文摘
背景。在过去的几年里,使用sodium-glucose转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和glucagon-like肽1受体受体激动剂(GLP-1RA)大幅增加,在医疗实践中由于cardiorenal和新陈代谢健康记录的好处。在这个意义上,除了用于糖尿病患者的血糖控制,这些药物也有其他有利的影响,如减肥、降低血压,而最近,他们已被证明有有氧运动和renoprotective效果与抗炎作用。关于后者,使用这些抗高血糖药相关的个人或代理已经与减少促炎细胞因子和炎症的改善慢性endocrine-metabolic疾病概要文件。因此,这些药物被定位为一线治疗糖尿病及其管理的多种并发症,如肥胖,与持续的炎症状态有关,从而诱导脂肪组织的功能障碍。此外,其他常见并发症在长期的糖尿病患者慢性并发症如糖尿病肾病,其发展可以减缓SGLT2i和/或GLP-1RA。神经内分泌和immunometabolism机制在糖尿病患者脂肪组织炎症和代谢疾病和肾脏疾病是复杂的,不能完全理解。总结。本文打算暴露的可能的分子机制和编译证据协同或添加剂的抗炎作用SGLT2i和GLP-1RA及其潜在影响肥胖患者的管理和cardiorenal妥协。
1。介绍
2型糖尿病(T2DM)病人体内是一个日益增长的全球发病率和死亡率的原因,预计将有6.29亿人罹患这种疾病在2045年(1]。2型糖尿病与肥胖并发症如紧密相关,高血压,血脂异常,以及广泛的macrovascular和微血管并发症如慢性肾脏疾病(CKD)和心力衰竭(HF) [2,3]。因此,需求不断发展的药物来控制高血糖和影响2型糖尿病并发症的管理(4,5]。
在过去的几年里,使用sodium-glucose转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和glucagon-like肽1受体受体激动剂(GLP-1RA)在医疗实践已大幅增加。这些药物改变了糖尿病患者的综合管理的角度来说,和他们的影响并不局限于血糖控制(6]。他们帮助在这方面通过抑制近端小管重吸收,葡萄糖,肠促胰岛素效应,绑定到特定的受体刺激胰岛素分泌的胰腺β细胞(7,8]。他们也证明了他们在减肥的功效,血压降低,影响某些肿瘤疾病,最近,他们的有氧运动——renoprotective抗炎作用[9,10]。
在这个意义上,他们的有益作用在糖尿病肾病(DKD)突出因为这种疾病的进展可以修改这些药物管理局(11- - - - - -14]。也有利的回应这些药物治疗肥胖,过多的疾病或过度积累脂肪组织。这是实现通过机制,包括降低食欲,减少热量摄取,独立于他们的降糖效果的15,16]。
关于抗炎效应,这些药物与降低促炎细胞因子和氧化应激有关。他们也改变对一种抗炎免疫细胞的极化作用,降低招聘和积累的T细胞和巨噬细胞M1,尤其是在脂肪组织和瀑特异性脂肪垫如perirenal和心外膜脂肪。此外,它已被观察到,他们有一定的衰减效应细胞衰老(17),这一过程在细胞反应压力和破坏这些患者中观察到。因此,他们也可以治疗工具管理和过早衰老的慢性炎症endocrine-metabolic疾病(9]。
应用这些药物的有益的机制,除了他们的降糖效果,是复杂的,没有被完全理解。因此,这是一个肥沃,活跃的研究领域。审查之后,主要发现和新证据关于这些药物,本文探讨了可能的分子机制,这些小说药物影响脂肪组织通过antisenescent和消炎作用及其潜在影响糖尿病患者的管理,肥胖和/或cardiorenal参与。
2。SGLT2i:超过抗糖尿病的药物
SGLT2i,俗称gliflozins构成最近类口服降糖药物(OHA)通过美国食品和药物管理局(FDA)治疗2型糖尿病。其他OHA工作通过改善胰岛素敏感性和葡萄糖吸收以及通过恢复β细胞;gliflozins关注肾脏有不同的机制,特别是在近端小管的第一部分(PT),他们的行为通过抑制SGLT2抑制葡萄糖重吸收和增加尿排泄(18]。
血糖水平能够引发糖尿时观察血清葡萄糖是约180 mg / dL euglycemic学科或200 mg / dL在糖尿病患者19]。解释这一更高的糖尿病患者的血糖阈值仍然未知。一些研究表明,这可能是由于存在不适应的机制,在高血糖增加了表达和多动症SGLT2的近端小管。这引出一个过滤的重吸收增加葡萄糖(20.,21]。SGLT2i药物反对这些机制,促进糖尿,降低糖尿病患者的血糖。这一切发生独立的胰岛素分泌,所以低血糖的风险是最小的22]。
除此之外抗糖尿病的作用,SGLT2i药物在心脏和肾脏疾病(图报告的好处1)。DAPA-CKD试验表明在CKD患者,无论是否存在糖尿病、dapagliflozin反对安慰剂的使用显著改善表皮生长因子受体的风险下降至少50%的患者终末期肾病,或者从肾或心血管原因死亡23]。患者(高频)和射血分数降低,DAPA-HF试验报道,心脏心血管疾病的恶化或死亡的风险是较低的那些病人dapagliflozin比安慰剂控制24]。同样,在EMPEROR-Reduced审判接受高频标准护理治疗的病人中,那些empagliflozin胳膊住院治疗的风险降低了高频或心血管死亡比服用安慰剂的那一组,也不管糖尿病的存在与否25]。设计在心力衰竭患者,在EMPEROR-Preserved试验中,eGFR的年度,下降的速度是慢的SGLT2i (empagliflozin)比安慰剂组,减少风险的严重肾结果(25]。其他随机试验和荟萃分析显示相似的好处与SGLT2i cardiorenal字段(表1)[26- - - - - -29日]。
2.1。SGLT2i在代谢疾病和肾脏疾病
SGLT2的多动症施加直接肾影响PT的重吸收增加葡萄糖的过滤负荷,导致钠减少钠供应和运输到致密斑,导致ATP退化和腺苷生产下降。后者下降时,传入的促进血管舒张小动脉,因此,一个肾小球反渗透法intraglomerular压力的增加(30.]。这肾小球反渗透法增加了辛劳的管状运输,导致耗氧量的增加和缺氧和支持肾间质纤维化的发展31日]。使用SGLT2i减弱这种血流动力学/神经激素的机制,不影响肾小球滤过率(GFR)从长远来看,管状运输的辛劳,耗氧量,生成renoprotective效果(图2)[32]。
另一方面,与诱导DM的对老鼠进行的研究也证明了角色的SGLT2i减少肾脏炎症,表现在肾脏的表达显著减少促炎细胞因子和趋化因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),以及尿标记肾脏炎症(il - 6)和抑制凋亡标记喜欢caspase-3的抑制。此外,他们一直降低profibrotic基因的表达,包括转化生长因子β(TGFβ)、IV型胶原、纤连蛋白(33]。类似的研究结果报道在人类Dekkers et al。34评估dapagliflozin renoprotective效应),一个SGLT2i,通过确定管和二型糖尿病患者的炎症标记物,报告说,与安慰剂相比,有尿il - 6的分泌减少和KIM-1 23.5%和22.6%,分别,这表明这种药物改善肾脏炎症,减少缺血细胞的PT。
一些临床试验已证实SGLT2i的保护作用在心血管疾病(CVD),找到一个低利率因心力衰竭住院或心血管死亡的(35,36]。在一项研究中,Diaz-Rodriguez et al。37)评估dapagliflozin在心外膜脂肪组织的影响,发现这种药物能减少释放促炎趋化因子和细胞分化组织,建议一个可能的方式SGLT2i可能对DM患者提供保护作用。然而,这些有利影响负责的机制尚未完全了解;讨论了假设包括影响利尿/尿钠排泄(38)、血压(BP) (39,心脏能量代谢40)的抑制Na + / H +逆向转运(41),和抗炎作用42)等(43]。此外,基于许多临床试验的结果,SGLT2i显示大量的心血管益处(减少高频与射血分数降低的风险,住院治疗,或复合心血管死亡),也减少糖尿病肾病进展不管状态(44]。
心中那些建议机制,SGLT2i药物可引起衰减的心脏炎症和fibrooxidative减压,心室和减少动脉硬化,改善内皮功能障碍和血压45]。这些机制导致心血管好处通过减少左心室(LV)前负荷和后负荷,导致改善与LV的质量减少收缩和舒张功能。这些影响可能导致心肌能量优化的形式心脏酮,增加心输出量,心率、氧消耗,通过增加胰高血糖素水平和冠状流(46]。
2.2。SGLT2i对肥胖的影响和脂肪组织炎症
有明确的证据使用SGLT2i及其对肥胖的影响,研究表明平均减肥2公斤,最强调的效果在第一个星期的治疗和适度的开始在24周(47,48]。事实上,研究报道,SGLT2i治疗肥胖和糖尿病患者降低体重,减少内脏和/或皮下脂肪组织(49,50]。这些影响被发现在不影响骨矿物质密度或骨营业额(表标记1)[47]。
有关机制,有利于减肥,它提出了降低血清葡萄糖由于长期使用SGLT2i还可以促进胰岛素和胰高血糖素的变化比率,胰高糖素的比例增加有利于脂解作用和脂质氧化的过程,而胰岛素减少,提高内源性葡萄糖的产生从氨基酸(AA),进一步支持脂类分解的过程(51,52]。然而,这些研究表明,减肥会低于预期,这被认为是发生由于补偿增加的卡路里摄入量(补充摄食过量)超过估计的卡路里摄入量。这可能是为什么采取SGLT2i后一段时间,可以减减肥。然而,这种代偿机制仍然不是完全阐明(53,54]。另一方面,它提出了不错的效果,SGLT2i不是绝对的个体,它可以取决于某些因素如身体质量指数(BMI) (55),遗传多态性的存在(56),与2型糖尿病(57),肾功能58),同时使用其他药物(59,60]。
SGLT2i药物也有缓解的作用,炎症引起的肥胖和胰岛素抵抗(IR)。在肥胖,异位脂肪的积累可以引起一个先天免疫反应介导的主要招聘的T细胞和巨噬细胞在不同组织(61年]。因此,脂肪组织巨噬细胞(atm)提高极化M1-type巨噬细胞(经典的方式激活/促炎)针对氧化应激(增加游离脂肪酸的水平)。此外,M1巨噬细胞能释放促炎细胞因子,包括TNF -α和il - 6,通过激活物、MAPK,和IKKB激酶引发胰岛素受体底物蛋白的磷酸化,直接导致红外(62年]。此外,Th1和CD8 + T细胞的激活也促进M1的招募巨噬细胞在脂肪组织中,生成一个不适应的反馈机制,产生更多的炎症和支持红外(63年]。研究已经证明,SGLT2i降低招聘和T细胞和巨噬细胞M1积累而增加M2巨噬细胞的极化(或者激活/抗炎)等释放抗炎细胞因子il - 4, IL-13, IL-33帮助自动取款机在减少炎症和避免红外光谱的发展(64年]。
另一方面,M2巨噬细胞似乎倾向于白色脂肪组织(窟)褐变。据研究在小鼠暴露于寒冷(65年],M2巨噬细胞释放细胞因子激活β肾上腺素能受体在脂肪细胞,诱导生热作用,促进解偶联蛋白的表达(规定),特别是UCP1。这是褐色脂肪组织表达的主要同种型(蝙蝠)。相比之下,在炎症的存在,据报道,促炎细胞因子激活物蛋白途径,有利于干扰素调节因子3 (IRF3)的磷酸化,从而导致减少UCP1的表达,因此,有助于减少窟布朗宁(66年]。
虽然窟组成一组单室的有关能源储存脂肪细胞,蝙蝠组成多腔的脂肪细胞富含线粒体与能量消耗。这些过程是通过控制调节免疫细胞的赞成或抗炎表型变化根据微环境(67年]。重要的是要强调由于其特点,窟比蝙蝠更容易开发炎症代谢压力条件(68年]。对蝙蝠的机制与慢性炎症,但其产热的活动和布朗宁似乎被打扰在这个过程。提出的机制来解释这一现象之一是慢性NF-kB通路的激活,随后营合成减少,增加去甲肾上腺素出发,同情neuron-associated巨噬细胞(69年]。此外,慢性炎症与改变有关免疫细胞组成的蝙蝠,在M1巨噬细胞促进其美白(67年,68年]。
最近,dapagliflozin显著增加报道的临床前研究酪氨酸羟化酶表达和去甲肾上腺素的高倾向窟BPH / 2 j小鼠表明交感神经系统的活动(SNS),已与窟的褐变。然而,作者没有发现显著增加的mRNA水平UPC1及其监管机构也减少il - 6和TNF -α两周后在处理70年]。empagliflozin相反,临床前研究证明,长期使用(16周)减少脂肪的积累的蝙蝠和增加能量消耗与更高水平的UCP1在蝙蝠和窟,这表明SGLT2i不仅参与布朗宁窟,也诱导激活的蝙蝠。然而,这些研究结果获得的只有高(10毫克/公斤),而不是低(3毫克/公斤)浓度的药物,暗示说影响存在剂量依赖的相关性(64年]。
此外,empagliflozin管理导致明显降低TNF -α信使rna水平和增加il - 10在窟64年]。奇怪的是,它已经表明,il - 10可能也有一个窟的过程中褐变的作用。具体来说,在突变体的研究Fas老鼠,有一层薄薄的表型和表达高水平的il - 4和il - 10,发现他们有一个更大的褐变反应比野生老鼠暴露在冷(71年]。与此同时,肿瘤坏死因子-α已经证明抑制脂联素表达的在体外研究[72年]。脂联素是一个adipokine的水平减少肥胖者(73年),有消炎的作用,当它与受体(AdipoR1和AdipoR2),支持Akt-eNOS-dependent AMPK的磷酸化的抑制PKA-dependent NF-kB [74年- - - - - -76年]。正如前面提到的,微环境可以调节细胞的精力充沛的体内平衡,但为了使脂肪细胞的分化和/或重构过程发生,足够的线粒体功能是必要的77年,78年- - - - - -80年]。根据一项研究,canagliflozin可以上调PGC-1等不同的线粒体基因的表达α,TFAM NRF1 COX5b、CPT1b ACADM,增加能量耗散在活的有机体内和体外。说增加线粒体生物起源和功能,以及在脂肪酸氧化,在一定程度上归因于剂量依赖性增加PPAR的表达式α(81年]。因此,SGLT2i能促进适当的线粒体功能和窟褐变,以及蝙蝠的激活,通过多种机制,影响脂肪组织炎症的衰减与肥胖相关(82年]。最后,这些药物的有利影响作为治疗目标管理炎症在糖尿病肾病患者是有前途的。
3所示。GLP-1RA:超出其Incretin-Mimetic效果
饭后尤其富含脂肪和碳水化合物的食物,肠道细胞释放的荷尔蒙胰岛素释放。这种现象被称为“肠促胰岛素效应”(83年]。的一个主要激素在这个组是GLP-1。主要由L细胞释放的结肠和回肠末端84年]。它能够降低血清葡萄糖浓度通过刺激glucose-dependent释放胰岛素,通过抑制胰高血糖素的分泌过多(低血糖期间除外),通过促进丰满和肠道蠕动减缓,glucose-reducing效应而不会引发低血糖(85年,86年]。
因此,它是建议GLP-1受体的刺激(GLP-1R)可能是一个可能的治疗二型糖尿病的管理目标。然而,它必须强调,GLP-1迅速退化和灭活酶dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4),有一个半衰期仅2分钟(87年,88年]。因此,有必要开发化合物能够模仿GLP-1的生理功能,同时对DPP-4的作用。在这种背景下,exenatide是第一个GLP-1兴奋剂FDA批准的治疗2型糖尿病。从那时起,其他化合物开发共享机制的行动,但有不同的结构(基于Exedin-4或人工GLP-1)和半衰期(短期和长期)。每一款都有其特定的适应症和优势(89年]。
3.1。GLP-1RA对代谢疾病和肾脏疾病的影响
到目前为止,几乎没有证据表明使用的GLP-1RA专门与肾的结果。出于这个原因,和间接研究专注于心血管目标提供信息在这些药物的肾影响(图1)[90年,91年]。
一个荟萃分析分析了一群在治疗56004例GLP-1RA (lixisenatide、liraglutide semaglutide, exenatide, albiglutide, dulaglutide,或口服semaglutide)。这项研究证明,这些药物降低糖尿病患者心血管事件的发生率与之前CVD或危险因素。他们还减少macroalbuminuria的发展,损害肾小球滤过率(GFR)的发展为终末期肾病,肾引起的死亡率(92年]。类似的结果被其他随机试验和荟萃分析报告,其中包括研究cardiorenal GLP-1RA与安慰剂的结果(93年)或与SGLT2i (94年,95年)(表2)。因此,心血管和renoprotective效果可能扮演的角色的一个间接结果GLP-1RA经典肾和心血管疾病的风险因素,如血糖控制、减肥(96年,97年)、血压(98年),降低血清低密度脂蛋白胆固醇和triacylglycerides [99年),甚至肠道微生物群的调制(图3)[One hundred.,101年]。
此外,它已经表明,GLP-1RA可以诱发尿钠排泄通过抑制氢钠转运体的作用3 (NHE3)出现在工党的微绒毛,恢复tubular-glomerular内部通信。这减少了intraglomerular压力,反渗透法,激活肾素-血管紧张素系统(102年]。同时,临床前研究报道的释放增加心房利钠肽(ANP)后心肌细胞liraglutide管理局(103年)的信号β连环蛋白转录监管机构参与心肌细胞的凋亡过程由于胞内脂质积累在使用GLP-1RA [104年]。这些发现让提出直接的保护机制,除了减少肾脏缺氧,氧化应激,局部和全身炎症(105年,106年]。因此,大多数的数据提示GLP-1RA是否有类效应的问题。人类GLP-1RA证明心血管发病率和死亡率的减少和改善高频事件患者2型糖尿病的风险,导致高频试验测试其功效/安全无论2型糖尿病(107年]。第一个报道研究[108年)是在近代历史的患者进行急性冠脉综合征和2型糖尿病,确认的非lixisenatide三点主要不良心血管事件。
在肾脏,GLP-1RA也展示了一种抗氧化剂和抗炎的作用109年]。从这个意义上说,模型小鼠诱导肥胖和证据表明,治疗的肾脏功能改变liraglutide激活Sirt1 / AMPK / PGC1α信号通路,这部分恢复肾脏线粒体的功能,减少脂质沉积和肾脏炎症。这导致降低肾组织脂质和能量代谢障碍(110年]。
3.2。GLP-1RA在肥胖和脂肪组织炎症
除了成功获得的血糖控制,GLP-1RA已被证明能施加一个健壮的二型糖尿病患者减肥效果,实现平均降低2 - 8公斤(96年,111年),允许评估GLP-1RA作为肥胖病人的一个有吸引力的药物替代。情况就是这样的semaglutide临床试验报道大功效减肥患者2型糖尿病和肥胖患者正在评估其使用和没有DM (112年]。另一方面,liraglutide已被FDA批准的药物治疗肥胖比用于DM(高剂量113年]。
这个减肥是归因于需求减少的影响,增加饱腹感和腹部丰满的感觉,和食物的欲望的减少使用几个GLP-1RA [114年,115年]。机制负责这些影响似乎与的GLP-1RA可以穿透血脑屏障的存在GLP-1R在大脑的特定区域(强调脑岛、杏仁核、壳核、眶额皮层),参与控制食欲和摄入的食物116年,117年和肥胖受试者中更加活跃118年]。从这个意义上说,研究表明,绑定的GLP-1RA GLP-1R大脑在这些领域,及其随后的激活,似乎参与某些代谢途径的抑制,包括脑糖酵解、信号蛋白激酶A (PKA),活化蛋白激酶(AMPK),蛋白激酶B (PKB)和雷帕霉素(mTOR)的机械的目标,促进减少热量的摄入,导致减肥(119年]。
此外,一些因素似乎影响瘦身GLP-1RA的反应,包括性别和体重指数。在一项研究中,liraglutide引起更大的体重,女性比男性低体重患者的肥胖和一个 公斤/米2(96年)以及那些遗传多态性GLP-1R或其他组件的信号通路120年,121年]。药物动力学liraglutide以来也有作用,semaglutide有更大的减肥功效122年,123年),而其他如albiglutide有特别降低减肥功效124年]。
目前,有稀缺的证据GLP-1RA系统性或抑制作用的脂肪组织炎症患者DM(表2)。在这种情况下,患者的安慰剂对照试验T1DM liraglutide或安慰剂治疗的报道,这种药物的使用导致的il - 6水平下降,引发,il - 10,正无穷γ26周的治疗后,虽然这只是减少重要il - 6 (125年]。同样,另一个在2型糖尿病患者进行临床研究发现,liraglutide治疗6周减少炎症标记物的表达,如肿瘤坏死因子-α、TLR2和TLR4、血浆铜蓝蛋白(126年]。Izaguirre et al。2)报道,使用exendin-4调节的mRNA水平ADIPOQ表达下调IL-1B的表达il - 6,引发,TNF基因2型糖尿病患者的内脏脂肪细胞。
几个在体外研究钻研GLP-1RA对脂肪组织的影响及其潜在好处是消炎药。如前所述,M1浸润的巨噬细胞在脂肪组织中起着重要作用与肥胖相关的慢性炎症。它能刺激释放高浓度的il - 6和TNF -α,连同MCP-1在这个组织的增加,导致更大的巨噬细胞在脂肪细胞的渗透,导致抑制脂联素的释放,导致脂肪组织红外光谱(127年]。目前,众所周知,一些主要的转录因子参与巨噬细胞极化STAT家族的成员。其中,STAT1的激活在M1 propolarization细胞因子(即。,正γ),STAT3和STAT6(即。,IL-4 and IL-10), which are activated by M2 propolarization signals [128年,129年]。研究报道,GLP-1RA能够调节垫的极化对M2通过STAT3表型,实现大幅降低il - 6的表达和MCP-1,从而恢复抑制脂联素的合成M1巨噬细胞(130年,131年]。
除了恢复M1的抑制作用,GLP-1RA还支持通过GLP-1R脂联素的表达。具体来说,exendin-4已经证明这种激素的释放增加3 t3-l1脂肪细胞通过GLP-1R / PKA通路,减少促炎发病的水平(131年]。此外,在活的有机体内和在体外3 t3-l1细胞上的一项研究表明GLP-1RA调节信号通路依赖可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司),施加有益的影响在线粒体生物起源哪里有蝙蝠基因的表达增加,线粒体标记,促进窟的褐变的过程132年]。一氧化氮(NO)和国网公司信号级联的主要焦点不同药理干预改善炎症状态CKD患者(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04507061)。在这方面,酶亚型的微分表达式不同的细胞和组织,调节细胞的影响,也直接影响肾功能。信号级联目前针对cGMP水平生产(硝酸盐、国网公司刺激器和国网公司催化剂)和cGMP退化(PDE5和PDE9抑制剂)133年]。
最后,GLP-1RA可以调节脂肪酸的积累在蝙蝠和通过brain-adipocyte轴窟。尤其是管理GLP-1RA似乎减少AMPK的下丘脑磷酸化和交感神经活动增加,有利于蝙蝠的生热作用和褐变的过程,同时增加PG1的表达α/ UCP1和促进线粒体活动和脂肪酸代谢相关基因的表达(134年]。GLP-1RA似乎有助于减轻炎症两极分化的巨噬细胞在脂肪组织与肥胖有关,生产脂联素,促进线粒体生物起源和足够的功能。因此,它是至关重要的考虑到协会,肥胖与代谢疾病和肾脏疾病和炎症状态。此外,GLP-1RA对肥胖的作用和炎症在脂肪组织使他们一个有前途的治疗策略等糖尿病并发症患者的慢性肾病和心力衰竭。
4所示。SGLT2i和GLP-1RA细胞衰老的影响
它被描述,2型糖尿病和肥胖引发的微环境有利于衰老细胞的发展和积累。目前,在活的有机体内和在体外有研究报道,高血糖本身能够加速衰老的过程在内皮细胞,preadipocytes,成纤维细胞和间质细胞等。也许,高血糖加速这个过程通过促进线粒体功能障碍,这就增加了生产活性氧(ROS),晚期糖化终产物的积累(年龄),和标记DNA损伤(135年- - - - - -137年]。同样,据报道,神经酰胺的合成是调节在肥胖和2型糖尿病,诱导衰老标记物的表达在内皮细胞和成纤维细胞(138年,139年]。此外,慢性炎症存在于这些疾病也能促进细胞衰老的140年]。
然而,他的观点,研究最多的一个加速细胞衰老的因素在2型糖尿病,并给出了一个主要角色在这个过程中,高胰岛素血。高浓度的这种激素可以激活胰岛素样生长因子1 (igf - 1)受体,通过几个途径促进细胞衰老的依赖和独立的炎症和氧化应激。有些是ROS-p53 PI3K / p53-p21, SIRT1 / p53和ERK / p53 [140年,141年]。因此,有必要保持足够的血清水平的血糖和胰岛素对抗过早细胞衰老在2型糖尿病。这种必要性源于事实,即使这些细胞不能分裂,他们仍然新陈代谢活跃,释放大量的促炎细胞因子,趋化因子,生长因子能够导致功能障碍和其他组织的损伤,有利于并发症的发病和生成一个病态的反馈循环(142年,143年]。
目前,很少有研究关注于确定SGLT2i在细胞衰老的作用。麦当娜et al。144年)报道,empagliflozin抑制文化的衰老引起的高血糖小鼠心脏基质细胞,恢复的差别,对这些PI3K / Akt通路,负责监管几个目标的表达和活性与细胞凋亡和增殖的过程。他们提供的证据在活的有机体内antifibrotic和antisenescence empagliflozin的角色。然而,由于缺乏证据支持SGLT2的表达受体在小鼠心脏基质细胞和小鼠心肌细胞,作者提出,这些影响不是连接到SGLT2对心脏的影响,他们仍然不确定。
另一方面,Sugizaki et al。141年)报道,SGLT2i减毒治疗炎症、氧化应激、细胞衰老,特别是内脏窟,引起内皮功能障碍在db / db老鼠。他们还注意到,血清胰岛素水平保持相对稳定,就像β细胞的质量,可能是因为失去glucotoxicity通过葡萄糖的增加尿排泄。这些结果延迟治疗组小鼠的胰岛素,谁显示减少血清葡萄糖和氧化应激和炎症的衰减,但在衰老标记更高的表达,同时也支持了,高胰岛素血症是细胞衰老的主要因素。关于糖尿病肾病,Kitada et al。145年)报道,高血糖,但不是高胰岛素血,诱导肾细胞衰老的老鼠T1DM的早期阶段。p21水平有一个增加肾RNA的沉默抑制衰老的过程引起的高血糖的文化人类原发性肾近端小管细胞(HPTCs)。这些结果表明,高血糖导致通过p21-dependent近端小管细胞衰老机制。p21的减少是由于减少SIRT1的表达和NAMPT(监管者SIRT1激活的),因此p53的活动,负责调节转录p21 [145年]。
重要的是要强调,p21的增加主要在S1和S2的PT, SGLT2执行其功能,但不是在其他领域。Kitada等人继续评估如果衰老由于高葡萄糖水平是由于SGLT2-dependent机制在HPTCs文化,证明通过SGLT2有助于葡萄糖的hyperreabsorption表示的过程。研究这些结果时,必须考虑,本研究进行了在模型动物T1DM哪里有正常的胰岛素敏感性,与2型糖尿病,也可能是其他涉及机制依赖胰岛素的作用。这将是值得深入研究的可能影响SGLT2i肾衰老的过程。
Oeseburg et al。146年)报道,在ROS-induced GLP-1RA有保护作用在人类脐静脉内皮细胞衰老(HUVECs),将这种现象减少DNA损伤。与预期,这种效应是独立的PI3K / Akt途径和合成。这是营地的Akt-dependent激活的结果,由GLP-1R。这似乎对氧化应激激活防御机制。具体地说,它是证明它青睐的磷酸化分子转录因子和HO-1和NQO防御基因的表达受这个因素。
在其他的研究中,赵et al。17)报道,exendin-4能够衰减血管紧张素ⅱ——(Angⅱ)诱导生产超氧化物和由此产生的血管平滑肌细胞的衰老(VSMCs),刺激它们的功能。这些保护作用的exendin-4似乎取决于Rac1激活通过PKA-dependent激活的抑制GLP-1R /营和随后的减少ROS Nox1。从这个意义上讲,exendin-4恢复过早衰老VSMCs的扩散能力,表达下调p53、p21和中和Ang II-induced衰老。廖et al。147年)报道,GLP-1线粒体功能障碍,减少ROS生产、细胞凋亡、衰老引起的高葡萄糖和脂质浓度在人类微血管内皮细胞(HMECs)。GLP-1所表现出的凋亡效应在HMECs JNK1/2和p23通路的抑制有关,与从Akt antisenescence效应导致失活。
最后,证据支持GLP-1RA的可能机制是一种很有前途的治疗策略来减缓衰老和内皮功能障碍与心血管疾病和2型糖尿病患者过早衰老(148年,149年- - - - - -151年,105年,152年]。然而,在这一领域需要更多的研究。
5。结论
目前的证据支持的假设SGLT2i和GLP-1RA药物有好处之外在糖尿病患者血糖控制cardiorenal妥协。这些药物不仅renoprotective、心血管和瘦身属性也顺利地调节低级系统性炎症、瀑特异性脂肪积累,和脂肪组织功能障碍,以及延缓衰老过程中脂肪细胞和心脏和肾细胞。这地方他们作为潜在的治疗方案在多个并发症的管理DM患者cardiorenal参与。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
附加分
关键信息。(我)目前的证据支持的假设SGLT2i和GLP-1RA有利影响超出了高危人群的血糖控制。(2)这些小说药物不仅cardiorenal保护和瘦身属性也顺利地调节肾脏的慢性炎症,心脏和脂肪组织。(3)其他潜在影响可能与脂肪细胞的衰老进程放缓,细胞和肾细胞。(iv)改善adiposopathy管理的过程是一个潜在的治疗选择多个并发症患者的代谢疾病和肾脏疾病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
LD、VB和JRQ构思的想法和研究的一般方法。VM, MKS、锰、AO,惠普,NV研究文献,写道,回顾了手稿。LD、JRQ JLG, VB的审查和修正的手稿。所有作者的最终版本进行审核和批准工作。