调查的补充机制系统的糖尿病肾病通过生物信息学分析

文摘

目标。糖尿病肾病(DN)的一个主要原因是终末期肾病(ESRD)在世界范围内,通过生物信息学分析和新型生物标记的识别可以提供研究基础为未来的实验验证和大群DN模式和患者的队列。方法。GSE30528、GSE47183 GSE104948下载从基因表达综合(GEO)数据库寻找差异表达基因(度)。之间的基因表达差异,正常肾组织和DN肾组织被GEO2R首先筛选。然后,度的蛋白质-蛋白质之间的关系(质子泵抑制剂)是由字符串数据库,结果是集成和通过应用Cytoscape可视化软件,和中心的基因PPI网络被MCODE选择和拓扑分析。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)通路富集分析进行确定度的分子机制参与DN的进展。最后,Nephroseq v5在线平台被用来探索之间的关系中心基因和临床特征的DN。结果。有64度,32个中心基因被确定,丰富中心基因的途径参与几个函数和表达途径,如补绑定,细胞外基质的结构组成部分,补体级联相关通路,ECM蛋白聚糖。的相关分析和亚组分析7补充cascade-related中心基因和DN的临床特征表明,C1QA C1QB, C3,循环流化床,ITGB2, VSIG4,和俱乐部可能参与DN的发展。结论。我们确认补充cascade-related中心基因可能是DN早期诊断和靶向治疗的新生物标志物。

1。介绍

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症,成为全世界ESRD的主要原因(1]。DN的典型的临床特征包括肾小球滤过率降低和持续蛋白尿(2]。目前,有几种途径参与DN发病机理的报道,包括多元醇的激活和蛋白激酶C (PKC)途径3),一代的先进的糖化终端产品(年龄)4],intraglomerular高血压引起的肾小球反渗透法(5]。此外,microinflammation和随后的细胞外基质(ECM)途径也参与DN的发展(6]。此外,据报道,补体系统参与DN的发展但大多集中在凝集素途径(7,8]。很少有研究旨在探索潜在意义的经典和替代补充途径在转录水平(DN的发病机制9]。然而,这些补充途径的研究报道不全面和详细,其他补充系统的途径以及与DN的临床病理的相关性仍知之甚少。一起服用,DN的致病性和分子机制尚未阐明全面,DN的流行率很高,治疗困难,预后差(10,11]。因此,新的诊断标志物和新的治疗方法的DN应该进一步研究,将有利于改善临床预后的DN。

全基因组转录组分析使用芯片和生物信息学技术使生物标志物的鉴定疾病进展并获得洞察疾病发病机理和分子分类(12,13]。与基因组转录组分析的广泛应用,大量的核心部分数据已经产生并存储在一个公共数据库,包括地理数据库(14]。最近,一些对DN进行了微阵列数据分析,和大量的差异表达基因(度)已确定。研究人员利用不同物种的DN的微阵列数据模型来确定分子机制和遗传因素参与DN (15,16]。以前的生物信息学分析使用人类DN基因芯片数据(GSE47183)从GEO数据库发现VSIG4 CD163, C1QA, C1QB, MS4A6A, COL6A3, COL1A2, CD44, FN1, NPHS1, WT1、PLCE1, TNNT2, TNNI1,和TNNC1基因通过ECM-receptor交互在DN发展中发挥了重要作用,PI3K-Akt信号通路,粘着斑,在癌症的蛋白聚糖,补充和凝血级联17]。杨et al。18)确定中心与DN使用GSE30528相关的基因芯片数据,包括VEGFA ITGA3, ITGB5, COL4A3, COL4A5, CBLB和CCL19。此外,相关的关键microrna DN预测基于中心基因,包括mir - 200 b / c, miR-29a / b / c, miR-25, miR-27, miR-23, mir - 181, mir - 17, mir - 506, mir - 124 a。这些基因主要富集在ECM-receptor交互和PI3K / Akt信号通路来启动DN的发病机理18]。刘等人。19)进行加权基因coexpression GSE104948芯片数据的网络分析,发现FCER1G DN的发病机制中起到了至关重要的作用。

在这项研究中,我们重新分析三个微阵列数据集,GSE30528, GSE47183, GSE104948;关键生物标志物发现通过选择之间的显著差异表达基因(度)DN和正常的肾小球样本。然后,生物过程和信号通路参与DN将探索度的基础。DN发病机理的研究去KEGG通路富集以及PPI网络分析。此外,Nephroseq v5在线平台被用来分析相关性和中心之间进行亚组分析基因和临床特征的DN进一步探索发病机制,病理生理和分子机制参与DN。总之,64度和32个中心基因被确定,这可能是潜在的诊断标志物和治疗预防DN的发生和发展目标;本研究的流程图如图1。

2。方法和材料

2.1。微阵列数据分析

我们下载了数据集包括GSE30528 [9],GSE47183 [20.],GSE104948 [16从地理)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)[21),一个国际公共功能基因组学数据存储库的下一代序列,芯片和微阵列。度的DN和正常肾组织被GEO2R首先选择在线工具(22)与 和 。随后,三个数据集之间的重叠度通过使用FunRich文氏图所示,软件广泛应用于基因和蛋白质功能的浓缩和交互网络分析(23]。

2.2。蛋白质相互作用(PPI)网络建设、拓扑分析、基因鉴定中心

PPI网络的重叠度建立了基于字符串的平台(https://string-db.org/)[24)检索几乎所有功能表达的蛋白质之间的交互。蛋白质相互作用信息来源于字符串数据库导入到Cytoscape软件交互信息整合和可视化25]。

然后,PPI网络中最重要的模块是由分子选择复杂的检测(MCODE) [26];集群和得分MCODE的参数 ,学位 ,节点分 ,马克斯 ,和 。同时,拓扑分析是由使用NetworkAnalyzer Cytoscape软件和四个拓扑特征(度、介数中心、平均最短路径长度和亲密中心)进行了分析(27]。随后,选择节点度高于平均数,十字路口的拓扑分析,聚类分析结果为中心的基因。如果 ,中心基因的表达被认为是表达下调, ,基因表达被认为是调节。此外,网络中心的基因和coexpression网络是由使用FunRich软件。

2.3。去KEGG通路富集分析

去是一个全面的和广泛使用的数据库分类的基因功能,组成的生物过程(BP),分子功能(MF)和细胞组件(CC) [28]。KEGG (http://www.kegg.jp/基因组的)是一个百科全书,链接与高阶功能基因组信息信息捕捉大大丰富生物通路(29日]。在我们的研究中,去进行功能注释和KEGG通路富集分析通过应用R的clusterProfiler包软件,当 被认为是作为筛选门槛。

2.4。之间的联系中心基因和临床特征的DN

中心之间的相关性分析和亚组分析基因与临床特征进行了通过Nephroseq v5在线工具(http://v5.nephroseq.org)[30.)确认中心的潜在功能基因参与DN。

2.5。统计分析

之间的皮尔逊相关分析中心基因和DN患者的肾小球滤过率(GFR)是通过应用Nephroseq v5。对比两个子组通过一个未配对的学生的 - - - - - -测试。所有测试都是双尾,被认为具有统计显著性值< 0.05。统计分析使用GraphPad棱镜(版本7.0;GraphPad软件、拉霍亚加州)。

3所示。结果

3.1。在DN的识别度

我们使用地理数据库搜索GSE30528的基因表达谱,GSE47183, GSE104948 DN和正常肾样本。这三个数据集包含51正常人类肾小球样本和35糖尿病肾小球样本。这些研究样本来自健康人体移植捐赠者,诊断肾活检,tumor-nephrectomy标本。然后,分析了基因信息从数据库获得GEO2R。截止标准 和 。我们发现224、687和365度GSE47183, GSE30528 GSE104948数据集,分别。随后,这些度从三个数据集导入FunRich辨认共同度;总共64度被发现(图2)。

3.2。PPI网络分析和基因中心的选择

总共64共同度被导入到字符串在线数据库构建PPI网络,网络的交互是基于选定的目标中信心得分为0.15,最后,652边缘和64关键节点(图得到体现3)。PPI网络的共同度被Cytoscape可视化(图4),三个最重要的模块被Cytoscape MCODE插件。

其中三个模块,共41度(表1)。此外,平均节点度是21.377共同度的拓扑分析之后,我们选择了基因高于平均程度,采取交叉基因高于平均水平的学位,和最重要的基因聚类结果中心基因。中心的基因包括2表达下调基因(铝青铜和IGF1)和30调节基因(FN1, CD44, ITGB2 CCL5, CD163, C1QA, C1QB, CYBB, TYROBP, LYZ, CD48因子,IL10RA, CLEC10A, COL1A2, CLU, C3, IRF8, CD52, TGFBI, ALOX5, CD53, VSIG4、循环流化床、IGFBP3, LAPTM5, MS4A6A,亮度,VCAN, MS4A4A,和DOCK2),展示在表2。此外,中心基因的coexpression网络分析显示在图中5和热的地图中心基因表达的三个地理数据集如图6。

3.3。去KEGG通路富集分析中心基因在DN

后clusterProfiler包申请中心基因富集分析,我们选择前十非常丰富BP条款进行分析,包括调节补体激活中性粒细胞脱颗粒,中性粒细胞激活参与免疫反应,调节体液免疫反应,体液免疫反应,神经炎症反应、补体的激活,免疫调节效应的过程,激活巨噬细胞和突触修剪。此外,排名前十的CC筛选,分泌颗粒组成的腔,胞质囊腔,囊腔,血液微粒,collagen-containing细胞外基质,内质网腔,血小板α颗粒内腔,特定的颗粒,胶原蛋白三聚物,和血小板α颗粒。此外,排名前十的MF选择方面,含有胶原蛋白绑定,绑定,补充细胞外基质结构组成、整合素绑定,调理素绑定,β-淀粉样蛋白绑定,绑定透明质酸,细胞外基质的结构成分赋予压缩阻力,女伴绑定,绑定和增长因素。这些过程具有重要意义,进一步理解中心基因参与DN的进展。去分析结果见图7。

KEGG通路富集分析后,共有16个大大丰富了路径选择阈值的基础上 (图8)。相关结果表明,这些基因主要是调节胰岛素样生长因子(IGF)运输和吸收胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)转译后的蛋白质磷酸化,ECM蛋白聚糖,补充凝血级联,补体级联、初始引发的补充,补充调节级联,人类补体系统、补体激活。结果证明中心基因来源于这三个数据集可能参与DN的进展和发展通过调节补体级联,胰岛素抵抗和炎症反应。其中,补充cascade-related途径是最丰富的。

3.4。联系中心基因和临床特征的DN

的重叠度确定在这项研究中,32个基因被公认为中心。使用Nephroseq v5,补充cascade-related中心基因的表达(C1QA C1QB, C3、循环流化床、ITGB2 VSIG4,和俱乐部)显示DN患者和健康生活捐助者之间的差别(图9);我们发现所有补cascade-related中心基因表达下调的DN相比健康的肾脏肾组织样本。此外,相关性DN患者的肾小球滤过率(GFR)补充cascade-related中心基因和决心(图10)。循环流化床在DN肾组织样本的表达呈正相关,肾小球滤过率(GFR)。因此,循环流化床的表达可能导致肾脏功能的维护和改善。C1QA的表达、C1QB C3, ITGB2, VSIG4,和俱乐部与肾小球滤过率(GFR)负相关。因此,这六个基因的表达变化可能导致DN的发生和发展。

4所示。讨论

2型糖尿病的患病率急剧上升,全球DN是2型糖尿病最常见的并发症之一,已成为ESRD的主要原因(31日]。DN是出现肾小球损伤,肾小球肥大,肾小球基底膜增厚(32]。许多情况下的DN延误诊断和治疗是复杂的,它可能导致DN患者肾脏预后差(33]。然而,DN是多个基因相互作用的结果,DN的分子机制仍知之甚少,因为病因的复杂性差异(34]。因此,潜在生物标志物早期诊断和靶向治疗的迫切需要。目前,胶原蛋白绑定和ECM-receptor交互已经证实DN的发展[做出相当大的贡献35,36]。此外,有两个主要补充cascade-associated已报告机制,参与DN的开发和发展37]。首先,高血糖症被认为是导致糖化补体调节蛋白从而导致功能障碍的监管能力(38]。第二,凝集素途径的激活,以应对糖化蛋白表达在细胞表面由于过度暴露于葡萄糖(39]。

微阵列技术的发展,使我们得以探索基因改变在DN和有一个更好的理解的分子机制,最终确定小说在DN标记(40- - - - - -43]。在我们的研究中,一组64年从GSE30528重叠度,GSE47183, GSE104948数据集被确定。其中,32个中心基因的表达(30调节基因和2表达下调基因)被选为执行和KEGG浓缩分析去探索中心基因的分子机制参与DN的发展。去富集分析显示,中心基因参与了多个生物过程,包括补体激活的调节,调节体液免疫反应,体液免疫反应,补体的激活,免疫调节效应的过程,巨噬细胞激活。中心的基因,如C1QA C1QB, C3,循环流化床,ITGB2, VSIG4,和俱乐部,可以参与补体级联(44- - - - - -47]。CD163, CD44, CD48因子、CD52 CD53可能涉及在体液免疫反应和巨噬细胞激活48,49]。因此,中心基因的生物过程相对一致的DN的发病机理和机制。此外,蜂窝组件构成分泌泡腔,胞质囊腔,囊腔,血液微粒,collagen-containing细胞外基质,内质网腔,血小板α颗粒内腔,特定的颗粒,胶原蛋白三聚物,和血小板α颗粒。间接,亦说明DN的发病机制的复杂性及其损坏几个细胞组件(5]。此外,分子功能大多富含胶原蛋白绑定,绑定,补充细胞外基质结构组成、淀粉样β蛋白绑定,和细胞外基质的结构成分赋予压缩阻力。它表明,中心目标这些分子功能基因可能影响DN发展和它与以前的研究一致50]。

执行KEGG浓缩分析后,我们发现中心基因主要富集在IGF的规定运输和吸收IGFBPs, ECM蛋白聚糖,补充cascade-related通路。ECM蛋白聚糖,一个重要的ECM组件,显示一个更复杂的DN模式的变化,这可能是由TGF -β(51]。IGF-IGFBP信号组件发挥重要作用在维护正常的肾功能和DN的发展。IGF-I表达增加糖尿病肾脏自分泌/旁分泌的方式促进矩阵生产、系膜细胞增殖,迁移,但这个过程可以反对IGFBPs [52]。

此外,实验和临床证据显示,多个组件的补体系统参与DN的发病机制(37]。我们还发现中心基因大多富含补充cascade-associated通路,包括补充凝血级联,补体级联,最初的触发的补充,补充调节级联,人类补体系统、补体激活。在这些32中心基因,我们选择7补充cascade-related基因,包括C1QA C1QB, C3,循环流化床,ITGB2, VSIG4,健身房。其中,C3是中央组件互补系统中扮演重要的角色在补体经典和补体旁路(47,53]。我们发现C3表达高DN相比健康的肾肾样品样本,并与肾小球滤过率(GFR)负相关( , )。此外,经典的补体激活在DN肾组织显著增加C1QA和C1QB mrna (47]。我们发现C1QA和C1QB表达式被更高的DN肾样本和负相关与肾小球滤过率(GFR) (( , )和( , ),分别)。循环流化床是一个关键因素激活补体旁路(54),高架在脂肪组织和血清2型糖尿病患者(55),但流化床之间的相关性和DN尚未阐明。我们发现循环流化床高表达DN相比健康的肾肾样品样品和肾小球滤过率(GFR)呈正相关,( , )。ITGB2是涉及网络链接补系统T细胞激活(56),但也仍对与DN的关系知之甚少。我们发现ITGB2表达式是更高的DN肾样本和负相关与肾小球滤过率(GFR) ( , )。此外,VSIG4是B7论蛋白质和充当C3补体受体(57];据报道,VSIG4可以诱导肾小管细胞的epithelial-mesenchymal过渡暴露high-glucose条件(58),但VSIG4如何影响DN通过补充系统仍然是未知的。我们发现VSIG4表达式是更高的DN肾样本和负相关与肾小球滤过率(GFR) ( , )。俱乐部是一种补充监管蛋白质可以绑定到C5b-7和抑制膜攻击复杂的一代59),发现调节肾小球的DN患者和糖尿病大鼠体外实验46]。我们发现CLU表达式DN肾样品价格高,与肾小球滤过率(GFR)负相关( , )。一起把这些发现将提供新的潜在目标在未来的DN的研究。

独立的微阵列分析总是引起假阳性利率(60]。由于组织的异质性或样本独立研究或单个队列研究,基因阵列总是有限的或不一致的结果。在这项研究中,我们重新分析三个微阵列数据集(GSE30528、GSE47183 GSE104948)和各种生物信息学方法和表达分析技术来识别候选基因在DN度和预测中心。此外,我们还利用临床数据库(Nephroseq v5平台)之间的相关性进行分析,进行亚组分析中心基因和临床表现的DN。

然而,也有一些本研究的局限性。首先,上述预测没有证实了实验和相当初步在硅的研究;这些只是用于初步筛选。它需要验证通过体外/体内实验和大群队列之前可以采取任何有效的结论。其次,因为详细的人口数据的异构性,很难获得更有说服力的联系枢纽基因和糖尿病肾小球损伤的严重程度从不同的数据集使用的样品。第三,本研究样本量相对较小;在未来的研究中,我们还需要结合基于相似的人口统计数据和分析更多的临床样本验证这些结果。

5。结论

芯片和生物信息学技术为研究人员提供了新的视角研究潜在的分子机制和监管目标的DN。64度和32个中心基因被确定作为临床诊断的生物标志物的DN和作为小说治疗的潜在目标。然而,预测并非由实验验证,用于分析样品的数量是有限的。因此,中心的具体分子机制和生物功能基因需要进一步探索。总之,我们的研究发现中心基因可能参与DN的发病机制尤其是补充cascade-related信号通路。与此同时,我们也与中心基因的表达与DN的临床表现,这可能提供DN早期诊断和靶向治疗的新方法。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Bojun徐和王磊同样对本文亦有贡献。所有作者为这项研究做出了贡献,批准其提交。

确认

这项工作得到了成都中医药大学医院(批准号:18 mz15)和四川省科学技术厅(授予数量:20 yyjc4065)。

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