独特的生物标志物特征在妊娠期糖尿病被LC-MS-Based代谢分析

文摘

背景。妊娠糖尿病(GDM)是一种葡萄糖耐受不良疾病,首先发生在妇女怀孕。GDM的主要诊断方法是基于midpregnancy口服葡萄糖耐量试验。代谢组学的兴起扩大机会更好地识别早期诊断的生物标志物,探索可能的发病机制。方法。我们收集了34 GDM患者的血清和34名正常对照组LC-MS-based代谢组学研究。结果。184种代谢物增加和86种代谢物是减少在正离子模式下,和65种代谢物增加,71人减少在负离子模式。同时,发现不饱和脂肪酸代谢是GDM无序。十个代谢物与后续研究选择最重要的差异。从单一的诊断特异性和敏感性差异代谢物不明确,我们结合这些代谢物准备ROC曲线。我们发现一组代谢物结合最高的敏感性和特异性,包括二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸、花生四烯酸、柠檬酸、α酮戊二酸、染料木素。曲线下的面积(AUC)值的GDM和对照组之间的代谢产物为0.984。结论。我们的研究结果提供了一个方向GDM的机理研究和开发一个诊断测试的可行性证明可以区分GDM和正常对照组明显。我们的研究结果有助于开发新型生物标志物为GDM精密或个性化诊断。此外,我们提供了一个关键的见解GDM的病理和生理机制。

1。介绍

妊娠糖尿病(GDM)是一种葡萄糖耐受不良紊乱,第一次出现在女性怀孕期间(1]。GDM范围从0.6%到15%的患病率在不同国家根据种族和社会经济条件,个人(2]。认为全世界GDM的发病率增加是由于不断增长的肥胖症发病率在生育年龄的女性和先进的母亲的年龄3]。GDM造成许多健康问题与孕产妇和胎儿并发症,如自发早产风险增加(4),新生儿高胆红素血,低血糖5),肩难产、死胎、急性住院新生儿重症监护室,和呼吸道并发症(6- - - - - -9]。更值得注意的是,GDM也可能导致长期显著增加2型糖尿病和心血管疾病的发病率在孕妇10- - - - - -18]。针对这些并发症,重要的是要检测GDM尽可能早的女性。此外,它是至关重要的利用和实施当前GDM风险降低策略,目的是尽量减少有害的妊娠并发症的母亲和后代。目前,公认的GDM诊断方法既费时又费力,导致较低的病人参与。因此,至关重要的是找到一个替代的解决方案。先进技术的出现使得人们有可能找到更敏感和特定分子区分有或没有GDM。代谢组学的产生和发展提供更深入的洞察新的代谢疾病生物标志物的发现,包括GDM。更重要的是,代谢组学可以提供无创性评估使用孕产妇biofluids和是一个更便宜的选择方法。基于这些优点,代谢分析有可能满足临床应用的要求,并提供关键洞察GDM的病理和生理机制。几项研究已经发现早期诊断标记和使用代谢组学探讨GDM的病理生理学。 It has been reported that circulating fatty acids levels, including palmitic acid, stearic acid, and palmitoleic acid, were increased in GDM patients as compared with normal pregnancy groups [19- - - - - -23]。额外的代谢物也发现显著增加与GDM的女性,如prostanoic酸,sesaminol 2-O-triglucoside, tricin 7-neohesperidoside, dihydro-12-oxo-15-phytoenoic酸(24],acetylcarnitines [21,22),胆汁酸(25),酮(21,26],肌酐,碳水化合物(主要的葡萄糖)[26),和其他脂类和有机酸。磷脂的含量减少,(2 e) 14-hydroxytetradec-2-enoic酸(或其异构体),(2 e, 13 r) 13-hydroxytetradec-2-enoic酸,2,15-dihydroxy-pentadecanoic酸(或其同分异构体),(7 r, 8, 9 z, 12 z, 15 z) 7日8-dihydroxy-9, 12日15-octadecatrienoic酸,11α20 26-trihydroxyecdysone [24],glycerophospholipids [21,22,27],1,5-anhydroglucitol [26),和葡糖酸21,27)也报道。此外,降低氨基酸(21,22,27,28和脂肪酸已被证明21,22,27]。然而,一些组织报道,没有明显的代谢物的变化诊断GDM妇女和健康对照组之间的配置文件(29日- - - - - -31日]。这些差异可能是由于不同的样本大小,研究人口构成的变化,使用的统计方法。

考虑在GDM代谢组学的有前途的诊断价值,我们受到来自34个正常对照组和34 GDM患者的血清代谢组学分析在这项研究中。本研究的主要目的是识别精度的新生物标志物对GDM和个性化诊断,并提供一个关键洞察GDM的病理和生理机制。

2。材料和方法

2.1。研究人口和样本收集

来自34个与GDM孕妇的临床资料收集和34个健康孕妇的孕周同生在女子医院医学院的浙江大学,浙江,中国,2018年12月1日和2019年3月31日之间。孕妇的入选标准如下:(1) ;(2) ;(3)详细的医疗记录;(4)单例妊娠;(5)没有nonhereditary疾病的存在。

孕妇的排除标准如下:(1)多胎妊娠;(2)死胎;(3)体外fertilization-embryo转移;和(4)有慢性疾病。参与者的禁食8 - 14小时后收集的血液样本静脉在怀孕第二阶段(28孕周)。样品转移离心(3500转10分钟4°C)和血清分离是在1小时内完成。最终样本存储在-80°C到检索进行代谢组学分析。

2.2。GDM的诊断标准

GDM的诊断病例使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行从24到28孕周。根据国际糖尿病联合会和怀孕学习小组(IADPSG)标准(32),被认为是GDM孕妇如果其中一个后血浆葡萄糖值达到或超过:0 h, 5.1更易/ L;1 h, 10.0更易/ L;8.5或2 h,更易与L, 75克葡萄糖负荷后。

3所示。代谢组学分析

3.1。代谢物提取

血清样本已经解冻之前曾经为我们的研究使用。血清样本(100μl)与prechilled resuspended 80%甲醇和0.1%甲酸和涡流振荡混合。样本放在冰浴5分钟然后离心机在15000 rpm, 4°C 10分钟。计算数量的上层清液稀释至最后一个含60%甲醇浓度由质级水,随后转移到新鲜的埃普多夫管为0.22μm过滤器(微孔,贝德福德,妈,美国)。样本在15000 g离心液,4°C 10分钟。最后,滤液被注入到质/ MS系统进行分析。同等体积样品从每个实验样本混合质量控制(QC)样本。空白样品的空白矩阵实验样品,和样品的预处理过程与实验样品是一样的。

3.2。质分析(液相色谱-光谱法)

质/ MS分析使用一个击败UHPLC系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)加上一个Orbitrap问Exactive串联质谱仪(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。样本注入海波西尔金列(C18)(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)使用一个16分钟线性渐变的流量0.2 ml / min。正极性模式的洗脱液洗脱液(0.1%甲酸水)和洗脱液B(甲醇)。负极性模式的洗脱液洗脱液是(5毫米醋酸铵,pH值9.0)和洗脱液B(甲醇)。溶剂梯度设置如下:2% B, 1.5分钟;100%,12.0分钟;100%,14.0分钟;2%,14.1分钟;和2% B, 16分钟。问Exactive质量系列分光计和喷雾在正/负极性模式下操作电压的3.2 kV,毛细管温度达到320°C,鞘气体流量35 arb, 10 arb的辅助气体流量。

3.3。鉴定代谢产物

UHPLC-MS /女士所产生的原始数据文件处理使用复合发现者3.0 (CD3.0热费希尔科学,沃尔瑟姆,妈,美国)执行峰对齐,挑选峰值,为每个代谢物定量。的主要参数设置如下:保留时间偏差0.1分钟;5 ppm的质量偏差;信号强度偏差30%;信噪比为3;100000年和最小信号强度。峰值强度归一化总光谱强度。规范化数据被用来预测基于添加剂的分子式离子,分子离子峰和碎片离子。最后,山峰被匹配mzCloud (https://www.mzcloud.org/)和ChemSpider (http://www.chemspider.com/)数据库获取准确的定性和相对定量结果。

4所示。数据分析

血清代谢物评估后,代谢产物基因和基因组的注释使用京都百科全书(KEGG数据库()http://www.genome.jp/kegg/人类代谢组数据库(HMDB)数据库(),http://www.hmdb.ca/),Lipidmaps数据库(http://www.lipidmaps.org/)。主成分分析(PCA)、偏最小二乘判别分析(PLS-DA)和褶皱变化(FC)分析进行metaX(灵活全面的软件处理代谢组学数据)。单变量分析( - - - - - -测试)是应用于计算统计学意义( - - - - - -值)。在这项研究中,Bonferroni方法被用来减少错误发现率(罗斯福)。代谢物与变量重要性的投影 , ,和 或 被认为是微分代谢物。火山感兴趣的情节被用来过滤代谢物,基于和的代谢物。

使用的数据聚类热图是规范化使用 - - - - - -分数微分代谢物和强度方面的策划了Pheatmap包R语言版本(3.5.1)。微分代谢物之间的相关性进行了分析和()在R语言(方法:皮尔森)。统计学意义的价值观差异代谢物之间的相关性计算cor.mtest在R语言。 被认为是具有统计学意义,和相关情节策划corrplot包中R语言。这些代谢产物和代谢途径的功能使用KEGG数据库进行了研究。微分代谢物的代谢途径浓缩比例满足时执行 。代谢途径充实被认为是显著时 - - - - - -代谢途径的值< 0.05。

5。统计分析

SPSS软件版本20(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)是用于统计分析和接受者操作特征(ROC)曲线的准备。选择建模方法的基础上,逻辑回归来提高诊断的准确性。当数据不是正态分布,面积归一化法的正常转换尝试使用。数据处理部分,转换和标准化已经完成;然后,我们执行的规模和小动物——一张长有紫外线 - - - - - -测试计算 - - - - - -价值。在这项研究中,我们使用了转换的数据符合常态分布。卡方检验是用于分类数据和学生的 - - - - - -测试两组之间的测量数据。所有收集的数据被表示为 (SEM),是统计显著性水平 。

6。结果

6.1。临床资料的比较

总共有68个人,34名正常孕妇和34与GDM孕妇被纳入本研究。所有参与者的详细记录临床资料。两组的平均母亲的年龄 和 年,分别。比较身高、体重、年龄结婚,怀孕,收缩压,舒张压,体重增加,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)列在表中1。此外,其他实验室数据(表S1显示GDM和对照组之间没有显著差异。身体质量指数(BMI)、空腹血糖和胰岛素,1 h葡萄糖,2 h葡萄糖和胰岛素,血红蛋白A1(糖化血红蛋白)、内稳态模型assessment-insulin阻力(HOMA-IR)和triacylglycerides (TG) GDM组明显高于对照组( ,表1)。孕周和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇明显降低GDM组与对照组相比 ,表1)。两组之间没有差异( ,表1)观察在以下参数:结婚年龄,身高,体重,体重增加,妊娠,平价,收缩压,舒张压,1 h胰岛素和总胆固醇(总胆固醇)。

6.2。代谢的结果

最大化识别不同的代谢产物,我们测试了样品在正离子模式和负离子模式。QC样品包括确定仪器的状态和评估系统的稳定性在整个实验。QC样品的相关性都接近于1,表明该方法具有较高的稳定性和良好的数据质量(数据S2 (a)和(b))。高峰从所有实验样品和QC样品提取和帕累托缩放应用PCA分析。在PCA分析图,QC样品的分布,GDM样本,样本和控制是聚集在一起。这些结果进一步表明,我们使用的模型是可靠的(数据S2 (c) S2 (f))。

接下来,我们分析了微分代谢物。PCA分析作为无监督方法,PLS-DA被用作监督方法得到的概述在实验数据和检测趋势。可以观察到一个清晰的分离的GDM与对照组之间质数据,表明代谢改变固有的GDM(数字1(一)-1(f))。

根据质发现的化合物,我们生成了一个代谢物热图和火山地图显示相当大的健康对照组之间的差异与GDM孕妇(图2)。可以看出,在正离子模式下,总共有2022种代谢物检测到184增加代谢产物和86年减少代谢物(数字2(一)和2(c))。在负离子模式下,总共有1299种代谢物检测到65增加代谢产物和71年减少代谢物(数字2(b)和2(d))。更好地识别GDM的潜在生物标志物,我们选择前40名微分改变代谢物之间的GDM患者和正常妊娠控制(20正离子模式,20负离子模式,分别)(表S3)。

接下来,相关分析的微分代谢物和KEGG通路浓缩进行了预测,和KEGG浓缩泡沫生成地图。不饱和脂肪酸的生物合成,生物合成的糖类,在原核生物固碳作用通路,萜类化合物生物合成和类固醇,双组分系统,抗坏血酸盐和aldarate新陈代谢,糠醛降解,isoflavonoid生物合成,来自shikimate生物碱的生物合成途径,生物合成次生代谢产物都发现统计不同对照组和GDM组(数据3(一)-3(d);表S4)。在这些途径,二十二碳六烯酸、docosapentaenoic酸、花生四烯酸、柠檬酸、α酮戊二酸、磷酸、脱氢抗坏血酸,2-furoic酸、九节因,和甲基jasmonate调节,isoliquiritigenin、染料木素、大豆苷,typhasterol表达下调。在正离子模式下,统计差异的唯一途径是不饱和脂肪酸的生物合成(表S4)。从这些结果,我们选择这个途径的差异代谢物进行进一步分析:二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸和花生四烯酸。在负离子模式下,微分代谢物选择基于以下原则:(1) ;(2)KEGG代谢途径;和(3)20与最小的代谢物 - - - - - -值(表S4和S5)。重叠的代谢物,在标准这三个条件选择进行后续分析。这些代谢物包括柠檬酸、α酮戊二酸、染料木素、大豆苷、磷酸和2-furoic酸,可以筛选在正离子模式和负离子模式。FC、VIP和AUC的表列出十个代谢物2。

6.3。验证和选择的代谢物的诊断性能

选中的代谢产物的水平在一组参与者包括34名正常妇女和34妇女使用质与GDM测量和分析学生的 - - - - - -测试。数据4和5描述的浓度水平的箱线图GDM和控制。表3显示了集团的AUC值目标代谢产物通过多重比较分析。AUC值表明代谢物作为独特的生物标志物的诊断势GDM的识别和控制。

曲线下的面积为我们选择的个体差异代谢物是小于0.882(表2)。然而,我们希望找到代谢物的组合具有较高的灵敏度和特定区分GDM和控制。我们决定将代谢物成各种集和接受他们AUC分析来评估诊断表演作为GDM结合生物标志物。基于的原则选择最少的代谢物和最高的曲线下的面积,我们选择了以下组合:二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸、花生四烯酸、柠檬酸、α酮戊二酸、染料木素。合并后的代谢物的AUC值是0.984 GDM与对照组之间(表3;图S6)。

7所示。讨论

变更在代谢物,如胆汁酸代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢,都已参与代谢疾病的发展和特点是代谢疾病的标志,如GDM [31日- - - - - -33]。代谢组学的产生和发展提供更深入的见解在这些疾病的新发现的生物标记34]。更重要的是,代谢组学可以提供无创性评估通过孕产妇biofluids和是一个更便宜的选择其他方法(35]。使用OGTT GDM可以诊断方法,该方法是一种廉价的“黄金诊断标准”。不幸的是,它可能不是最理想的生物标志物预测潜在的机制与GDM [36]。在这项研究中,我们确定了若干微分代谢物,如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸和花生四烯酸是GDM的疾病过程密切相关。因此,代谢组学的生物标记物有可能作为一种创新的方法预测,在未来预防、和个性化医疗。

我们对临床资料的分析表明,triacylglycerides GDM组显著增加,而脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇显著降低GDM组(表2)。这一发现表明有一个妇女怀孕期间脂类代谢的变化。我们的研究发现四个分子不饱和脂肪酸代谢的途径,包括二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸和花生四烯酸。

妊娠是一个复杂的生理过程,孕妇需要足够的营养来支持自己和胎儿的生长和发育。人们已经发现,花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)扮演重要角色在胎儿的生长和发育37,38]。然而,这些酶表情合成的长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)很低的胎儿。这表明,AA和DHA,这对胎儿的生长和发育是必需的,是由胎盘运输提供的(39]。因此,改变孕产妇妊娠过程中的多不饱和脂肪酸(PUFA)的新陈代谢会显著影响胎儿的生长发育。此外,研究据报道,胎盘转移AA体外灌注在胎盘的女性与胰岛素依赖型糖尿病(受损40]。

威廉姆斯等人发现,亚油酸,油酸,肉豆蔻酸,D-galactose,山梨糖醇,O-phosphocolamine,丙氨酸,L-valine, 5-hydroxy-l-tryptophan, L-serine,肌氨酸,L-pyroglutamic酸,L-mimosine, L-lactic酸、羟基乙酸、反丁烯二酸和尿素分化GDM病例从控制采用气相色谱技术在早期怀孕和怀孕初期确定代谢物的组合与后续相关GDM的风险(41]。

在这项研究中,我们还发现一些额外的支链氨基酸,可以用来区分GDM与对照组使用的诸多代谢组学。这是发现,DL -β白氨酸、苏氨酸、L -(+)丙氨酸,DL-serine,缬氨酸、酪氨酸、α亚麻酸、油酸、色氨酸和谷氨酰胺控制和GDM之间没有明显的变化;L-isoleucine、茶氨酸、天门冬氨酸、L-phenylalanine胱氨酸,L-glutamic酸,DL-lysine产生重大变化。17代谢物中发现的威廉姆斯et al .,他们中的大多数并不在我们的研究中发现。基于这些结果,合理的推断,新陈代谢是不同的在怀孕早期和中间三学期制。

尽管我们发现α亚麻酸(ALA)控制和GDM之间没有显著的变化在我们的研究中,我们的结果表明,DHA是增加在GDM。DHA可以转换从阿拉巴马州42,43]。循环体内DHA水平可以反映由肝脏合成的能力和膳食摄入的量。以前,白等人进行比较肥胖妇女与GDM肥胖non-GDM女性时间点1(平均孕周17周0天)和时间点2(平均孕周27周5天)使用有针对性的核磁共振代谢组(44]。结果表明,总脂肪酸被更高的时间点1和略微增加在时间点2。此外,单不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸浓度大的时间点。在时间点2,减少比例的DHA和增加饱和脂肪酸的比例都在GDM达到意义的女人。相反,我们的结果表明,DHA是增加在GDM。DHA的差异结果可能归因于不同团体的人的选择。此外,白等人的研究发现,三羧酸(TCA)柠檬酸循环中间乳酸浓度也较高,但两组之间没有显著的差别在时间44]。这与我们的研究结果基本上是一致的,柠檬酸在GDM增加,而乳酸乙酯和乳酸正丁酯不显著改变。

结果从代谢组学的GDM过去通常是不一致的。改变支链氨基酸,游离脂肪酸,脂肪酸氧化产品,gluconeogenic前体被一些研究报告(41,45- - - - - -47]。然而,夫人等人,萨克森等人发现GDM的女性之间没有显著的代谢物变化的概要文件和控制(30.,31日]。令人惊讶的是,我们的研究结果是不一致的与他人的研究结果。不同的结果的原因可能如下:利用代谢组分析平台,不同的标本收藏,GDM诊断标准,内在个人参与者的生物学特性,方法在数据处理和统计分析。实施严格的研究指导原则和一致的建议需要在研究提高复制的结果(48]。

根据我们的结果,我们可以看到,在正离子模式下,总共有2022种代谢物检测并发现总共有1299种代谢物在负离子模式下。通过更严格的选择,我们选择了最明显的代谢物准备一个ROC曲线。此外,结果二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸和花生四烯酸(不一致49- - - - - -51]。惠勒的实验结果比较类似于我们的;他们发现,二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸docosapentaenoic酸和花生四烯酸都调节(23]。唯一的区别在我们的研究中,二十碳五烯酸是减少。此外,他的研究发现另一个呋喃脂肪酸代谢物3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic酸(CMPF)会削弱β细胞功能通过抑制胰岛素合成和分泌通过有机阴离子transporters-3 (OAT3)。这可能会导致不正常的葡萄糖代谢,增加氧化应激(23]。这可能是由glucolipotoxicity进一步解释道,这意味着高血糖和高脂血症出现,可能会产生额外的破坏性影响β细胞。许多研究glucolipotoxicity相关联β细胞功能障碍在2型糖尿病,这表明代谢物可能会与糖尿病发展(52]。这个命题可能提供一些有关惠勒和我们的结果。脂肪酸被证明能对感冒引起β细胞凋亡在高葡萄糖条件下(53]。胰腺β细胞长期暴露于脂肪酸会导致氧化应激增加活性氧等产品。高浓度的活性氧可以通过脂质氧化细胞膜通透性增加,导致钙流入,和磷脂酶的激活,这可能会进一步诱发β细胞凋亡(54]。布希等人也发现,酶的表达,硬脂酰辅酶A desaturase,相关的阻力β细胞的proapoptotic棕榈酸酯的影响。这可能表明,细胞的能力冲淡脂肪酸作为某种形式的保护glucolipotoxicity [55]。这些结果表明,不饱和脂肪酸至少部分参与GDM的发展。在正常生理条件下,二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸可以从必需脂肪酸合成前体,否则可能会不足在子宫内的快速增长时期,被认为是必不可少的子宫内发展和特定功能,如视网膜和大脑发展(38,56- - - - - -58]。

最终,我们希望开发一个有效的判别模型基于ten-metabolite面板可以提前预测GDM。我们筛选途径在正离子模式下只有一个二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸和花生四烯酸是包含在这个途径。我们结合这四个分子与其他代谢产物成各种集和接受他们AUC分析以评估诊断表演作为控制和GDM结合生物标志物。基于的原则选择最少的代谢物和最高的曲线下的面积,我们选择了以下组合:二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸,docosapentaenoic酸、花生四烯酸、柠檬酸、α酮戊二酸、染料木素。这些代谢物的AUC值为0.984 GDM与对照组之间。这一结果表明,这些代谢物组合可以明显区分GDM和正常对照组。然而,这需要更大的样本量为后续验证。在延续我们的初步调查结果,我们将工作在临床验证这些结果与使用它们的希望在不久的将来。

总的来说,我们的研究有几个局限性。首先,患者的数量包括可能不会有大量的和可能影响我们统计分析的鲁棒性。因此,本研究的结论需要验证使用更多的参与者。我们研究的另一个限制是,一些外部因素控制之外的筛选参数可能已经影响了代谢组的结果。这些因素包括一些生活元素,如饮食习惯、先前的巨大胎儿,先前的GDM。同样,血糖控制对所有妇女纳入本研究无法为特征,因为这些数据是不可用的。最后,质分析我们可能不是一个可行的执行筛选技术的大量人口,因为成本太高。在这项研究中,我们发现一些差异因素、孕周、体重指数等,这些因素可能与代谢产物的差异。代谢性疾病,GDM可能功能失调的脂质代谢相关,肥胖,葡萄糖代谢。在这项研究中,我们主要关注微分控制和GDM组之间的代谢产物,这些代谢产物可能是GDM的候选人或生物标志物的诊断。 We will further our studies to explore the potential mechanism and correlation between these differential metabolites and other factors in the future.

在这项研究中,我们发现,不饱和脂肪酸代谢障碍在GDM通过识别关键代谢物控制和GDM组之间的差异。此外,我们发现了一套代谢物结合可以明显区分GDM和正常对照组。这些结果表明开发的可能性诊断测试可以区分GDM和正常对照组明显。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

所有程序中执行研究涉及人类受试者按照道德标准的女子医院、医学院、浙江大学委员会(批准文号:irb - 20200004 - r),和1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。

同意

知情同意是获得所有个体参与者包括在这项研究中。

的利益冲突

作者没有任何冲突的研究。

作者的贡献

方法是由Y.L.Z.完成的,Y.N.Z.,和X.J.M. Investigation was done by X.J.M., B.Z., Y.L., L.F., B.B.Y., Y.N.S, M.N.M, and Y.L.H. Writing, original draft, was done by X.J.M. and Y.L.Z. Writing, review and editing, was done by Y.L.Z. Supervision was done by Y.L.Z. Funding acquisition was done by Y.L.Z. and Y.N.Z. Xingjun Meng, Bo Zhu, and Yan Liu contributed equally to this work.

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81704130号YLZ),广州的科技计划项目(201904010238号YLZ),中国国家重点研发项目(2018号yfc1002702 YNZ),中国广东省自然科学基金(2017号a030310643 YLZ),和广州医科大学的创业研究基金会(没有。B195002002045 YLZ)。我们感谢丽莎周博士帮助改善我们的手稿的语言。

补充材料

表S1:其他研究对象的一般特征。我们有一些临床数据表1本文在这一部分,包括心房纤颤、APTT、PT、TT,血红蛋白,#,%,妇幼保健、MCHC, MCV, #, %, P-LCR,血栓,PLT,红细胞,白细胞,发生、FT4、TT3、TT4、TSH, g,铝青铜,白蛋白;D-BIL、GGT、ID-BIL T-BIL,稍后通知,TP,尿酸可能是为我们更好的了解病人的基本情况。图S2:评估整个实验系统的稳定性。QC样品来确定仪表的状态和平衡相色谱谱系统之前样品和评估系统的稳定性实验。QC样品的相关性都接近于1,表明该方法具有较高的稳定性和良好的数据质量。在PCA分析图,QC样品的分布,GDM样本,样本和控制是聚集在一起。这些结果进一步表明,我们采用的模型也是可靠的。表S3:二十代谢物分子最重要的差异。在这部分的补充材料,我们选择了20个最低的代谢物 - - - - - -价值在不同的模型。 - - - - - -价值,ROC曲线下的面积,VIP价值,和趋势表中列出读者更清晰。表S3:最明显的代谢物KEGG通路。在这部分的辅料,我们列出最明显的代谢物KEGG通路,包括 - - - - - -价值,ROC曲线下的面积,VIP价值,和趋势。表S5:最大的VIP代谢物。在这部分的辅料,我们最大的代谢物贵宾名单,包括 - - - - - -价值,ROC曲线下的面积,VIP价值,和趋势。图S6: GDM和控制之间的曲线下的面积。这部分的结果是一样的3。表3显示曲线下的面积在GDM和控制在一种模式下,同时图S6显示图片格式。(补充材料)

引用

1. k·m·亚当斯,h, r·l·纳尔逊·p·l·奥格朋和d . r . j . Danilenko-Dixon”后遗症识别妊娠糖尿病,”美国妇产科杂志》上,卷178,不。6,1321 - 1332年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. y朱和张”,妊娠期糖尿病患病率和发展为2型糖尿病的风险:一个全球的角度来看,“目前糖尿病的报道,16卷,不。1,p。2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·t·麦格拉思s . l .霍金e·s·斯科特,s . k . Seeho g·r·Fulcher和s . j . Glastras”双胞胎妊娠并发妊娠糖尿病的结果:一个荟萃分析的观察性研究中,“围产期学杂志》,37卷,不。4、360 - 368年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m·赫德森·m·a .费拉拉,d . a .麻袋,“妊娠糖尿病和较小程度的妊娠高血糖:协会与自发性早产的风险增加,”妇产科,卷102,不。4、850 - 856年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. z纳奇,即Ben-Shlomo、e·维纳和e .她“每天两次和四次每日胰岛素剂量方案在妊娠糖尿病:随机对照试验,”BMJ,卷319,不。7219年,第1227 - 1223页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 欧兰格,d·a·罗德里格斯·e·m·Xenakis m·b·麦克法兰和f . Arrendondo, m.d. Berkus“加强与妊娠期糖尿病的常规管理,”美国妇产科杂志》上,卷170,不。4、1036 - 1047年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. H.S.组,b . e . Metzger l·p·劳et al .,“高血糖和不良妊娠结局,”新英格兰医学杂志》上卷,358年,第2002 - 1991页,2008年。视图:谷歌学术搜索
8. r . Agha-Jaffar:奥利弗,d·约翰斯顿和美国罗宾逊,“妊娠期糖尿病:一个有效的预防策略存在吗?”自然评论。内分泌学,12卷,不。9日,第546 - 533页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. w·l·劳Jr . d . m .,生物学家史高顿旷a . et al .,“高血糖和不良妊娠结果随访研究(HAPO还要更多):童年孕产妇妊娠期糖尿病和葡萄糖代谢,”糖尿病护理,42卷,不。3、372 - 380年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s . McKenzie-Sampson g . - j . Healy-Profitos f .圣皮埃尔和n .钻“妊娠糖尿病和心血管疾病的风险25年后怀孕:回顾性队列研究中,“Acta Diabetologica,55卷,不。4、315 - 322年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d·k·托拜厄斯·j·j·斯图尔特,s .李et al .,“历史的妊娠期糖尿病协会长期心血管疾病风险在一个大型前瞻性群组的美国女性,”JAMA内科,卷177,不。12日,第1742 - 1735页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l·贝拉米j·p·卡萨斯,公元Hingorani,和d·威廉姆斯,“妊娠糖尿病后2型糖尿病:系统回顾和荟萃分析,“《柳叶刀》,卷373,不。9677年,第1779 - 1773页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r . Retnakaran和b . r .沙”,在确定2型糖尿病视网膜的作用,肾,和心血管的结果与先前的妊娠期糖尿病的女性,”糖尿病护理,40卷,不。1,第108 - 101页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. b . r .沙、r . Retnakaran和g·l·布斯”增加心血管疾病的风险在年轻女性妊娠期糖尿病,”糖尿病护理没有,卷。31日。8,1668 - 1669年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p . Kaul a . Savu k . Nerenberg et al .,“妊娠糖尿病和高母体体重的影响发展的糖尿病,高血压和心血管疾病:群体分析,“糖尿病药物,32卷,不。2、164 - 173年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. b·戴利k . Toulis:托马斯et al ., "缺血性心脏病的风险增加,高血压和2型糖尿病与先前的妊娠期糖尿病的女性,惯例的目标群体预防干预措施:以人群为基础的队列研究,“《公共科学图书馆·医学》杂志上,15卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 法德尔h ., a . Magnuson Ostlund,蒙哥马利,汉森,和e·施瓦茨“妊娠糖尿病,后来心血管疾病:瑞典基于人群的病例对照研究”问卷:一个国际妇产科杂志》上,卷121,不。12日,第1536 - 1530页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k . Goueslard j . Cottenet a s Mariet et al .,“早期心血管疾病史的妇女妊娠期糖尿病,”心血管疾病糖尿病学,15卷,不。1,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 陈x, t . o .肖勒m . Leskiw j . Savaille t·p·斯坦,“母体循环脂肪酸组成的差异和饮食脂肪摄入与妊娠期糖尿病妇女或轻度妊娠高血糖,”糖尿病护理,33卷,不。9日,第2054 - 2049页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. b . Tan, y, n, l . Zhang和j·张,“代谢组学分析的应用在妊娠期糖尿病的研究和子痫前期,“妇产科杂志》的研究,46卷,不。8,1310 - 1318年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. d . Dudzik m . Zorawski m . Skotnicki et al .,“妊娠糖尿病的代谢指纹。”蛋白质组学杂志》卷,103年,页57 - 71,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r·莱曼t·弗里德里希·g·Krebiehl et al .,“代谢在口服葡萄糖耐量试验期间孕妇有无妊娠糖尿病,”实验和临床内分泌和糖尿病,卷123,不。7,433 - 438年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k·j·普伦蒂斯·l·卢·e·m·发电站et al .,“呋喃脂肪酸代谢物CMPF高架在糖尿病和诱导β细胞功能障碍,”细胞代谢,19卷,不。4、653 - 666年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 毛k p法,x, t·l·汉和h·张,“不饱和血浆磷脂一直低病人诊断为妊娠期糖尿病在怀孕:纵向代谢组学研究的中国孕妇,第1部分”我们共同Chimica学报卷。465年,71年53 - 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j .高,b .徐x Zhang et al .,“血清胆汁酸概要文件之间的关联和妊娠期糖尿病:有针对性的代谢组学研究中,“我们共同Chimica学报卷,459年,第72 - 63页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. d . m .,生物学家史高顿·m·j . Muehlbauer n . r .亚都et al .,“代谢组学揭示大规模代谢扰动高血糖的母亲在怀孕期间,“糖尿病护理,37卷,不。1,第166 - 158页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 徐j . t . Liu, f . et al .,“综合分析妊娠期糖尿病的血清代谢物UPLC / Q-TOF-MS,”分析和分析化学,卷408,不。4、1125 - 1135年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j . Hajduk A . Klupczynska p Derezinski et al .,“妊娠糖尿病的代谢组学和蛋白质组学分析,“国际分子科学杂志》上,16卷,不。12日,第30045 - 30034页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. Cetin, m . s .桑蒂斯,大肠塔里可et al .,“孕产妇和胎儿氨基酸浓度在正常妊娠和妊娠和妊娠期糖尿病,”美国妇产科杂志》上,卷192,不。2、610 - 617年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. g夫人,b·j·格拉汉姆·古德费勒Barros et al .,“UPLC-MS怀孕中期羊水和孕产妇尿液代谢分析和核磁共振谱分析和比较妊娠疾病生物标志物的鉴定,“分子生物系统,8卷,不。4、1243 - 1254年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d·萨克森l . Sletner k Mørkrid et al .,“在怀孕期间及之后的尿液代谢变化大,多以人群为基础的队列研究妊娠期糖尿病,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。12日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 国际协会的糖尿病,妊娠学习小组共识面板中,b . e . Metzger et al .,“国际糖尿病和妊娠协会学习小组建议在妊娠高血糖的诊断和分类,“糖尿病护理,33卷,不。3、676 - 682年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 曹j .李x或y . f . et al .,“胆汁酸代谢产物在早期妊娠和妊娠期糖尿病的风险在中国女性:一个嵌套病例对照研究中,“eBioMedicine,35卷,第324 - 317页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 马朱b p .阴z, et al .,“胆汁酸代谢的特点在妊娠中期和正常怀孕,”新陈代谢卷,95年,第83 - 77页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r . Bentley-Lewis j .黄齐g .熊et al .,“代谢组学分析的预测妊娠期糖尿病,”Diabetologia,卷。58岁的没有。6,1329 - 1332年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 克里斯多o . Fiehn b, b . v .研究et al .,“建立报告标准metabonomic代谢组学研究:呼吁参与,”组学,10卷,不。2、158 - 163年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m·a·克劳福德w·道尔·特鲁利a·列侬k . Costeloe和m . Leighfield”n-6和n - 3脂肪酸在人类发展的早期,“内科医学杂志,卷225,不。S731, 159 - 169年,1989页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k·b·哈德利福赛斯,s . Gautier a . s . Ryan和n Salem Jr .)“花生四烯酸在婴儿发展的重要性。”营养物质,8卷,不。4 p。216年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. p . Haggarty j·阿什顿m . Joynson d·r·阿布拉莫维奇和k页面,“产妇多不饱和脂肪酸浓度对运输的影响人类的胎盘,”生物学的新生儿,卷75,不。6,350 - 359年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d . c .库恩·m·a·克劳福德·m·j·斯图亚特·j·j·实现和l . m . Demers”改变传输和花生四烯酸脂质分布在糖尿病妊娠胎盘,”糖尿病,39卷,不。8,914 - 918年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. d . a . Enquobahrie m·丹尼斯·m·g·特b . Gelaye h·w·Ressom和m·a·威廉姆斯,“母亲怀孕早期血清代谢物和妊娠期糖尿病的风险,”《临床内分泌和代谢杂志》上,卷100,不。11日,第4356 - 4348页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 斯坦利,e·r·拉波波特和b·麦勒”二十二碳六烯酸(DHA)纳入大脑从等离子体,作为大脑DHA的体内生物标志物代谢和神经传递,“前列腺素和其他脂质介质卷,96年,第113 - 109页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. f·高,d . Kiesewetter l . Chang et al .,“全身synthesis-secretion长链的n - 3欧在麻醉大鼠循环unesterified亚麻酸,”脂质研究期刊》的研究,50卷,不。4、749 - 758年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. s . l .白色,d . Pasupathy: Sattar et al .,“代谢分析妊娠期糖尿病的肥胖妇女在怀孕期间,“Diabetologia,60卷,不。10日,1903 - 1912年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j·v·德·西摩·c·a .康伦k Sulek et al .,“怀孕早期代谢物分析发现的潜在生物标志物随后的妊娠期糖尿病的发展,“Acta Diabetologica,51卷,不。5,887 - 890年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 戴x, y Zhang美国杨et al .,”母亲低甲状腺素水平与不良妊娠结局在中国人口,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。5,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j . Nevalainen m . Sairanen h . Appelblom m·吉斯勒s Timonen和m . Ryynanen”对于妊娠前三个月的产妇血清氨基酸和acylcarnitines妊娠糖尿病的重要预测因子,”糖尿病研究的回顾,13卷,不。4、236 - 245年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. Tzoulaki, t . m . Ebbels答:巴尔德斯,p .艾略特和j.p.埃尼迪斯,“代谢组学研究设计与分析流行病学研究:技术使底漆,”美国流行病学杂志》,卷180,不。2、129 - 139年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. y . Min, k . Ghebremeskel c·罗伊b·托马斯·m·a·克劳福德,“肥胖的不利影响红细胞膜花生四烯酸、二十二碳六烯酸在妊娠期糖尿病,”Diabetologia卷,47号1,第81 - 75页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. d . Bitsanis k . Ghebremeskel t . Moodley m·a·克劳福德和o . Djahanbakhch“妊娠期糖尿病提高花生四烯酸和二十二碳六烯酸在胎盘磷脂,”脂质第41卷。。4、341 - 346年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. b·托马斯·k . Ghebremeskel c·罗伊y,和m·a·克劳福德,“等离子体AA和DHA水平不妥协在新诊断出患妊娠糖尿病的妇女,“欧洲临床营养学杂志》上,卷。58岁的没有。11日,第1497 - 1492页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. 诉Poitout和r·p·罗伯逊Glucolipotoxicity:燃料过剩和β细胞功能障碍,”内分泌检查卷,29号3、351 - 366年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. w·El-Assaad j . Buteau m . l . Peyot et al .,“饱和脂肪酸协同葡萄糖升高导致胰腺β细胞死亡,”内分泌学,卷144,不。9日,第4163 - 4154页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h·杨和李x”,脂肪酸代谢的作用,lipotoxicity胰腺β细胞损伤:识别潜在的治疗目标,”Pharmaceutica学报B。,卷2,不。4、396 - 402年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. g . e . b . AK, d . v . Cordery m . Sudlow et al .,“增加脂肪酸去饱和作用和增强表达硬脂酰辅酶A desaturase保护从lipoapoptosis肽,”糖尿病,54卷,不。10日,2917 - 2924年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. h·d·勒·j·a . Meisel v . e .•德•梅耶尔k·m·古拉和m .前脚“花生四烯酸、二十二碳六烯酸的重要性”前列腺素、白细胞三烯和必需脂肪酸,卷81,不。2 - 3、165 - 170年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d . i菅直人大肠•梅拉梅德犯,p .绿色,“二十二碳六烯酸和花生四烯酸基本补充神经分化的诱导,“脂质研究期刊》的研究,48卷,不。3、513 - 517年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s e·卡尔森s . h . Werkman j·m·皮尔普斯r·j·库克和e·a·击发弹,“花生四烯酸状态与第一年增长在早产儿中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷90,不。3、1073 - 1077年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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