文摘

2型糖尿病(T2DM)病人体内和慢性心力衰竭(HF)有密切联系,和一些生物标记研究更好地理解这种联系,提高预测高频的2型糖尿病。此外,在最近的临床试验,钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),降糖药物,改善高频的结果。本研究的目的是评估协会之间循环生物标志物的纤维化和心力衰竭的发病率与保存射血分数(HFpEF)在2型糖尿病患者接受钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)。材料和方法。超音波检查发现在基线,和实验室评估脑利钠肽的氨基端片段(中位数水平以上病人),可溶性抑制tumorigenesis-2 (sST2) galectin-3 (Gal-3),胶原I型(PICP), c端前肽的氨基端前肽胶原类型III (PIIINP),矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)和组织抑制剂的矩阵proteinase-1 (TIMP-1)完成。后3年的随访中,高频事件信息(为心力衰竭住院治疗,在门诊部建立高频心脏病)。结果。七十二患者被纳入研究。平均年龄57 (49.7;63.2)年;44%是女性。大多数患者2型糖尿病超过4年。所有患者超重或肥胖,93%患者动脉高血压(啊)。经过3年的随访,HFpEF成立于21%的病人。患者分为两组根据HFpEF的存在,和基线特征比较。心力衰竭患者老年糖尿病和啊时间较长和更高的中位数水平以上病人,Gal-3, PIIINP, PICP水平基线比没有高频(所有的病人 )。 ng / ml ( ;95%置信区间,1.88 - -5.66; )和 pg / ml ( ;95%置信区间,1.56 - -4.44; )与高频发生的风险增加有关。 年,糖尿病 年,出现腹部肥胖是HFpEF的独立预测指标。结论。与SLGT2i T2DM病人治疗,后发达HFpEF 3年的随访中,有更高PICP, PIIINP, Gal-3,在基线和中位数水平以上病人血清浓度,Gal-3水平是HFpEF的独立预测指标。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内是如今最重要的慢性疾病之一,与发展紧密相连的慢性心力衰竭(HF)。高频高4倍的患病率比一般人群患者2型糖尿病(1]。2型糖尿病可以通过不同的机制导致高频如慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍、纤维化(2]。这些过程导致糖尿病心肌病,加速动脉粥样硬化,动脉硬化,增加心肌缺血。一些生物标记物研究了为了更好地理解高频发展2型糖尿病和改善心衰发病率的预测及其进展(3,4]。氨基端pro-B-type利钠肽(中位数水平以上病人)被确定为一个可靠的标志高频(1]。的预测价值循环生物标志物的纤维化高频发病率和T2DM-induced心肌病在几项研究显示,患者仍在讨论和研究2型糖尿病(5]。在一些研究中,有一个协会1型胶原降解产物和二型糖尿病患者不同表型的高频4,6]。具体尺度预测高频在T2DM病人正在积极的开发,它假定那些特别的标记升高2型糖尿病患者心力衰竭可能升高在2型糖尿病患者也将开发高频在不久的将来。尽管生物标志物可以改善高频的管理,没有明确的数据为每个生物标志物在临床实践中关于成本效益。

此外,有治疗,这是有用的患者2型糖尿病和心力衰竭。大量的研究表明,钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)显著降低HF患者2型糖尿病的风险(7,8]。SGLT2i建议患者2型糖尿病与心血管疾病高危心血管事件或降低心力衰竭的住院治疗,死亡主要心血管事件,简历(9]。代谢和血流动力学的保护机制,SGLT2i具有抗炎、抗凋亡,antifibrotic效果(10]。此外,动物和临床研究都已经证明了一种抑制作用于交感神经激活(10]。虽然有利影响SGLT2i证明,没有多少数据对影响预后相关生物标志物与SGLT2i纤维化患者2型糖尿病治疗。本研究的目的是评估循环生物标记的纤维化之间的关系和接受SGLT2i HFpEF在2型糖尿病患者的发病率。

2。材料和方法

我们进行了一项前瞻性研究2型糖尿病患者的人口。这项研究是由Almazov国家医学研究中心。Almazov国家医学研究中心伦理委员会批准了这项研究,和程序都是符合赫尔辛基宣言中概述的道德原则,我E6 (R2)良好的临床实践。这项研究结果是心力衰竭的发病率。临床、实验室和仪器数据收集基线。后3年的随访中,高频事件信息(住院为高频,高频建立在由心脏病专家门诊)和其他临床重要的数据都来自医疗记录。在研究结束的超声心动图,糖化血红蛋白、空腹血脂、肌酐进行评估。研究设计示意图如图1。


图1
研究设计。

人口信息,如年龄、性别、体重、身高、体重指数(BMI)、腰围(WC)、病史,收集和持续时间的糖尿病病人的医疗记录。腹部肥胖定义为女性腰围超过88厘米和102厘米以上。Twelve-lead心电图(ECG)和经胸廓的超声心动图获得基线。心血管疾病和心脏病高频被排除在外。美国超声心动图(生动的9通用电气)是根据一个运营商的标准协议执行。左心室体积(洗手间)和左心室心肌质量(LVMM)被索引的身体表面积(BSA)和索引高度与各种异速生长的力量。

血液样本来自每个主题在禁食至少8 h。糖化血红蛋白、空腹血脂、肌酐和转氨酶测定。估计的肾小球滤过率(eGFR)是慢性肾脏疾病流行病学合作方程计算(CKD-EPI)。生物标志物的血清样本是冻结在-80°C到分析。С-reactive蛋白(CRP)、中位数水平以上病人sST2(刺激因子生长基因表达式2,可溶性形式,也被称为IL1RL1,和抑制致瘤性2),galectin-3 (Gal-3)、I型胶原c端前肽(PICP)和III型胶原氨基端前肽(PIIINP)、基质金属蛋白酶(MMP-9)和组织基质金属蛋白酶的抑制剂(TIMP-1)测定血清中。中位数水平以上病人被一个电化学发光法评估水平。评估PICP, PIIINP、Gal-3 MMP-9, TIMP-1,使用酶免疫分析法。中位数水平以上病人测量,Elecsys测试系统(罗氏诊断)使用。对于Gal-3 MMP-9和TIMP1、研发系统工具使用;sST2是衡量临床诊断,预示着ST2工具包,PICP PIIINP USCN生命科学工具。

2.1。统计分析

数据评估使用IBM SPSS统计软件(版本21.0,IBM公司,美国)。连续变量表示为中位数(四分位范围),和分类变量表示为数字(百分比)。使用Mann-Whitney组之间的差异进行了测试 测试。分类变量通过卡方检验进行比较。ROC分析生物标志物。为了描述相对风险,优势比(或),和95%置信区间(95% CI),计算。逻辑回归进行识别心力衰竭的危险因素。所有的人口和临床特点进行调查潜在的预测因子。首先,候选人在单变量模型中变量进行了分析。如果 值小于0.1,相应的变量是包含在一个多变量逻辑回归模型。统计学意义是定义为一个 值< 0.05。

3所示。结果与讨论

3.1。基准信息

七十二名患者纳入本研究。表1显示了研究对象的基线特征。所有患者2型糖尿病并没有经历过任何心血管事件。平均年龄57 (49.7;63.2)年;44.4%是女性。大多数患者2型糖尿病超过4年。所有患者超重或肥胖,67名(93%)患者动脉高血压控制的药物。49例(68%)患者接受他汀类药物,低密度脂蛋白是2.68更易与l (1.70;3.39)。糖化血红蛋白是8.4% (7.8; 9.2); all patients received oral antihyperglycemic medications. Empagliflozin 10 mg per day was prescribed for all patients.

表1
基线临床特点及超声心动图和生物标志物研究人口的数据,我(25;75年), (%)。
3.2。心衰的临床结果和比较和Non-HF组

经过3年的随访,HFpEF成立于15例。两个心肌梗死发生non-HF组和一个高频组。患者分为两组根据HFpEF的存在。这两组间基线数据进行比较。这种比较的结果展示在表1。HFpEF患者年龄超过患者没有HFpEF和糖尿病和动脉高血压持续时间较长。没有性别差异,吸烟史,收缩期和舒张期办公室血压、体重指数、糖化血红蛋白和血糖水平。高频组有更高的腰围值和腹部肥胖与non-HF组(所有 )。心力衰竭患者在基线水平更高的中位数水平以上病人病人没有高频( )。心力衰竭患者基线Gal-3水平高于病人没有高频( )。PIIINP观察相同的情况下,浓度的生物标志物在高频高集团( )。HFpEF患者有更高水平的PICP non-HF患者相比,137 ng / ml (116.3;175.5)和115.2 ng / ml (71.8;152.6),分别 。没有明显差异在基线治疗啊,2型糖尿病,他汀类药物,肾小球滤过率(GFR)的水平,和浓度的低密度脂蛋白,高密度脂蛋白和TG两组之间以及在基线(所有心肌形态功能参数 )。同时,在SGLT2i治疗时间也有差别。心衰组患者不太可能接受empagliflozin比non-HF组患者1年- 40%和71.9%,分别 。

3.3。高频发生的危险因素

评估Gal-3的预测价值,找到最优分类阈值,ROC分析。的门槛Gal-3水平与风险增加有关的HFpEF人口10.25 ng / ml ( ;敏感性,86%;和特异性,72%; )(图2)。


图2
Galectin-3和HFpEF发病率水平。

中位数水平以上病人的阈值是77.55 pg / ml ( ;敏感性,83%;和特异性,69%; )(图3)。


图3
中位数水平以上病人和HFpEF发病率水平。

多元逻辑回归分析确定了新的HFpEF发病的重要危险因素(表2)。 年,糖尿病 年,腹部肥胖是HFpEF的独立预测指标。最重要的因素是NT-pro-BNP pg / ml ( ;95%置信区间,1.56 - -4.44; )。Gal-3 ng / ml与心衰的风险增加相关的发病率( ;95%置信区间,1.88 - -5.66; )。而每单位Gal-3上升超过10 ng / ml最近诊断为HFpEF的风险增加约25%,单位增加NT-pro-BNP超过80 pg / ml的几率增加了64%左右。其他标记的纤维化没有事件的重要危险因素高频性、时间啊,和超声心动图参数。

表2
多元逻辑回归分析HFpEF发病率。

表3显示的比较结果,经过3年的随访。当超声心动图结果经过3年的随访研究组之间比较,心衰组患者有更高的左心室容积指数(LA体积指数)比non-HF组。左心室的相对壁厚(RWT), LVM / BSA和LVM /高度2、7也明显高于HFpEF患者。没有肾小球滤过率(GFR)的差异,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,TG水平组之间。然而,non-HF组的糖化血红蛋白水平明显下降。

表3
组间比较,超声心动图和实验室结果,我(25;75)。

4所示。讨论

百分之二十一的病人在我们的研究开发HFpEF经过3年的随访。这些患者临床(年龄、腹部肥胖、持续时间2型糖尿病和动脉高血压)和实验室与高频事件相关的危险因素。肥胖是一个著名的心力衰竭的危险因素,内脏肥胖可以为这个链接(可能相关的11]。在我们的研究中,WC的标记在患者腹部肥胖明显高于发达高频。事实上,据报道,在2型糖尿病患者,过度的内脏脂肪有一个强大的协会的发展比血糖控制(LV舒张功能不全12]。增加2型糖尿病持续时间也与心衰的风险增加有关(13]。因此,我们的研究结果与其他研究的数据是一致的,和正在进行的治疗与SGLT2抑制剂并没有改变这种关联。虽然不是所有病人SLGT2i 3年,患者的百分比在高频组治疗一年多来低于non-HF组,这可能影响结果。

是良好的心脏纤维化与心力衰竭有关。作为合成的优势的结果I型和III降解胶原蛋白,胶原蛋白的过量I型和III纤维被累积在心肌内(14]。有一个广泛的生物标志物,这反映了几个阶段的TDM发病机理和可以预测心血管危险因素6,15]。在目前的研究中,患者一个发达HFpEF后续PICP升高,3年后我合成胶原蛋白类型的标记,和PIIINP III型胶原合成的标志。之前有研究表明,血清PICP浓度增加高血压患者心肌胶原蛋白有很强的相关性和内容(16]。此外,高频和保存患者EF,等离子体水平的胶原类型我伴肽及胶原类型III伴肽是增加死亡率和心血管住院治疗(17]。PIIINP和胶原蛋白I型carboxy-terminal端肽(ICTP),其他胶原蛋白生物标志物,也似乎HFpEF相关事件,但不是HFrEF18]。微妙的平衡之间的两种类型的胶原蛋白的合成和降解可以确定结构和功能的改变在心力衰竭患者心肌受损血糖状态(4]。我们的数据表明,PIIINP可能被视为预示HFpEF T2DM病人。然而,它不完全理解这些循环标记是否胶原蛋白的合成和降解可用于预测心血管危险因素患者代谢性疾病(6]。因此,建立潜在有用性PICP和PIIINP改善心脏疾病的预后与高频需要进一步调查,考虑可能的混杂因素影响胶原代谢。

Gal-3,由巨噬细胞分泌,在调节心脏纤维化而闻名的作用,和一些研究已经表明,这种生物标志物在高频(有预后价值19]。然而,Gal-3预测值的相对于其他传统生物标志物在2型糖尿病患者心衰仍然是模棱两可的20.]。Gal-3水平升高相关预测T2DM-induced心肌病和减少全球糖尿病患者(纵向应变21]。在我们的研究中,Gal-3 HFpEF事件。这一观测结果与以前的研究一致。因此,Gal-3与风险事件高频在弗雷明汉的后代群体的参与者22]。同时,持续提升Gal-3预测最近诊断为高频根据另一项研究的结果(23]。Gal-3与糖尿病患病率和发病率有关,可能通过炎症通路导致β细胞纤维化和胰岛素分泌受损20.]。Gal-3显著增加的2型糖尿病患者和高危高频发展可能反映了基本侵犯神经体液的活动在2型糖尿病。在最近的一项研究,表明Gal-3参与机制的神经体液的障碍(24]。Gal-3也是唯一与急性缺血性事件的发展和相关生物标志物在T2DM病人心脏衰竭或死亡在一项研究[25]。此外,血清Gal-3与不良心血管结果在人与传统2型糖尿病的独立危险因素26]。可能有数据阐明Gal-3水平动态变化之间的相互关系和心血管危险因素在2型糖尿病患者抗糖尿病的药物包括SGLT2i [27]。Gal-3是纤维化的生物标志物,从而可能参与间隙心房重构和相关心房纤颤(28,29日]。实验和临床研究表明交感神经抑制作用,除了与减少纤维化有关,本身一个重要arrhythmogenic衬底,建议SGLT2i的潜在作用的预防心律失常事件(30.]。重要的是要注意,我们的病人组与多个代谢疾病的风险因素,因此,房颤的风险高,节奏干扰没有诊断3年的随访。考虑到上面的和获得的数据在我们的工作中,Gal-3是一个有前途的生物标志物,分层患者心血管事件的风险包括高频在T2DM病人,其他作者所强调的(6),需要进一步研究。

尽管MMP-9 TIMP-1参与心脏重构,我们没有观察到显著差异之间的这些生物标志物浓度高频和non-HF组。结果表明:TIMP-1水平与左心室质量和壁厚和反向收缩功能(31日]。此外,MMP-9和TIMP-1基因的表达与高频(有关32]。此外,一些作者假设MMP-9和TIMP-1可用于心力衰竭的预后结果而不是在心力衰竭诊断(33]。

中位数水平以上病人广泛用于诊断和预后相关的临床结果在高频34]。在目前的研究中,病人从高频组也有更高的中位数水平以上病人和中位数水平以上病人是一个独立的预测事件高频。EMREROR-reduced试验结果显示,高基线浓度中位数水平以上病人不良心脏衰竭结果与更大的风险,但empagliflozin不管基线中位数水平以上病人风险降低浓度(35]。最初的高水平的中位数水平以上病人与风险增加有关高频心血管死亡和住院的2型糖尿病患者,虽然是一个降低风险与SGLT2i治疗期间,不管中位数水平以上病人的水平(36]。

没有ST2水平研究群体之间的差异。这生物标志物,因为某些炎症条件和纤维化的生物标志物,被ACC / AHA建议住院和死亡的预测心力衰竭患者(37]。然而,先前的研究已经报道,sST2有预测价值低于中位数水平以上病人在心力衰竭的诊断38]。此外,sST2水平没有显著改变在2型糖尿病患者长期治疗期间不知道HF SGLT2i尽管改善临床结果(39]。因此,sST2在2型糖尿病的作用和预测价值有争议,需要进一步的调查(6]。

对我们的研究有几个局限性。首先,有一个相对比较小的样本大小和年龄群体之间存在显著差异。其次,标记的纤维化不是绝对特定心脏纤维化和混杂因素的存在会影响生物标志物研究。此外,没有连续的测量这些生物标记物在我们的研究中并不是所有患者接受SGLT2i 3年。

5。结论

与SLGT2i T2DM病人治疗,后发达HFpEF 3年的随访中,有更高PICP, PIIINP, Gal-3,在基线和中位数水平以上病人血清浓度,Gal-3水平是HFpEF的独立预测指标。预测价值需要澄清一些生物标记的纤维化2型糖尿病在将来的研究中考虑经济方面使用。大样本研究需要识别高危T2DM病人HFpEF的发展,基于个人的风险概况有针对性的预防和治疗。

数据可用性

研究数据可用接触后通过电子邮件((电子邮件保护)通讯作者)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

支持的研究科学和高等教育的资助俄罗斯联邦(075-15-2020-800)协议。