文摘

背景。糖尿病患者心血管自主神经病变(可以)心血管死亡率增加。然而,之间的关系远端对称多神经病(DSPN)或可以与全因死亡率研究要少得多。因此,我们着手研究的影响可以在全因死亡率和DSPN well-phenotyped队列。方法。所有糖尿病病例( )的排水区二次糖尿病护理中心曾体检包括神经病变评估在1997年到2016年之间随访全因死亡率在NHS匈牙利报销数据库直到2018年。我们调查协会(尤因测试)和DSPN (Neurometer)和全因死亡率使用Cox模型分层型糖尿病。结果。总而言之, 1型或2型糖尿病人都包括在内。的参与者,53% / 43%是男性,平均年龄 年,糖尿病持续时间 年,42% / 29%,39% / 37% DSPN。在 - - - - - -年的随访, 参与者死亡。完全调整模型中,参与者1型糖尿病患者与没有DSPN有增加死亡率(HR 2.99, 95% CI 1.4 - -8.63),而没有联系可以被观察到。在2型糖尿病,DSPN和能独立增加死亡率(HR 1.32, 95%置信区间CI: 1.07 - -1.64,和人力资源1.44,95%置信区间CI: 1.17 - -1.76)。结论。我们的研究结果均符合风险增加1型糖尿病患者的死亡率和DSPN。此外,我们报告一个同样强大的DSPN之间的联系和可以在2型糖尿病和全因死亡率。

1。介绍

与一般人群相比,1型和2型糖尿病(T1DM, 2型糖尿病)赋予更高的心血管并发症和全因死亡率的风险。虽然guideline-directed传统危险因素的控制改善糖尿病的发病率和死亡率1),它仍然具有风险增加背景相比人口(2]。心血管风险因素只能部分解释这种风险,可想而知,糖尿病的其他特征(如它的并发症)也可能扮演了一个重要的部分。

心血管自主神经病变(可以)和远端对称多神经病(DSPN)是早期的糖尿病并发症,可能已经存在于前驱糖尿病(3,4]。神经病变的发展是一个复杂的过程,涉及不仅高血糖症,而且其他代谢因素(例如,氧化应激和多元醇通路)(5]。

虽然DSPN是禁用糖尿病并发症,主要影响生活质量通过下肢溃疡的发展,截肢,和频繁的下降(6),自主神经功能障碍与心血管死亡的风险增加(7]。可以和DSPN分享几种病理生理机制,很可能DSPN也可以与心血管死亡率增加有关。此外,通过其与DSPN瀑布和感染性并发症也可以与全因死亡率有关。因此,我们旨在评估的关系可以与全因死亡率的回顾性队列DSPN well-phenotyped糖尿病人口参加了二级护理中心。

2。方法

2.1。设置和参与者

这是一个回顾性队列研究包括所有成年糖尿病患者详细的神经病变检查的神经病变实验室1^圣Semmelweis大学医学系的1997 - 2016年。研究所作为二级转诊中心的郊区布达佩斯,匈牙利,~ 10万居民。除了评估可以和DSPN人口数据,人体测量学,生活方式,和持续时间型糖尿病,当前和以前的疾病,和当代药物被收集在一个标准化的数据输入表单。使用国民健康服务(NHS)匈牙利身份证号码,所有与会者都跟随在NHS Masterfile全因死亡率,直到2018年12月。这项研究是由当地伦理委员会批准在SE TUKEB 36/2017的数量。

减少转诊的偏见,我们排除了数据排水区以外的人的机构。我们进一步限制了研究人群糖尿病患者,使用第一个评估基线导致 符合条件的患者。我们排除了T1DM的7%和15%的2型糖尿病患者由于协变量缺失或神经病变的评估。死亡率后续几乎是完整的(100%,T1DM为99%,2型糖尿病)。最后分析样本包括在内 (93%的人有资格)T1DM和 (84%的人有资格)2型糖尿病患者(图1)。

2.2。DSPN并能的定义

亚临床和临床DSPN(称为DSPN)和多伦多可以确诊符合糖尿病性神经病专家小组推荐(6和使用标准化的协议进行8]。评估了DSPN Neurometer CPT(美国巴尔的摩Neurotron Inc。)3,8]。可以用黄金标准评估心血管反射试验使用尤因的电池(6]。在网上看到详细的方法附录(补充材料)。

2.3。Covariables

从收集到的信息,我们导出性和年龄和使用邮政编码调查资格。高度和重量被测量。我们定义当前吸烟消耗> 1香烟/天。每周饮酒(啤酒、葡萄酒烈酒)被记录和重新计算,高水平的消费(> 14单位/周)。

可用的医疗记录进行了以下疾病:筛选和持续时间型糖尿病、高血压、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病、脑血管意外、痴呆、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织疾病、消化性溃疡、肝病、半身不遂,慢性肾脏疾病和恶性肿瘤。这个信息是直接补充信息的参与者。

估计疾病负担,简化Charlson得分是计算加权求和的共病。我们的研究仅限于糖尿病患者,糖尿病的信息,其持续时间,神经病变是不包括在Charlson分数(9]。

在评估的时候,列表伴随药物(商品名称)上周请求和解剖学治疗化学(ATC)编码的分类系统。

2.4。结果

匈牙利有一个单一付款人医疗保险系统,涵盖了大部分社会和医疗卫生相关的活动。为当前的报告,所有与会者都标记在NHS Masterfile NHS ID,和他们已知的最后状态记录是死是活。后续开始的时候神经病变评估和审查在死亡或失活(由于移居国外)或随访结束(2018年12月)哪个是第一位的。

2.5。统计分析

基于文献数据,DSPN协会的大小,可以与全因死亡率可以在广泛的范围内(危害比[HR] 1.7到2.8)在1型糖尿病10,11]。鉴于观察neuropathy-free人群的死亡率(~ 15%)和神经病变的患病率(~ 35%)在我们的样例1型糖尿病中,权力是在68%和99%之间。对于2型糖尿病患者,报告调整风险比率是1.33到1.55,给优秀的能力(100%)基于类似的计算检测差异与文献[大小相似12,13]。

鉴于T1DM和2型糖尿病之间的巨大差异年龄和死亡风险,所有统计分析分层类型的糖尿病。基线比较参与者死或活在后续使用2-sample完成 - - - - - -测试和测试。

我们安装分层Cox比例风险模型来估计风险比率(小时)和95%可信区间(CI)可以和DSPN全因死亡率的影响。基线模型(模型1)调整了年龄、性别、人体测量因素(身高、体重指数)、生活方式(目前的吸烟和饮酒),和糖尿病持续时间。在模型2中,我们进一步调整的存在高血压,降压治疗,收缩压和舒张压。最终的模型(模型3)进一步调整的并发症(简化Charlson发病率指数)和药物(降血脂,减轻心绞痛的抗心律失常的,血小板聚集抑制剂,和抗凝药物)。首先,我们单独运行DSPN模型,最后,我们在共同进入两种类型的神经病变模型。

鉴于T1DM的有限数量的参与者,这些人的建模方法是修改:我们进入潜在协变量在同一个3步骤,但使用落后的循序渐进的工作方式。

敏感性分析进行了调查结果的鲁棒性。首先,我们排除了参与者与基线恶性肿瘤。第二,我们排除了参与者如果他们死在前两年的随访。

所有分析SPSS 21.0版。

3所示。结果

3.1。基线特征

在平均9 (SD) 5年的随访中,28/131 (21%)T1DM参与者死亡。人活着年轻12岁,瘦,有4年糖尿病持续时间较短,5毫米汞柱的收缩压较低,不太可能知道高血压和抗高血压或减轻心绞痛的药物,和较低的并发症负担(简化Charlson发病率指数;所有 )。在性别分布没有显著差异,高,生活方式、舒张压、心率、和使用其他药物的发现。当DSPN少在幸存者中,可以在组织相似的频率(表1)。

在平均8 (SD) 5年的随访,494/1,011参与者(44%)2型糖尿病死亡。类似与T1DM差异被发现参与者之间死去或活着的年龄,糖尿病持续时间,减轻心绞痛的药物,和伴随疾病的负担。此外,幸存的人2型糖尿病更肥胖,高,不太可能消耗大量的酒精,舒张压较高,更容易在降脂药物,服用抗凝血剂(所有的可能性较小 )。此外,高血压或在降血压药物的风险在那些已故或类似的活着。类似于T1DM, DSPN少中幸存下来的人,虽然可以在组相似的频率(表1)。

3.2。T1DM的神经病变和全因死亡率之间的联系

根据Cox模型调整年龄、性别、人体测量学,生活方式,和糖尿病持续时间,有一个无意义的16% (HR 1.16 95%置信区间:0.50 - -2.71)的风险增加死亡率参与者可以在基线。考虑到广泛的置信区间,无论是真正的效果还是可以排除(表没有区别2)。

根据类似的Cox模型的结果,有一个明显的风险增加(HR 2.51 95%置信区间:1.00 - -6.28)的死亡率参与者与DSPN基线。当covariables被向后逐步选择方法,结果仍然(HR 2.99 95%置信区间:1.03 - -8.63)(表2和图2)。

3.3。二型糖尿病神经病变和全因死亡率之间的联系

2型糖尿病的人可以在基线风险增加了31%(95%置信区间:1.07—-1.61)的死亡率相比,参与者没有可以根据模型1。这个发现依然强劲的调整后高血压,血压、药物治疗和并发症。鉴于幸存和死去的人有类似的频率可以,人应该有一个强烈死亡率预测模型1,解释这一发现。实际上,这些人是4.0(95%置信区间CI: 2.67 - -5.39)岁比那些没有自主神经病变表明选择性偏差的转诊服务(表我们的神经病变2和图3(一个))。

DSPN协会与全因死亡率更强(HR 1.54, 95%置信区间CI: 1.26 - -1.88)根据模型(表1和期间保持健壮的进一步调整2和图3 (b))。

调查是否共存的两种类型的神经病变解释观察到的强关联,共同建造,都可以和DSPN模型同时进入。尺度效应仍然类似在这个模型中,建议可以与DSPN协会主要是独立的(表2)。

3.4。敏感性分析

敏感性分析证实了我们主要分析显示类似的效果大小之间的关系可以DSPN和全因死亡率虽然可以和死亡率之间的关系变得不重要的,当我们排除第一个2年的随访(数据请求。)

4所示。讨论

基于回顾性队列研究的结果从一个二级护理中心和一个几乎完全跟踪,我们发现一个明显的风险增加死亡率与DSPN参与者相比,控制随访一个8-9-year T1DM和2型糖尿病。虽然T1DM的置信区间宽,值得注意的是,T1DM的点估计提出了一个更为强大的协会(2.51 - 2.99)与2型糖尿病(1.54到1.44)。

相比之下,可以不是T1DM与死亡率相关的,而有一个健壮的相对风险增加30%的2型糖尿病。应该注意的是,鉴于T1DM宽阔的置信区间,效果类似于2型糖尿病不能排除在外。

根据模型调整等潜在的混杂因素,相互之间可以和DSPN 2型糖尿病人,我们发现可以和DSPN全因死亡率的独立预测指标。

观察性研究的荟萃分析发现了一个强烈的联系可以和死亡率在两种类型的糖尿病7]。

然而,我们和T1DM的前期研究结果之间的比较是阻碍前军团的方面的设计和方法。首先,我们在T1DM力量不足以显示适度的影响,这意味着零发现仍然是兼容甚至在参与者的风险增加一倍(类似于以前的研究结果)(10,14- - - - - -18]。其次,自主神经病变的定义在不同的人群不同,可能在很大程度上影响研究结果。如有明显的剂量反应关系异常测试的数量和死亡率的风险7,15),我们的定义可以是:≥2/4积极测试还包括“温和”的情况下。第三,这些人群大部分是来自二、三级保健中心,因此很容易选择/推荐的偏见。最后,鉴于死亡率预测可以分配严重不均参与者之间有或没有,只有研究多个调整可以可靠的比较。点估计的研究与多个调整更均匀,在1.4至2.9的范围10,14,17,18]。此外,在两种,协会在完全成为无意义的调整模型(14,18]。

出版文献和我们的研究结果之间的比较之间的联系可以和全因死亡率也限制在2型糖尿病(7]。老的研究使用一个或两个尤因测试定义自主神经病变(19- - - - - -21),而新的研究使用不同措施的心率变异性和QT间隔变化与截止值不能直接与我们的结果(12,22,23]。总之,这些研究表明高相对风险和优势比在未经调整的分析(范围2 - 412,19- - - - - -23];然而,这些估计模型中被大大夸大了死亡风险因素调整的1.1 - -1.55 (12,19- - - - - -23]。这些都是接近我们估计为1.3。这些结果完全建议适度自主神经病变和全因死亡率之间的联系在控制了传统的死亡率风险因素的影响。

有强有力的证据表明糖尿病足溃疡和全因死亡率T1DM和2型糖尿病的风险几乎翻倍的(24,25]。我们发现2 -共产党连续T1DM的全因死亡率增加DSPN在调整模型。这些发现证实了从之前的军团用调整模型和扩展这些[10,11]。虽然这些报告使用振动感知阈值除了没有定义DSPN反应和症状,我们使用当前的感知阈值作为诊断测试。

大多数研究报告与点估计类似于我们的发现在1.3至2.5的范围调整,1.2到1.6乘以调整模型之间DSPN和全因死亡率的人群2型糖尿病无关的诊断方法13,26- - - - - -29日]。健壮的结果与文献表明30 - 50%死亡的风险增加2型糖尿病与DSPN不是用传统的风险因素来解释。

糖尿病微血管并发症有类似的预测和经常cooccur [30.),这表明DSPN并不是独立的影响。我们所知,我们的研究是第一个显示DSPN,可以对全因死亡率的影响不仅是独立的常规预测也从对方。

观察DSPN和死亡率之间的关联更强得多的T1DM相比,2型糖尿病似乎是有效的,与文献数据一致。我们怀疑这不是T1DM的不同病理生理学和2型糖尿病的结果但与T1DM和2型糖尿病之间的年龄差距大。年轻人通常比老年人有更好的健康,和一个重要的危险因素(如DSPN)可能大幅增加死亡率的风险(31日,32]。

可以休息心动过速的一个特点是一个著名的心血管死亡率的预测(33),延长QT距离是经常发现在可以和可能导致心律失常或突然死亡34]。在人,心血管疾病的症状经常缺席导致延误诊断和治疗,最终导致死亡率(34]。相关的干扰血液动力学的监管可能会导致糖尿病心肌病和可以增加脑血管事件的风险35]。此外,如果存在心血管因素如感染或手术,这可能会增加发病率和死亡率34]。除了心血管事件,直立性低血压会增加跌倒的风险和伤害,死亡的另一个潜在的原因(36]。

不太了解的潜在DSPN和死亡率之间的联系。一般来说,神经病变引起的疼痛被认为是影响生活质量的因素,通过干扰睡眠,娱乐,和减少身心健康37]。然而,神经内分泌、促炎和神经退行性DSPN也可能导致心血管疾病的基础,以及增加氧化应激水平先进的糖化终端产品(38]。DSPN也是内侧动脉钙化和平衡障碍的危险因素,可能导致摔倒和受伤(39]。DSPN是糖尿病足溃疡和截肢的主要因素,同时通过感染和慢性炎症与死亡率相关24,25]。

或者,也有可能可以和DSPN都标记的其他疾病,增加死亡率。事实上,糖尿病微血管并发症显示显著的集群(30.]。糖尿病神经病变也可以标记一个更大的累积血糖曝光。尽管我们试图调整对于大多数与会者患有糖尿病死亡率的危险因素在我们的分析中,残余混杂的作用不能被排除在外,虽然我们的研究结果的鲁棒性反对这一点。

我们以人群为基础的研究样本可能代表患有糖尿病的人出现在二级护理中心。大样本的大小和长期随访提供足够的权力来调查甚至适度的糖尿病神经病变和全因死亡率之间的联系。我们的研究受益于使用糖尿病神经病变的金标准的措施。最重要的风险因素被收集在基线上,允许调查糖尿病神经病变的危险因素。NHS数据允许几乎完成后续的使用。所有调查都是使用相同的方法在T1DM和2型糖尿病之间的风险允许比较糖尿病类型。我们的结果的调整,确认敏感度分析也支持我们的研究结果的有效性。

我们的研究有一定的局限性,必须承认。尽管大量的参与者,在T1DM统计力量是有限的。此外,随着T1DM和2型糖尿病的人有不同的风险因素概要文件,我们无法在同一模型中,包括两种类型限制这些比较的解释。作为我们组包括一个称为人口、转诊偏见不能排除。事实上,未经调整的模型显示没有区别的患病率可以已故和幸存的参与者之间的关系。然而,我们认为我们的调整模型表示真正的差异。它还可能包括人口好普遍性二级护理中心。当我们衡量DSPN无损伤,可能识别患者亚临床疾病,它不完全与金本位生理指标和没有神经病变的症状和体征信息40,41]。应该注意的是,除非我们不精确的测量直接关系到全因死亡率,将偏差估计向零。还应该提到最大规模的观察性研究调查DSPN和死亡率之间的关系没有使用一个全面的调查诊断DSPN [11,42]。我们的数据集是缺少一些重要的潜在的混杂因素和全因死亡率的危险因素,如血液测试(脂肪、血糖措施)和社会经济地位,使我们的结果容易残余混杂。我们的结果只是假设生成,我们没有数据对死因别死亡率的参与者。它可以推测,估计可能会更高点的导致的直接后果是,神经病变,如心血管疾病、损伤。

5。结论

我们的研究有明确的公共卫生影响。我们确认可以是一个重要的预测全因死亡率上已知的心血管死亡率和其他风险因素。同样,DSPN独立与全因死亡率甚至在相关人员没有在基线糖尿病足溃疡。我们的研究结果还表明,这些疾病的影响是相互独立的。如果这些联系不是因果关系,任何疾病的存在仍是风险增加,导致更严格的控制的传统危险因素(如吸烟、脂质和血压)和神经病的人。如果协会是因果,我们只能希望更好的生存,如果没有症状但是糖尿病神经病变的病因治疗方法可用。发现相对死亡率高得多的人感觉神经病变和T1DM相比,2型糖尿病是小说和表明,年轻不保护人们免受最严重的结果虽然这观察其他群组研究需要进一步确认。

缩写

空中交通管制:	解剖化学治疗
可以:	糖尿病患者心血管自主神经病变
DSPN:	远端对称多神经病
人力资源:	风险比
国民健康保险制度:	国家卫生服务
SD:	标准偏差
T1DM:	1型糖尿病
2型糖尿病:	2型糖尿病。

数据可用性

期间生成的数据集和/或分析在当前的研究中由于数据保护规定不公开与重用NHS匈牙利数据但可从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

这项研究是由当地伦理委员会批准(Semmelweis大学地区和机构的科学和研究伦理委员会)在SE TUKEB 36/2017的数量。

同意

鉴于这是一个回顾性分析,不需要患者同意。

的利益冲突

作者宣称,他们没有利益冲突。

作者的贡献

研究设计和概念由V.J.H. A.G.T.分析和解释是由所有作者。起草文章被O.E.处理V, M.M.S.,文学士学位D, V.J.H.,和A.G.T. Critical revision for intellectual content was handled by all authors. A.G.T. had full access to all the data used in these analyses and takes full responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. All authors reviewed and accepted the submitted version of this manuscript. OE Vági, MM Svébis, and BA Domján are co-first authors; VJ Horváth and AG Tabák are co-last authors of this paper.

确认

作者感谢Erika Gulyasne加斯帕给她巨大的贡献在她专用的数据收集和工作作为一个专业护士的神经病变实验室内科肿瘤学,Semmelweis大学医学院。

补充材料

我们的论文补充材料,只包含这些细节材料相关专业读者想要重复执行相同的分析,我们但不是一般杂志的读者。(补充材料)