文摘
Glucagon-like peptide-1受体(GLP-1R)受体激动剂是一类新引入抗糖尿病的药物可能由几个分子途径降低血糖。DPP-4抑制剂是行动的其他类型的新型抗糖尿病的药物通过防止GLP-1失活,从而增加GLP-1的活动水平,导致更多glucose-induced从胰岛胰岛素释放β肽,抑制胰高血糖素的释放。大多数糖尿病患者并发高血压和心血管疾病。如果降糖药代理可以减弱高血压和心血管疾病的风险,他们将放大整体有利影响。有相互矛盾的证据的心血管益处GLP-1R感应在实验室研究和临床试验。在这项研究中,我们回顾了GLP-1R感应的主要分子机制可能调节心血管功能和心血管临床试验结果的结果。
1。介绍
全球糖尿病发病率增长迅速(1]。伴随着这种慢性疾病,是各种病理生理的途径的代谢紊乱和激活组织功能障碍(2]。如今,糖尿病并发症是残疾和死亡的主要原因,尤其是在全球老年人(3]。因此,各种治疗指南和抗糖尿病的药物开发已经恢复正常血糖和预防糖尿病引起的并发症4,5]。糖尿病并发症主要是微血管和macrovascular并发症进行分类,两者都是恶化的血流动力学变化和增加血压(BP) (6,7]。
此外,它也证实高血压并存的很大一部分糖尿病患者(8,9]。因此,如果一个抗糖尿病的药物调节血流动力学变化和正常化高血压,它可以更有利对糖尿病引起的并发症(10]。虽然我们有一些证据关于经典的抗糖尿病的药物在血液动力学变化的影响(11- - - - - -13),没有多少文献关于降糖药的药物。因此,在当前的研究中,我们提出的最新证据glucagon-like peptide-1受体受体激动剂(GLP-1RA)和dipeptydilpeptidase-4抑制剂(DPP-4i),这是一个相对较新的类降糖药代理在高血压糖尿病环境。
2。GLP-1RA和DPP-4i
GLP-1RA新引入的是一个类抗糖尿病的药物2010年FDA批准管理糖尿病患者(9]。他们充当兴奋剂GLP-1受体和模拟肠促胰岛素荷尔蒙的影响(14,15]。肠促胰岛素是一系列代谢激素,包括肠道GLP-1和抑胃肽(GIP)和降低餐后血糖,抑制胰高血糖素分泌胰腺α肽和刺激胰岛素释放β细胞在血液glucose-dependent方式(14,16,17]。此外,他们可以提供额外的影响,如延迟胃排空,抑制食欲,减少肠道营养吸收,改善脂质代谢,抑制胰腺β细胞凋亡(16,18- - - - - -25]。这些降糖药代理激活其特定受体称为GLP-1R,主要位于胰腺β细胞(17]。GLP-1R protein-coupled受体属于G。它的激活是紧随其后的是更高的生产营(环磷酸腺苷),细胞两极化,增加细胞内钙离子浓度从胰腺胰岛素分泌β肽(17,26]。
DPP-4抑制剂是行动的其他类型的新型抗糖尿病的药物通过防止GLP-1失活,从而增加GLP-1的活动水平,导致更多glucose-induced从胰岛胰岛素释放β肽,抑制胰高血糖素的释放27,28]。preglucagon转译后的处理后(PG)肽肠L细胞,至少四个不同形式的PG分泌,所有这些都可以灭活dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)酶通过移除这两个氨基酸从氨基残基29日]。因此,DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂的降糖药效果一样,虽然他们有一些差异在体重和不利影响的风险27]。
3所示。糖尿病的分类
两个主要的糖尿病(DM)是1型和2型糖尿病30.]。1型糖尿病(T1DM)约占5 - 10%的糖尿病患者和结果从自身免疫性破坏胰腺的细胞和胰岛素的绝对缺乏30.]。2型糖尿病(T2DM)病人体内(NIDDM)是最普遍的形式的DM,约占90 - 95%的糖尿病患者,主要与各种疾病,包括胰岛素抵抗和β细胞功能障碍(30.]。妊娠期糖尿病是发生在另一种类型的糖尿病孕妇主要是通过激素variation-induced胰岛素抵抗在怀孕31日]。其他形式的DM与常染色体显性遗传的年轻成年糖尿病,拉达(潜在的自身免疫性糖尿病成人),主要是考虑的一个子类1型糖尿病和二级由于其他疾病,如慢性胰腺炎和次要类固醇等药物。(32]。
4所示。糖尿病和心血管疾病
改变在血管内稳态由于平滑肌和血管内皮细胞功能障碍与糖尿病相关的血管疾病的主要原因。宏观和糖尿病微血管并发症主要是由于长时间暴露于高葡萄糖水平也集群其他问题,如高血压33]。最初,高血糖导致一种不平衡产生的一氧化氮(NO)内皮细胞和活性氧(ROS)。没有是一个指示性的血管健康,引起血管舒张血管平滑肌细胞的影响。减少endothelial-derived没有增加促炎细胞因子导致内皮功能障碍。此外,高血糖还会增加生产先进的糖化终端产品(年龄)进而关闭没有和诱导血管功能障碍(34]。
5。高血压糖尿病并发症主要上游事件
多种形式的糖尿病并发症,如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变,中风和dm相关心血管疾病如动脉粥样硬化与血流动力学变化和高血压密切相关(35]。新兴的研究已经证明,同时出现的高血压是主要上游事件和强有力的风险因素可以诱发或加重糖尿病并发症的发展(35,36]。例如,Grzeszczak等人报道,广泛控制血流动力学畸变伴随糖尿病肾病由于肾脏的形态和功能改变和系统性和intraglomerular高血压患者的糖尿病37]。然而,肾小球反渗透法也被认为是在肾脏血流动力学异常作为一个独立的危险因素在糖尿病患者糖尿病肾病(38,39]。
此外,高血压患者(HTN)糖尿病与心血管并发症和动脉粥样硬化有关,这明显增加中风和心肌梗死的风险(40- - - - - -42]。同样,其他普遍形式的糖尿病并发症,如糖尿病神经病变和糖尿病性视网膜病变可能影响血流动力学变化和系统性高血压引起的分子途径(10,35,43,44]。因此,高血压患者糖尿病的管理至关重要,研究人员和医生(10]。
6。的分子机制和信号通路GLP-1RAs和DPP-4is施加的影响
有明显的证据表明,GLP-1RAs DPP-4i提高胰岛素活性和葡萄糖吸收在动物和人类的肌肉45]。有人提议,glp - 1在一个胰岛素依赖机制提高葡萄糖处理46]。glp - 1在大脑和受体表达β肽的胰腺GLP-1施加多个动作。在胰腺,刺激胰岛素分泌许多分子途径包括环磷酸腺苷的释放(营)通过激活β-arrestin-1 (βARR1),激活电压Ca2 +通道,诱发Ca2 +涌入,提高细胞内Ca2 +和刺激胰岛素的释放47,48]。GLP-1也刺激β细胞增殖的表达下调PI3-K,增殖蛋白激酶(MAPK)和p38 [49- - - - - -51]。有证据表明GLP-1具有抗炎作用。它抑制炎症interleukin-1等通过减少炎性细胞因子的分泌β(il - 1β)、肿瘤坏死因子-β(肿瘤坏死因子-β)和白介素(IL) [52]。此外,GLP-1RAs减少压力的内质网(ER)通过调节蛋白激酶类似内质网(活跃)通路和激活转录因子4 (ATF4)和切(C / EBP同源蛋白质)53]。越来越多的证据表明,GLP-1逆转血管重塑的表达下调基质金属蛋白酶1(可以),extracellular-regulated蛋白激酶1/2 (ERK1/2)和核因子k -β(NF-Kβ)[54]。因此,通过这种机制,GLP-1RAs减少心脏和血管炎症。
7所示。可能的GLP-1RA和DDP-4i和血压之间的联系
一些证据表明GLP-1受体激动剂和DPP-4i可以影响血流动力学状态和修改英国石油公司(55- - - - - -57]。我们回顾了所有可能的机制与这类代理和血流动力学在以下部分中(表1)。因为这两个抗糖尿病的药物具有相同的分子影响的基础,我们回顾了在一起。
8。GLP-1RA DPP-4i和血管内皮功能
血管内皮细胞内稳态有重要作用的心血管功能和BP体内平衡58,59]。glp - 1在糖尿病受体激动剂可以改善血管内皮功能环境(58,60,61年]。在苏等的研究,发现GLP-1刺激acetylcholine-induced血管舒张,改善血管放松,舒张压降低,直接有益的影响患者的内皮功能T1DM [61年]。同样,刘等人报道,GLP-1受体激动剂改善内皮细胞功能和调节血管收缩通过促进一氧化氮(NO)的释放和抑制氧化应激(58]。另一方面,Ceriello等人证明GLP-1受体激动剂减毒内皮功能障碍患者通过抑制氧化应激和炎症T1DM [59]。同时,刘和同事证明DPP-4i降低BP在高血压大鼠(通过改善血管内皮功能62年]。所以改善内皮功能可以让GLP-1受体激动剂正常化英国石油公司(61年]。
然而,并不是所有的研究显示有益作用[63年]。例如,Widlansky等人证明DPP-4i没有明显的急性效应在二型糖尿病患者内皮功能障碍(63年]。虽然Romacho等人报道,DPP-4i改善内皮功能的激活PAR2 (protease-activated受体2)和释放thromboxane-A2老鼠64年野本)等人提供证据表明DPP-4i不改善内皮功能障碍(65年),这表明需要更多的证据来显示有益的这些药物对内皮功能的影响。
9。GLP-1RA DPP-4i和心率
越来越多的证据表明,GLP-1受体受体激动剂可能会增加心率(HR) [66年- - - - - -69年];然而,一些研究表明没有明显的影响(61年,63年]。另一方面,大部分的证据依赖于积极变时性的这些药物对人力资源的影响,认为这可能是由于调节自主神经系统,导致更多的交感神经活动(61年,63年,66年,70年]。
10。GLP-1RA DPP-4i和氧化应激
由于自由基氧化应激超载是一个主要的上游的事件在许多病理条件,包括(HTN) [71年- - - - - -73年]。一些证据表明,GLP-1受体激活可能会改善氧化应激(74年]。这可能是通过抑制自由基生成环氧酶2介导的差别和/或NADPH氧化酶对这些MAPK通路(增殖蛋白激酶)(58,59,75年]。另外,他们可能通过抑制血管细胞免受氧化损伤PKC -α(蛋白激酶c -α)和NF -κ核因子b(κb)信号和激活Nrf2核因子和upregulation等抗氧化保护酶SOD(超氧化物歧化酶)和猫(过氧化氢酶)76年]。
然而,只有最小的直接证据GLP-1对氧化应激的影响HTN [77年]。科伦和同事证明,sitagliptin改善氧化应激在血管细胞没有显著影响英国石油公司(77年]。同时,阿拉姆等人表明,sitagliptin抑制血管细胞氧化应激,改善肾脏和心脏的动脉功能的老鼠(78年]。仍然需要进一步的证据阐明glp - 1在氧化stress-dependent诱导高血压的确切作用。
11。GLP-1RA DPP-4i和一氧化氮
一氧化氮(NO)在血管内稳态中起着重要作用和心血管系统的正常生理功能79年]。刘等人证明GLP-1受体激活来保护内皮细胞移植没有合成(58]。丁、张表明GLP-1受体激动剂诱导没有mRNA表达和改进合成在脐静脉内皮细胞(80年]。柴等人也发现,GLP-1受体活动与内皮没有合成,改善微血管血流量(81年]。此外,董和他的同事报道,GLP-1强烈刺激以挪士在Ser磷酸化1177年PKA-dependent通路,没有生产,导致改善微血管肌肉血流量(82年]。
我们没有类似的证据关于DPP-4i和合成83年]。梅森等人说明DPP-4抑制与saxagliptin BP提高没有水平降低高血压大鼠(83年]。Al-Awar和同事报道,sitagliptin DPP-4is之一,改善血管功能和英国石油公司减少了一氧化氮分子机制在老鼠84年]。所以我们建议glp - 1在更多的感应受体激动剂或DPP-4i结果没有合成导致更好的血管平滑肌细胞功能和低水平的英国石油公司(82年,84年]。
12。GLP-1RA DPP-4i和中枢神经系统
中枢神经系统(CNS)活动,特别是自主神经系统(ANS),有一个突出的作用在心血管功能和控制英国石油公司(67年]。新兴的证据强烈表明,GLP-1受体激活交感神经活动增加和HR海拔导致高血压66年,67年]。GLP-1R表达在中枢神经系统参与许多地区隔外侧,在posterodorsal盖的核,丘脑和下丘脑,皮层下机关,面积postrema, interpeduncular核、孤束核,劣质橄榄油,所以,它的活动使强大的变力的作用导致了更多人力资源和英国石油公司(85年,86年]。
安德鲁斯等人证明了GLP-1兴奋剂exendin-4引起的交感神经活动和抑制迷走神经的神经在人类87年]。Nakatani和同事报道,由liraglutide GLP-1R刺激引发交感神经活动和增加人力资源和BP患者2型糖尿病66年]。对DPP-4i Marney等人同样提供了证据,表明他们加强交感神经活动在人类88年]。所以强烈建议GLP-1R感应增加ANS活动和BP(提高66年,88年]。
13。GLP-1RA DPP-4i和肾功能
都需要一个健康的肾系统心血管系统的正常功能和维持生理英国石油公司(89年]。HTN肾功能障碍伴随许多情况下,改善肾功能改善心血管的结果(89年]。最近的证据表明GLP-1R激活可能调节水和电解质体内平衡和改善糖尿病肾微血管功能环境(90年]。Marney和他的同事证明,sitagliptin糖尿病环境改善肾的血流量(88年]。Boye等人报道,GLP-1R感应是伴随着缓慢恶化的表皮生长因子受体(估计肾小球滤过率)比其他降糖药代理(91年]。
迪等人提供了强有力的证据GLP-1R刺激改善肾功能等机制超出了控制高血糖的糖尿病患者抗炎和尿钠排泄(92年]。刘等人表明exenatide降低BP在高血压大鼠(通过改善肾功能损害62年]。同时,他和Kume发现exendin-4改善肾充分性和改善HTN在angiotensin-induced高血压大鼠(93年]。此外,刘和同事证明了glp - 1在高血压受体激动剂降低了英国石油公司通过改善肾功能老鼠(94年]。和同事证实DPP-4i说alogliptin英国石油公司减少了改善患者2型糖尿病肾充分性(95年]。改变等人证明DPP-4抑制高血压大鼠正常BP通过改善肾功能(96年]。这个证据强烈表明,GLP-1R感应可以改善BP控制至少部分通过改善肾充分性(94年,96年]。
14。GLP-1RA DPP-4i和肺动脉压力
最近的证据表明,GLP-1受体激活可能降低肺动脉压(PAP)在糖尿病患者97年]。李和他的同事们发现,liraglutide减少PAP通过以挪士/国网公司/ PKG和ρ激酶通路在糖尿病大鼠(可溶性guanylyl环化酶(国网公司),蛋白激酶G (PKG)) (97年]。吴等人证明exenatide降低肺毛细血管楔压和改善冠脉血流量在2型糖尿病患者心血管疾病(98年]。Pirozzi和迪亚兹介绍一个案例报告暗示DPP-4抑制vildagliptin减少PAP没有合成感应和血管钾通道激活(99年]。
本田和同事表明GLP-1R受体激动剂可以防止hypoxia-dependent HTN在肺血管的老鼠One hundred.]。提供了进一步的证据,细川护熙和同事在2014年,他们表示,肠促胰岛素药物GLP-1受体激动剂或DPP-4i可能调节PAP的高血压环境(101年]。因此,心血管疾病有益的一部分,这些代理可能由调制肺动脉压力(101年]。
15。GLP-1RA DPP-4i和肾素-血管紧张素系统(RAS)
已经表明,GLP-1R激活可能与RAS互动活动(102年]。鉴于等人提供了第一个证据表明glp - 1在健康灌注减少血管紧张素ⅱ和诱发尿钠排泄的年轻人(102年]。勒等人证明GLP-1R激活exendin-4 intrarenal RAS活性下降,导致较低的Ang II-mediated TGF -β1 / Smad3信号通路在老鼠(转化生长因子(TGF -β1),SMAD家庭成员3 (Smad3)) (103年]。
然而,最近的研究并没有显示类似的效果由DPP-4抑制剂(104年]。休伯等人报道,DPP-4抑制可能引发二型糖尿病患者的血管收缩104年]。库珀等人建议,伴随使用ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂和DPP-4i加强其对RAS活性的影响(105年]。需要更多的研究来阐明可能RAS活性和GLP-1R受体激动剂和DPP-4i之间的关系。
16。其他可能的影响
除了上面提到的途径外,其他潜在的机制建议ANP释放感应(106年),尿钠排泄感应(90年,92年,102年,107年],抗炎作用[92年),改善脂质代谢,降低动脉粥样硬化的风险(108年]。这些药物在心血管系统的确切角色和英国石油公司在进一步的研究需要阐明(图1)。
17所示。GLP-1RA DPP-4i和心血管疾病的临床试验
本节回顾了临床研究GLP-1R受体激动剂对心血管疾病的影响健康的个人和糖尿病患者(表2)。
18岁。结论
GLP-1R归纳提供了强有力的降糖药效果。然而,有相互矛盾的证据在心血管疾病的可能角色。它能改善内皮细胞功能和调节血管收缩通过促进一氧化氮的释放和抑制氧化应激。有glp - 1和接收glp - 1 DPP4is产生重大影响自主神经系统交感神经活动增加。此外,他们还通过调节电解质提高糖尿病患者的肾功能。累积的证据从最近的心血管试验结果表明GLP-1R激活的影响有有利影响血压和心血管疾病。然而,需要一个健壮的荟萃分析比较不同报纸的有争议的结果在当前文学。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突在这个研究。
确认
作者感谢的临床研究和开发单位Baqiyatallah医院(德黑兰,伊朗)。