高密度脂蛋白可以提高胆固醇和葡萄糖体内平衡和减少糖尿病危害动脉粥样硬化的动脉粥样硬化

文摘

背景和目的。载脂蛋白-ⅰ(ApoA-I)、高密度脂蛋白(HDL)的主要成分,不仅促进反向胆固醇运输(RCT)在动脉粥样硬化,但也会增加胰腺的胰岛素分泌β肽,表明干预提高高密度脂蛋白水平可能在糖尿病危害心血管疾病(CVD)是有益的。以前,我们表明,TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)删除载脂蛋白E击倒(Apoe^{- / -})小鼠动脉粥样硬化导致diabetes-accelerated回应“西方”的饮食。在这里,我们试图确定重组高密度脂蛋白(rHDL)可以改善糖尿病危害心血管疾病的功能小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠。方法和结果。小道^{- / -}Apoe^{- / -}和Apoe^{- / -}老鼠“西方”饮食12周收到3周注入PBS(车辆)或rHDL(包含ApoA-I(20毫克/公斤)和1-palmitoyl-2-linoleoyl磷脂酰胆碱)。管理rHDL降低血浆总胆固醇,甘油三酯和血糖水平小道^{- / -}Apoe^{- / -}但不是在Apoe^{- / -}小鼠体重无变化。rHDL治疗也改善了葡萄糖间隙对胰岛素和葡萄糖耐量测试。Immunohistological pancreata分析显示增加胰岛素表达/生产和减少小鼠的巨噬细胞浸润与删除。此外,动脉粥样硬化斑块的大小小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠是显著降低与M2巨噬细胞标记CD206的表达增加,表明高密度脂蛋白参与巨噬细胞的极化。rHDL也增加了血管的mRNA表达RCT运输车、ABCA1 ABCG1,小道^{- / -}Apoe^{- / -}但不是在Apoe^{- / -}老鼠。结论。rHDL改善糖尿病危害的特点在小鼠动脉粥样硬化。这些发现支持的治疗潜力rHDL治疗动脉粥样硬化和糖尿病相关的并发症。更多的研究是必要的,了解rHDL的作用机理。

1。介绍

糖尿病与心血管疾病(CVD)的风险增加,包括动脉粥样硬化。糖尿病的病理生理机制,促进动脉粥样硬化和心血管疾病有很多部分还没有完全澄清(1- - - - - -3]。糖尿病患者的血浆水平升高低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯和低水平的高密度脂蛋白(HDL)4]。早期的动物和人类研究显示HDL注入有良好的心血管效应(5,6),即使在糖尿病。注入重组高密度脂蛋白(rHDL)或增加HDL水平的超表达载脂蛋白-ⅰ(ApoA-I),主要的高密度脂蛋白载脂蛋白,减少斑块大小通过改变实验病变的组织学成分在动脉粥样硬化和再狭窄动物模型7- - - - - -12]。人类最早的概念验证研究表明,注入ApoA-I, rHDL,及其delipidated形式可以抑制低密度脂蛋白氧化,调节炎症,引起斑块回归(13- - - - - -15]。此外,ApoA-I防止糖尿病通过减少压力引起的胰腺β细胞凋亡、增加胰岛素分泌(16),高密度脂蛋白减少2型糖尿病胰岛细胞炎症通过磷酸腺苷盒式transporter-A1和磷酸腺苷盒式transporter-G1 (ABCA1和ABCG1) (16,17]。此外,ApoA-I改善胰岛素敏感性与降低系统性炎症和肝在高脂肪饮食的老鼠18]。总的来说,这些表明,干预措施,提高高密度脂蛋白水平可能有利于降低胆固醇,减少动脉粥样硬化,改善糖尿病的葡萄糖稳态。

小道是肿瘤坏死因子超家族的一员,最初认为选择性地诱导癌细胞凋亡。然而,最近,它已经发现线索与冠状动脉疾病,急性冠脉综合征和糖尿病(19- - - - - -22]。研究表明,跟踪缺陷与1型自身免疫性糖尿病小鼠(23,24]。注射可溶性TRAIL受体(跟踪信号的拮抗剂)到nonobese糖尿病(NOD)小鼠或streptozotocin-treated小道^{- / -}小鼠糖尿病发病率的增加(23,24]。此外,跟踪缺陷小鼠在“西方”风格高脂肪饮食12 w明显加速动脉粥样硬化和推广功能食源性糖尿病包括体重增加,高血糖,hypoinsulinemia和胰腺β细胞功能障碍(25]。使用这种生理诱导糖尿病危害动脉粥样硬化小鼠模型,我们试图确定重组高密度脂蛋白的影响(rHDL)改善动脉粥样硬化和糖尿病的特点。

2。方法

2.1。rHDL代

高密度脂蛋白自体捐赠隔绝,汇集正常健康的捐赠者的血液样本(蛀木水虱的动物病理学,南澳大利亚,澳大利亚)的顺序超速离心法 g / mL密度范围和delipidated使用标准技术(26]。ApoA-I阴离子色谱法分离是在问琼脂糖快流列(美国通用电气医疗集团生物科学,沃基肖,WI)连接到一个快速蛋白液相色谱系统(27]。圆盘rHDLs包含ApoA-I多元1-palmitoyl-2-linoleoyl磷脂酰胆碱(PLPC)(美国两代情极性脂质,雪花石膏,AL)准备使用胆盐透析方法(28]。磷脂:ApoA-I摩尔比率为100:1。结果rHDL透析广泛反对endotoxin-free磷酸盐(PBS;pH值7.4)之前使用。

2.2。动物

男性小道^{- / -}Apoe^{- / -}或Apoe^{- / -}小鼠6周,体重大约18岁到20 g放在高脂肪高胆固醇的“西方”饮食(Semi-Pure啮齿动物饮食sf00 - 219;22%的脂肪,胆固醇0.15%;专业提要,格伦·福勒斯特佤族、澳大利亚)如前所述25]。在西方饮食10周后,小鼠被随机分配接受PBS车辆或rHDL(20毫克/公斤)2周(每周3次)。老鼠每天监测,和身体重量每周记录。老鼠被孤立心脏放血,表示组织实施安乐死。所有动物的工作是根据动物保健和伦理委员会的指导方针,悉尼新南威尔士大学,或者当地卫生地区动物福利委员会(悉尼、新南威尔士、澳大利亚)。

2.3。血浆和肝脏分析

血液通过心脏穿刺收集的安乐死。血浆样本存储在EDTA-Na−80°C₂直到所需的分析。从血浆三酰甘油、总胆固醇测定使用商业套装(Wako化学品,大阪,日本)。空腹血糖是衡量一个Accu-check性能;罗氏公司,德国曼海姆)。胰岛素使用商用ELISA测定(Mercodia)。

2.4。胰岛素和葡萄糖耐量测试

在10和12周高脂喂养,1克/公斤体重D葡萄糖(Sigma-Aldrich、悉尼、新南威尔士、澳大利亚)注入小鼠腹腔后隔夜空腹或1 U /公斤体重人类胰岛素注入non-fasted小鼠腹腔内。从尾静脉血液收集的针刺,并使用一个血糖测量。

2.5。RNA提取和实时定量PCR

肝脏和胸aortae snap-frozen在液氮和存储−80°C。组织单一化(MP生物医学、悉尼、新南威尔士、澳大利亚)和总RNA提取三试剂(σ)29日]。RNA被反向转录cDNA使用iSCRIPT (Bio-Rad,悉尼,澳大利亚新南威尔士州)。实时PCR进行了一式三份使用iQSybr绿色主人混合(Bio-Rad,悉尼,澳大利亚新南威尔士州)CFX96 thermocycler (Bio-Rad,悉尼,澳大利亚新南威尔士州)。之间的相对变化在mRNA水平组使用决定方法(30.]。表达是正常β肌动蛋白,变化比较Apoe^−−/老鼠。引物的细节可以在表中找到1。

2.6。组织学和免疫组织化学

头臂动脉动脉被处理为描述(31日]。Pancreata被移除和固定在10%福尔马林(wt /卷)。苏木精和伊红染色剂是用来评估组织架构;pancreata染色了胰岛素(1:500;细胞信号)和巨噬细胞(MAC3, 1: 100;BD Pharmingen)。免疫球蛋白的控制都是负面的。数字图像的部分是使用一个奥林巴斯DP72显微镜(奥林巴斯,威弗利山,维多利亚,澳大利亚)和蔡司Axio成像仪Z2显微镜。

2.7。的形态学分析

总动脉的形态学分析斑块面积:区域,媒体面积:总动脉面积,和坏死核心面积:斑块面积进行苏木精和eosin-stained部分使用ImageJ (NIH,贝塞斯达)。阳性染色的百分比在斑块或小岛决心使用cellSens软件(奥林巴斯)。阈值为每个抗体测定为阳性染色,和部分被一名调查员分析盲老鼠基因型。

2.8。统计数据

所有的结果都表示为 。是由Mann-Whitney统计比较- - - - - -测试和一个——或者双向方差分析,Bonferroni调整在合适的地方。统计项目GraphPad棱镜使用版本6.0 (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。的值 被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。高密度脂蛋白降低血糖水平,改善葡萄糖耐量西方饮食小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠

为了应对西方饮食,小道^{- / -}Apoe^{- / -}糖尿病的老鼠显示特征典型的人类疾病(25尤其是],显著程度的葡萄糖耐受不良。正如所料,空腹血糖水平小道^{- / -}Apoe^{- / -}相比显著增加吗Apoe^{- / -}老鼠,和葡萄糖耐量(补充图相联系1 a - b)。重要的是,治疗rHDL显著降低血浆葡萄糖水平了~ 30%,但不是血浆胰岛素小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠(图1(一)和1(b))。没有改变血浆葡萄糖和胰岛素的反应rHDLApoe^{- / -}小鼠观察(数据未显示)。我们下一个执行的葡萄糖和胰岛素耐受性测试(GTT和ITT)小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠评估葡萄糖和胰岛素敏感性。Vehicle-treated小道^{- / -}Apoe^{- / -}小鼠血浆葡萄糖水平有了显著提高葡萄糖后15 - 30分钟挑战(图1(c))清除2 h的计算。相比之下,小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠接受rHDL证明葡萄糖间隙(图快1(c))。曲线下的面积量化时,rHDL改善葡萄糖耐量 - - - - - -褶皱与vehicle-treated老鼠(图1(c))。rHDL-treated老鼠还显示改善胰岛素敏感性和更大的减少血浆葡萄糖在15分钟后胰岛素丸和~ 25%减少整体曲线下的面积(图量化1(d))。这些研究结果与内源性胰岛素蛋白表达显著增加(图1(e))和减少MAC3染色表明胰岛细胞巨噬细胞含量降低小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠接受rHDL(图1(f))。相比之下,rHDL没有影响葡萄糖和胰岛素耐受性Apoe^{- / -}老鼠(补充图2 a - b)。在一起,这些发现表明,rHDL西方食源性糖尿病的改善功能小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠。

3.2。高密度脂蛋白降低血浆胆固醇、三酰甘油和动脉粥样硬化斑块小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠

我们下一个检查rHDL是否可以改善心血管疾病的功能。两周的rHDL注入西方饮食小道^{- / -}Apoe^{- / -}小鼠显著降低血浆胆固醇(PBS 与rHDL ; )和三酰甘油(PBS 与rHDL ; )水平,相比vehicle-treated老鼠(数字2(一)和2(b))。我们评估关键基因的mRNA表达负责胆固醇和脂质生产,也就是说,固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)和低密度脂蛋白受体(LDLR)。符合我们的发现在等离子体层面,小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠接受rHDL已经显著降低肝mRNA的表达Srebp1(图2)和(c)Ldlr(图2(d))。此外,rHDL灌注明显减少了小道^{- / -}Apoe^{- / -}斑块面积(PBS 与rHDL ; 图2(e)),而没有内侧扩张或坏死核心大小变化明显(数字2(f)和2(g))。另一方面,rHDL没有影响血浆胆固醇、甘油三酯,在西方饮食或动脉粥样硬化斑块大小Apoe^{- / -}老鼠(补充图3得了)。这些发现表明,rHDL注入改善diabetes-accelerated动脉粥样硬化的特点,但不单独动脉粥样硬化。

3.3。rHDL改变基因表达调节胆固醇代谢和血管壁的炎症

ABCA1 ABCG1,清道夫受体B类1型(SRB1)促进胆固醇胆固醇流出和交换影响小鼠动脉粥样硬化(32- - - - - -34]。移除多余的从巨噬细胞泡沫细胞胆固醇HDL被认为是一个关键的机制atheroprotective HDL的属性(35主要由ABCA1和ABCG1[],介导36,37]。没有明显的肝mRNA表达的差异Abca1,Abcg1,Srb1在12 w西方饮食小道^{- / -}Apoe^{- / -}和Apoe^{- / -}老鼠(图3);然而,主动脉的表达Abca1和Abcg1明显减少,与倍小道删除,而Srb1信使rna水平保持不变(数字4(一)-4(c))。相比之下,rHDL注入恢复了降低Abca1和Abcg1信使rna水平的控制Apoe^{- / -}老鼠(图4(一)和4(b))。这些表明rHDL改善胆固醇体内平衡小道^{- / -}Apoe^{- / -}调制ABCA1的表达和ABCG1。

CD68和F480巨噬细胞标记。因为小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠增加了炎症和巨噬细胞积聚在动脉粥样硬化病变25,38),我们检查了这些标记血管组织之间的变化小道^{- / -}Apoe^{- / -}和控制老鼠。增加但不显著改变Cd68信使rna表达被观察到小道^{- / -}Apoe^{- / -}aortae(图4(d))。相比之下,明显减少,在主动脉~ 70%F480mRNA水平被发现在老鼠身上缺乏相比Apoe^{- / -}(图4(e))。引人注目的是,Cd206模仿的mRNA水平F480,小道^{- / -}Apoe^{- / -}aortae表达~相比减少了70%Apoe^{- / -}aortae(图4(f))。CD206表达或者激活或M2巨噬细胞(39]。值得注意的是,rHDL注入恢复F480和Cd206信使rna表达小道^{- / -}Apoe^{- / -}aortae控制老鼠(数据中观察到的水平4(e)和4(f))。这些发现表明,rHDL可能调节炎症和动脉粥样硬化的巨噬细胞表型小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠。

4所示。讨论

尽管流行病学研究表明,低高密度脂蛋白水平与糖尿病和心血管疾病的风险增加40,41),临床前和临床研究,旨在提高HDL水平作为一个潜在的治疗,以减少糖尿病和心血管并发症一直冲突(42]。现在知道,高密度脂蛋白具有多效性的功能,和HDL的准备工作可以有多个不同的对疾病的影响。在这里,我们试图确定rHDL使用西方的饮食可以改善糖尿病危害动脉粥样硬化的特点小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠。我们确定了3个新奇的发现。首先,rHDL降低血糖和胰岛素水平和提高在这些小鼠葡萄糖和胰岛素耐受性。第二,rHDL灌注降低胆固醇和甘油三酸酯水平观察,以及恢复ABCA1 ABCG1 mRNA在血管壁。第三,动脉粥样硬化只是减少小道^{- / -}Apoe^{- / -}小鼠糖尿病特性,但不是Apoe^{- / -}老鼠。总的来说,这些表明rHDL疗法对糖尿病危害患者动脉粥样硬化,和更有针对性的治疗方法可能是必要的。

高密度脂蛋白的有利影响糖尿病及代谢性疾病的变化是众所周知的。例如,老鼠缺乏ApoA-I-the主要蛋白质成分HDL-have葡萄糖耐量与野生型小鼠相比(43]。此外,rHDL抑制β细胞凋亡和增强胰岛素分泌在体外^16、17,ApoA-I治疗胰岛素抵抗小鼠胰岛素分泌增加和葡萄糖间隙(44]。事实上,静脉输液rHDL 2型糖尿病患者刺激葡萄糖摄取到骨骼肌,血浆葡萄糖水平降低,胰岛素分泌增加(45)确认临床前研究。rHDL治疗小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠也支持这一观点。我们表明,改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性发生在某种程度上,由于rHDL pancreata抗炎作用;rHDL减少巨噬细胞积累和增加胰岛素的表达β肽在西方饮食的小岛小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠。

除了2型糖尿病的特性,小道^{- / -}Apoe^{- / -}小鼠有显著增加的总胆固醇和甘油三酯以及增加VLDL和低密度脂蛋白相比西方的饮食Apoe^{- / -}老鼠(25]。高密度脂蛋白的主要作用是调节胆固醇流出从动脉粥样硬化斑块,最初通过与ABCA1的交互,改造后通过胆固醇交流通过SR-BI和ABCG1 [46]。事实上,缺乏或抑制Abca1和Abcg1通过增强增强胆固醇积聚在动脉粥样硬化斑块炎症和单核细胞/巨噬细胞浸润[47,48]。此外,小道负巨噬细胞胆固醇流出减少,部分原因在于减少ABCA1和ABCG1 mRNA表达相比小道艾滋病患者巨噬细胞(38]。在目前的研究中,ABCA1和ABCG1 mRNA表达显著降低血管组织的小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠,重要的是,rHDL政府恢复这个表达式控制水平。因为斑块小道^{- / -}Apoe^{- / -}增加了小鼠单核细胞/巨噬细胞积累和炎症和考虑到ABCA1 ABCG1 mRNA的肝脏是不变的小道^{- / -}Apoe^{- / -}小鼠rHDL输液,rHDL可能目标lipid-laden巨噬细胞在血管壁。这也可能是相关lipid-laden巨噬细胞ABCA1的差别在pancreata对这些在胰腺与胆固醇积累有关β肽、更多的炎症和胰岛素分泌减少(41]。然而,这需要进一步说明。

大量干预动脉粥样硬化的临床前研究表明,高密度脂蛋白降低斑块大小和炎症(11,49,50]。我们也观察到rHDL-treated小道^{- / -}Apoe^{- /- - - - - -}小鼠显著降低动脉粥样硬化斑块大小老鼠收到PBS相比;然而,没有观察到动脉粥样硬化改变Apoe^{- / -}老鼠。这是与早期的研究相比,注入rHDL cholesterol-fed兔动脉粥样硬化模型减毒发展(8,9),在Apoe包含ApoA-I缺陷小鼠单注入的高密度脂蛋白(载脂蛋白-ⅰ)_米兰和dipalmitoyl磷脂酰胆碱减少斑块大小、脂质和巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块(内容50]。警告这些发现,其他动物和HDL-targeted基因疗法的研究表明,增加高密度脂蛋白与输液或超表达ApoA-I没有减少动脉粥样硬化病变的形成而改建更高级的先前存在的病变类似于人类的斑块是观察一个更稳定的斑块表型(11,51,52]。糖尿病患者阻塞性冠状动脉疾病已知有多个代谢功能,包括高浓度的代谢压力标记(53],内皮功能障碍[54),并增加炎症pericoronary脂肪组织(55),强调疾病的复杂性及其产生的心血管并发症。高脂肪饮食的老鼠缺乏跟踪这些代谢变化的贡献包括肥胖症(25],内皮功能障碍[56),和改变代谢功能(25,57]。这些是与动脉粥样硬化和心血管疾病。我们的研究结果强调rHDL治疗可能更有用的心血管疾病患者的代谢障碍。

总之,我们已经强调了使用生理有关糖尿病危害动脉粥样硬化模型的重要性调查治疗策略。在这个模型中,高密度脂蛋白降低糖尿病的特点与动脉粥样硬化有关。多争议的使用HDL在心血管疾病和矛盾的研究在临床前模型,本研究确定了持续需要高密度脂蛋白的使用研究和可能的作用在diabetes-accelerated动脉粥样硬化患者的靶向治疗策略。

数据可用性

数据请求。

信息披露

这手稿提出了部分的海报动脉硬化、血栓和血管生物学科学会议。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

B.A.D.,S.P.C., and M.M.K. were responsible for experimentation, conception, design, analysis, and interpretation of data, manuscript preparation, and intellectual input. S.G. and P.M.C. were responsible for experimentation and analysis. K.A.R. was responsible for interpretation of data, intellectual input, and manuscript preparation. All authors gave final approval for publication.

确认

小道^−−/老鼠最初来自安进公司。坏是由澳大利亚国家健康与医学研究委员会博士后奖学金(GNT1037074)。是MMK支持澳大利亚职业发展的心脏基金会奖(6833年奖ID: 12 s CR)。

补充材料

补充图1:西方的饮食小道^{- / -}Apoe^{- / -}老鼠相比,葡萄糖耐量Apoe^{- / -}老鼠。补充图2:高密度脂蛋白对葡萄糖和胰岛素耐受性没有影响Apoe^{- / -}老鼠。补充图3:rHDL没有影响血浆胆固醇、血浆三酰甘油,或者动脉粥样硬化在12 w西方饮食Apoe^{- / -}老鼠。(补充材料)

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