文摘
血管钙化是动脉壁的转换间充质细胞,尤其是平滑肌细胞(smc),各种病理因素的成骨细胞表型。此外,血管转换介导的异常血管壁沉积的钙盐,如内膜的和媒体钙化。描述了各种病理类型,如钙化和瓣膜钙化。糖尿病患者血管钙化的发生率远高于非糖尿病的患者,占糖尿病患者心血管事件的一个关键原因。因为血管钙化的临床转化基础研究尚未进行,本研究系统地阐述了血管钙化的风险因素,血管床差异、性别差异、民族差异,诊断、严重性评估和治疗促进新入口点的识别基础研究和后续临床转换对血管钙化和相应的临床评价策略。
1。介绍
全球糖尿病患病率正在迅速增加。根据国际糖尿病联合会(IDF)公布的数据,2019年,全球有4.63亿20 - 79岁的成年人患有糖尿病(9.3%的成人在这个年龄段)。估计表明,到2030年,将有5.784亿人患有糖尿病。到2045年,预计7.02亿名成年人患有糖尿病。血管钙化是一种常见的并发症患者的糖尿病和心血管疾病和死亡的重要原因。然而,糖尿病患者的血管钙化的作用机理仍不清楚。近年来,血管钙化被确认为一个复杂、活跃,和高度可调的病理生理过程由不同的细胞。血管钙化的特点是血管细胞的转变从他们原来的收缩表型为一个osteoblast-like表型与各种因素刺激后(1,2]。血管平滑肌细胞(VSMCs)是主要的细胞负责血管钙化。平滑肌细胞的降解产物在细胞凋亡或坏死(分别为凋亡的身体和基质小泡)参与的起始VSMC钙化(2]。当血管平滑肌细胞暴露在刺激,如氧化应激和high-glucose水平,它们分化成osteoblast-like细胞和分泌大量的骨蛋白质。例子包括碱性磷酸酶(ALP)、core-binding因子a1 (Cbfa1)、骨钙素(OCN)、I型胶原蛋白(Col)和骨形成蛋白2 (BMP-2)。这些蛋白质促进磷酸氢钙的沉积在细胞外基质和血管钙化的发生(3- - - - - -6]。此外,许多动态变化也引起或促进血管钙化。例如,矩阵杯子蛋白质(MGP),无机焦磷酸、osteoprotegerin,骨桥蛋白(OPN),胎球蛋白(FA),和其他血管钙化抑制剂丢失,或高的血糖水平,活性氧(ROS),炎性细胞因子,G protein-coupled受体——(GPCR)β2-Ar信号通路、年龄及其受体(愤怒),年龄构成/愤怒信号通路,软骨和其他因素诱导或增强7- - - - - -11]。虽然这些因素解释血管钙化的发病机理从几个不同的方面,许多基础科学和临床转换之间的联系并没有被阐明。本研究系统地讨论了血管钙化的临床方面的风险因素,血管床差异,性别差异,和种族差异,以及诊断、严重性评估,治疗方案确定一个新的入口点的基础和临床转化血管钙化和相应的临床评价策略。
2。风险因素在糖尿病患者血管钙化
2.1。高血糖水平
近年来,许多研究已经调查了高血糖促进血管钙化的机制。VSMCs high-glucose条件下培养表达RUNX2 BMP-2, OCN高水平和表现出增强基质钙化(12]。在一项研究用老鼠13)、高葡萄糖促进了鼠标VSMCs转换为成骨细胞高表达decorin(宽带)。细胞外机制的宽带是一个重要的组成部分。外生宽带抑制细胞外基质降解酶的活性和胶原蛋白降解,同时增加基质沉积和钙化。同样,在体外研究发现,high-glucose水平引起的钙化VSMCs [5]。当血管平滑肌细胞接受high-glucose暴露后氧化应激水平和其他刺激因素,它们分化成osteoblast-like细胞和分泌大量的骨蛋白质。川上和他的同事们(14)发现S100家族密切相关血管钙化。高血糖促进S100A9分泌增加和增加愤怒蛋白受体的表达。在high-glucose环境中,促炎的巨噬细胞释放细胞外钙化囊泡(EVs),形成动脉粥样硬化微钙化物质通过S100A9-RAGE轴(15]。High-glucose-dependent线粒体超氧化物生产变得过度,导致NF -κB激活(16),和NF -κB诱发S100A9表达式。S100A9和愤怒的交互激活NF -κB通路,导致积极的反馈回路。S100A9引起促炎细胞因子的分泌机制如ROS-sensitive ROS生成和激活转录因子(NF -κB)。高血糖也促进增加BMP-2/4蛋白的表达。在糖尿病患者中,BMP-2/4表达式在主动脉增加17]。VSMCs蛋白质诱导成骨分化,导致细胞钙化。
2.2。脂质代谢障碍
高脂肪饮食会导致肥胖、高血压、糖尿病、血管钙化。high-glucose糖尿病状态,氧化低密度脂蛋白进一步促进动脉粥样硬化和血管钙化的媒体。先前的研究已经表明,高密度脂蛋白胆固醇会产生一个antiarteriosclerotic效应及相关体外细胞实验表明,高密度脂蛋白胆固醇缺乏氧化抑制血管钙化(修改18]。高密度脂蛋白胆固醇水平下降往往伴随着瘦素水平增加血液循环。瘦素水平增加移植骨形态发生蛋白成骨的信号通路,刺激VSMCs成成骨细胞的分化,调节血管钙化的形成(19]。Proudfoot和他的同事们(20.发现血脂异常发生时,乙酰化低密度脂蛋白(LDL) VSMCs成骨表型的增加了三倍。因此,低密度脂蛋白诱导VSMC分化,增加高山活动。相比之下,高密度脂蛋白抑制成骨分化通路(21]。此外,高胆固醇血症增加氧化应激和加速VD-induced血管钙化(22]。Bjornstad和他的同事们(23)发现甘油三酯独立预测冠状动脉钙化(CAC)的进展在糖尿病患者。一些研究发现高脂血症与Wnt /β连环蛋白信号,起着至关重要的作用在血管钙化24]。
2.3。胰岛素异常
胰岛素对动脉血管钙化的保护作用。许多研究已经表明,没有抑制血小板激活和限制VSMCs[的迁移和扩散25]。胰岛素刺激血管内皮释放任何随后氧化脂蛋白,从而减少内膜的钙化和抑制VSMCs[的形成26]。当发生胰岛素抵抗(IR),更多的游离脂肪酸进入肝脏,和身体补偿通过增加肝脏甘油三酯和吸收VLDL的生产和分泌;因此,血管钙化的风险也会增加。如图所示在井口和他的同事们的研究,更高水平的IR患者更有可能产生薄纤维动脉粥样硬化(TCFA),和帽子明显更薄27]。红外诱导炎症活动促进动脉粥样硬化的血管和免疫细胞。此外,红外光谱指数越高,越高CAC是(28]。然而,1632年非糖尿病的人进行的另一项研究表明,红外只是与CAC和不腹主动脉钙化或胸主动脉钙化(29日]。此外,高胰岛素血功能下降和MGP水平,激活BMP-2,并增加CBFA-1和高山的水平,导致间质细胞的骨突的转换。当发生高胰岛素血时,肝脏中枯氏细胞的间隙减少(30.]。这种变化导致间隙降低脂多糖从胃肠道吸收,增加相应的循环脂多糖和胰岛素水平。此外,在老鼠的一项研究中,枯氏细胞的抑制导致体内葡萄糖水平增加,刺激胰岛素分泌过多,导致红外(31日]。斯蒂芬和他的同事们(32)发现血浆球蛋白抑制胰岛素信号转导和红外感应,导致动脉粥样硬化。
2.4。肥胖
肥胖是一个独立的心血管疾病危险因素的发展。在患者2型糖尿病肥胖是常见的,而患者的平均肥胖率T1DM并不高于一般人群。在1型糖尿病患者中,肥胖是与CAC的生存和发展密切相关。目前,肥胖和2型糖尿病之间的关系尚不清楚。在英国的一项研究中患者全因死亡率2型糖尿病,患者体重指数为35至54岁公斤/米要高许多2或20 - 24公斤/米2全因死亡率的风险增加33]。然而,在亚临床动脉粥样硬化的研究在52超重和肥胖的患者2型糖尿病,肥胖与CAC呈弱相关34]。因此,肥胖可能会更少的风险因素在糖尿病患者血管钙化。研究表明,心外膜脂肪与CAC、心外膜脂肪组织之间的交互和冠状动脉发生通过旁分泌活动涉及炎症标记物,可调解和诱导钙化(35]。接受研究的1414名非洲裔美国人、CAC和AAC与心外膜脂肪(36]。Katsiki等人也证实,心外膜脂肪与血管钙化的风险因素(37]。
2.5。高血压
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一个对VSMC凋亡的主要致病因素,经济增长,和分化,从而建议在动脉钙化的可能参与系统。通过激活Angⅱ促进VSMC分化成成骨细胞RANKL [38]。同样,一旦应对醛固酮(奥尔多),它促进心血管疾病事件的进展。当奥尔多异常激活,它产生负面影响血管功能和促进血管压力,增殖,血管炎症(39]。研究也表明,pit-1基因的启动子序列可能包含一个绝笔,并通过pit-1 osteoinduction奥尔多触发器。Pit-1调节磷酸盐的吸收和对表型转换至关重要和血管钙化VSMCs [40]。李和他的同事们(41)透露,沉默pit-1小干扰RNA的mRNA水平降低Cbfa1、高山和抑制血管钙化。尽管许多研究研究醛固酮的作用在血管钙化,这些发现提供了一个新的目标治疗血管钙化(VC) [42]。高血压对VC的贡献仍不清楚。
2.6。肾脏疾病
流行病学调查显示,糖尿病患者大约两倍可能患慢性肾病那些没有糖尿病。钙化的研究在中国接受透析的患者显示接受透析的病人的总体钙化率是77.4%。CAC的发病率在nondialysis 2型糖尿病患者肾损害高于在2型糖尿病患者肾损害(95%和59%),和CAC得分明显高于中值(43]。与连续在慢性肾病患者肾功能的恶化,钙和磷代谢障碍的概率增加,和血管钙化的程度会显著增加。microinflammatory状态起着关键的作用在促进血管钙化的发生和发展。microinflammatory状态是一个惯用的炎症状态不致病的微生物引起的感染,特点是低水平和持续增加的炎症细胞和炎症细胞因子在体循环和在慢性肾脏疾病患者中很常见。略有增加在这些指标与calcification-promoting因素呈正相关,表明microinflammatory国家在促进钙化过程中发挥作用。
2.7。老化
血管钙化是一种老化的迹象。根据最近的研究,衰老促进血管钙化的诱导血管平滑肌细胞的成骨的转换,囊泡的释放内皮细胞,细胞外基质的重塑,磷代谢的失衡,DNA损伤,炎症反应,减少表达抗衰老的因素(44- - - - - -46]。同时,也反映了时代的累积暴露动脉媒体其他影响因素。例如,先进的糖化终端产品(年龄)的最终产品非酶的糖基化反应。这些蛋白质生成和积聚在组织随着年龄的增长。特别是,年龄集中在老年2型糖尿病患者明显高于非糖尿病的患者(47]。在高血糖、年龄/愤怒PKC信号传播,p38 MAPK、TGF -β和NF -κB,其他信号通路增加骨基质蛋白(48- - - - - -50]。此外,年龄/愤怒信号被证明能增加氧化应激和促进diabetes-mediated血管钙化通过激活Nox-1和减少SOD-1表达式(51,52]。此外,下肢动脉疾病的风险(铅)在糖尿病患者和超过20年的历史饮酒显著高于不喝酒的53),这表明饮酒和血管钙化的关系也表明,年龄在血管疾病中发挥着重要作用。
3所示。分配不同的血管床
血管钙化发生在内膜和媒体。内膜的钙化发生在脑动脉、颈动脉、冠状动脉、主动脉、肾动脉,和周围动脉的四肢。媒体钙化常常与内膜的钙化共存但也存在独立于内层的钙化。特别是,它是常见的在糖尿病患者下肢动脉疾病(54]。当使用超声波观察时,媒体和内膜是截然不同的。超声波显示钙化的动脉媒体是连续的,光滑的,血管壁的线性高回声。从腔内膜的钙化表现为斑片状突起,断开连接的钙化,不规则的高回声钙化(55]。
血管钙化的差异在不同的血管床近年来也被报道。CAC研究最多的类型之一,这是一个传统的关键预测心血管事件的独立危险因素。同样,胸主动脉钙化的存在是独立与总死亡率相关56,腹主动脉钙化的存在与致命的和非致死性心血管事件有关57]。埃利森和他的同事们(58]发现钙化的患病率的差异在不同的血管床的病人经历了4544年全身CT扫描在8年随访。其中,在冠状动脉钙化发生率最高(55.8%),其次是腹主动脉(54.8%),而在颈动脉钙化流行率最低(32.2%)。在一个多民族的研究动脉粥样硬化(台面),腹主动脉钙化之间的关系(AAC)和糖尿病中是最强的血管床(59]。钙化患者颈动脉、冠状动脉、髂动脉有明显高于身体质量指数,和钙化的患者比颈动脉血管床其他有更高的心血管疾病家族史的概率(58]。考克斯和他的同事们(60)发现,全因死亡率,每个增加的标准差CAC与风险增加约1.8倍,而CarCP和AACP的风险增加约1.5倍和1.4倍,分别。这一趋势也观察心血管疾病死亡的风险。然而,在4544年的一项研究老年人(平均年龄56.8岁),埃利森和他的同事们(58)发现腹主动脉与最高的全因死亡率和心血管疾病的死亡率在所有血管床。与冠状动脉的变化相比,颈动脉、髂动脉、胸主动脉的变化检测与全因死亡率增加了2倍以上,而且这种相关性在冠状动脉是最小的。这些不同的结果可能归因于不同的二型糖尿病患病率的研究对象和早期血管钙化的患病率较低。
4所示。性别差异在血管钙化
许多研究表明性别差异在血管钙化。Kronmal和他的同事们发现,雄性是CAC的重要危险因素。与女性相比,CAC的患病率男性高出43% (61年]。第一次出现动脉粥样硬化在女性比男性发生10年后62年]。Allison和同事评估650例无症状,发现47%的女性比50年年轻有钙化相比之下,有70%的男性63年]。这种差异存在在50 - 60岁和60 - 70岁年龄组。然而,在女性经历更年期,血管钙化的患病率女性变得显著高于男性。这一发现表明,有关更年期女性荷尔蒙,如雌激素,可能产生一种保护作用在血管钙化的发展。然而,研究也表明,雌激素不产生一种保护作用[在女性中更为常见的斑块侵蚀64年]。
性别差异的大小在血管钙化不同种族之间65年]。白人CAC患病率最高。然而,另一项研究发现的16560例无症状无显著性别差异在西班牙裔和白人之间的血管床钙化科目(66年]。
目前,种族/民族差异的解释CAC性别差异仍是投机。维生素D基因多态性与CAC水平(67年]。性别差异中发现了维生素D的多态性,不同的大小随种族[65年]。这一发现表明,维生素D可能是一个中介因素的性别差异在CAC。其他血管床,白人和西班牙裔人更有可能比女性主动脉钙化(AVC)。关于胸主动脉钙化的发生率(TAC),这种性别差异似乎被逆转。
除了非洲裔美国人、其他种族的人消极与TAC的患病率(68年]。尼克里等人发现,女性比男性有更高的患病率TAC (69年]。关于腹部钙化,赫斯和格兰特发现女性腹部钙化的发生率更高(70年]。此外,性别差异在最早被发现钙化血管床。男性和女性展示了早期冠状动脉钙化和远端动脉,分别。
5。种族差异在糖尿病患者血管钙化
近年来,越来越多的研究发现血管钙化的患病率显著民族差异(表1)。非洲裔美国人,每个增加欧洲血统的人的标准偏差8%的患病率增加冠状动脉钙化(71年]。然而,另一项研究并没有证实这一结果。Villadsen等人进行了一项研究,涉及420名白人男子和543人来自南亚,和报道,Agatston钙糖尿病组的得分显著高于在黑人群体,但在非糖尿病患者组,不同的是没有证实[72年]。另一项研究也证实,CAC的白人个体显著高于黑人个体。甚至为心血管疾病风险因素调整后,这种差异坚持(73年]。《图片报》和他的同事们(74年台面)进行了研究和发现,相比之下,白人个体,冠状动脉钙化的相对风险是0.78(95%置信区间:0.74—-0.82)黑色个人,0.85(95%置信区间:0.79—-0.91)拉美裔人,和0.92 (95% CI 0.85 - -0.99)在中国的个人。虽然在非洲血统的人CAC的患病率低于白种人,冠心病的发病率和死亡率在非洲血统的人高于白种人(75年]。马修和其他人(66年)观察到的患病率显著高于CAC在白人和西班牙裔比在非洲和亚洲男性。调整后相关危险因素的存在和严重性增加动脉粥样硬化的发生肾脏疾病,这些差异存在,而糖尿病的影响范围从105%更严重钙化( )在白人为236%在亚洲人更严重钙化。这一结论证实血管钙化引起的糖尿病对亚洲人施加更大的影响。此外,与日本男性相比,白人美国男性冠状动脉粥样硬化的沉重负担,尽管日本男性高血压,总胆固醇,低密度脂蛋白水平,吸烟率。此外,种族差异也随着年龄的增加,尤其是在45 - 74岁的人(76年]。另一个非常有趣的现象是,ASCVD的死亡率(动脉粥样硬化性心血管疾病)的南亚人(人来自孟加拉国、印度、不丹、马尔代夫、尼泊尔、巴基斯坦和斯里兰卡)高于亚洲其他组和白种人,在发现亚裔美国人形成强烈的反差较低的风险ASCVD作为一个群体(77年]。这种种族差异最大的风险因素是高发病率的糖尿病和葡萄糖耐量在南亚。Agatston分数的白种人也略高于南亚人(SA)和钙化斑块的负担也重,但德国人和白种人的CAC分数是相似的(78年]。
动脉内的媒体厚度(IMT)也是一个可靠的动脉粥样硬化,可用于量化指标在不同民族动脉粥样硬化疾病的负担。黑色与白色的个体相比,个体通常有一个厚颈总动脉IMT和薄内部颈动脉IMT。使用超声评价颈内动脉动脉粥样硬化和预测冠脉,我们发现黑人个体颈总动脉IMT最高,但颈内动脉IMT与白人和西班牙人,和中国的个人颈动脉IMT最低,特别是对颈内动脉。民族差异存在于冠状动脉钙化之间的关系和颈动脉IMT79年]。CAC分数每增加10%,调整后增加内部颈动脉IMT最高西班牙裔人(约18.5%)和最低黑人个体(大约6.1%)。内部颈动脉IMT的患病率和分数和CAC随着年龄增长而显著增加74年]。在这些人群中,西班牙男人表现出最小的增加冠状动脉钙化随着年龄的增长,而白色的个体表现出最大的IMT和钙化增加分数。无论种族、患者颈总动脉IMT CAC大于没有CAC的病人。无论CAC发生时,最大的颈动脉内膜厚度是在黑色的个人。
黄和他的同事们(80年)报道,TAC的流行范围从10%的男性没有CAC与CAC 64%男性和女性从15%到82% ( )。尽管TAC在中国的发病率,黑人,和西班牙裔人低于白人个体,只有黑人个体的风险显著降低相对TAC比白人的个人。在多变量模型中,拉美裔人的TAC进展显著低于白人14.8单位和个人的黑人个体被18.4低于白人个体单位(81年]。然而,横断面调查老年血液透析患者的糖尿病患病率高在美国没有显示出不同的患病率之间的冠状动脉和胸主动脉钙化白人和非洲裔美国人(82年]。其他研究也表明没有区别在冠状动脉钙化之间的流行黑色和非西班牙裔白人个体(83年]。
总之,与白色的个体相比,CAC的患病率和严重性和TAC在非洲裔美国人和亚洲人要低得多,但是冠心病的发病率和死亡率在黑色人更高。种族差异的原因可能与钙代谢的差异(84年),VD代谢、遗传和环境因素。然而,这种差异的具体原因需要进一步研究。
6。诊断和严重程度评估
患者2型糖尿病动脉粥样硬化不良事件的风险增加,包括急性冠脉综合征(ACS)和缺血性中风85年]。早期识别和预测的严重程度是至关重要的。以前,各种风险评估算法,如弗雷明汉风险评分(FRS)和系统的风险评估冠状动脉(分数),是用来预测心血管事件的可能性86年]。虽然这些算法被认为是有用的工具对风险分层在一般人群中,他们缺乏足够的能力和准确性二型糖尿病患者(87年]。目前,他们正在代理指标评估动脉钙化的风险。肱动脉血流介导扩张(FMD)、颈动脉粥样硬化负担,踝肱指数(ABI),动脉硬化,CT冠状动脉钙化评分(机电),和侵入性成像测试已经越来越多地用于预测心血管事件(88年- - - - - -90年]。
6.1。侵入性成像测试
侵入性成像技术越来越广泛应用于动脉钙化的检测。作为临床评估冠状动脉粥样硬化疾病的黄金标准,冠状动脉造影(CAG)是用于诊断和量化动脉管腔的狭窄程度,具有很高的特异性。然而,与其他侵入性成像方法相比,灵敏度相对较低(40%)(91年]。CAC的连续增长,病变涉及血管壁,防止医生准确地评估成像数据91年]。
血管内超声(治疗作用涉及一个成像技术与超声波探测器由一个特殊的导管连接到最终实现横向成像。IVUS有较高的敏感性(90%)和特异性(100%)比CAG CAC的检测[92年]。然而,由于超声不穿透钙沉积,钙化的厚度和体积不能计算(93年]。测试的高价格可以防止这种技术被广泛推广。
光学相干断层扫描(OCT)是一种新的高分辨率横断面成像模式使用类似于红外波长的光波。它具有较高的敏感性和特异性94年]。IVUS相比,它也有一个高分辨率。10月能够计算的体积钙化当光线穿透钙来确定表面钙化的厚度(95年]。
6.2。非侵入性成像测试
进步的空间和时间分辨率CT使血管钙化病变的评估。CT是最常用的非侵入性的工具来检测和量化钙化。Agatston分数,CAC标准评分方法,分类CAC的严重程度。许多研究在过去的十年中也确定CAC的预后价值总体死亡率和心血管事件中无症状患者,目前主要反映在心脏病指南(96年]。然而,在糖尿病患者中,CAC和颈动脉内膜中层厚度(CIMT’)都增加(97年]。研究也表明,在整个台面队列,CAC分数比测量出更有效的预测心血管事件(98年]。传统上,非零成绩分层成低钙(1 - 100),中等(101 - 400),和严重的(> 400),逐步增加在每个类别的风险已经指出99年]。一个全面的分析测试了CAC的预后意义 29312年个人随访50个月,发现个人与CAC的风险 降低了85%与CAC与个人相比 。一个有趣的子群的地层最小但非零CAC分数(CAC评分1 - 10)。与主题没有CAC CT相比,这组经历了三倍增加心脏事件(One hundred.,101年]。另一个大的44052病人CAC分数没有发现CAC的临床危险因素 。事件的患者明显高于课题≥3的风险因素,但一个CAC 0分(102年]。在2型糖尿病患者冠状动脉钙评分大于10预测心血管事件,全因死亡率,或者两者都独立预测心血管事件和灵敏度高,但特异性较低。作为一种工具为无症状的早期评估动脉钙化,它不仅是有用的作为未来脑血管事件的风险分层工具在心血管预防项目还提供预后信息对无症状的人。
近年来,正电子发射断层扫描(PET)已被用于血管成像(103年]。18氟化钠,用于宠物的显像剂,可以位于特定的动脉钙化。CT相比,宠物检测微钙化物质更好的(104年]。然而,由于价格高,考试通常不被认为是第一个当筛查无症状的病人动脉钙化。
测量IMT已经被证明是一个强大的亚临床动脉粥样硬化指标和未来,没有2型糖尿病患者的心血管风险。颈动脉IMT是心血管疾病的有效替代指标。超声波测量IMT noninvasiveness的优点,可重复性好,操作简单,广泛应用于临床实践。多项研究表明,IMT预测未来的心肌梗死和脑血管疾病(105年]。
6.3。血清学指标来评估严重性
一些血清学指标发挥重要作用在糖尿病血管钙化的发生和发展。检测这些指标起着关键作用的糖尿病并发症的早期诊断和严重程度评估血管钙化。冯Scholten和他的同事们(106年发现,肿瘤坏死因子-α是一个功能强大的决定因素在2型糖尿病患者心血管疾病独立与血管钙化的死亡率有关。功能属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族参与骨代谢过程,骨质疏松症,不成熟的血管钙化。最近的一项研究发现功能作为一种重要的调控分子在血管疾病,包括脑动脉粥样硬化,并显示其对二型糖尿病患者血管钙化的贡献,表明其在血管钙化病变的恶化可能的作用的血管床,如下肢外周动脉疾病,糖尿病患者(107年]。hsCRP是其中一个最敏感的生物标志物的炎症诱发HMGB-1的释放。没有2型糖尿病患者,血清HMGB-1水平升高与冠心病有关,是密切相关的冠状动脉狭窄的严重程度(108年]。Omentin adipokine与抗炎作用。柳等人,刘和他的同事们109年,110年)进行了横断面研究表明,2型糖尿病和代谢综合症患者,特别是那些有颈动脉钙化,表现出比健康受试者omentin-1水平较低。此外,Biscetti和他的同事们(111年]分析了600例2型糖尿病血清omentin-1水平,发现降低血清omentin-1水平在2型糖尿病患者周围性血管疾病(垫),和omentin-1水平与疾病严重程度相关。IL-33 / ST2L信号产生保护作用,保护心肌肥大和心肌纤维化后压力过载。Sst2,致瘤性2块的可溶性形式的抑制白介素33的绑定(IL-33)其跨膜受体和随后的护心级联。Cardellini和他的同事们(112年)观察到显著增加血浆Sst2水平在2型糖尿病患者。当Sst2水平增加一个标准差,心血管死亡的风险为1.050(95%置信区间:1.006—-1.097; ),表明角色Sst2在高危人群的心血管功能的恶化。结合珠蛋白(Hp)调节体外血红蛋白的毒性。辛普森和他的同事们发现,惠普的基因型可能有助于预测冠状动脉粥样硬化的发展速度在1型糖尿病患者113年]。这个结果与之前的研究一致通过Roguin et al .,苏莱曼et al .,和其他团队114年,115年]。
在先前的研究中,循环心脏生物标记物,包括肌钙蛋白T (TnT)和n端probrain利钠肽(NTproBNP),被认为是心血管不良事件的预测一般人群和糖尿病患者116年]。最近,8402年13年随访参与者没有心血管疾病,多变量Cox比例风险模型显示,肌钙蛋白T ng / L(人力资源:1.96(95%置信区间:1.57 - -2.46))和NTproBNP pg / mL(人力资源:1.61(95%置信区间:1.29 - -1.99))是心血管事件的独立预测指标(117年]。这一发现有助于区分个人高的糖尿病风险从那些低糖尿病风险和提供增量风险预测除了常用的风险标记。
糖尿病足感染(DFI)是一种严重的并发症糖尿病足溃疡(dfu),大大增加了截肢和死亡的风险118年]。许多指标已经确定确定发展类金融机构的严重程度和DFU,但相对较少的研究与预后的关系。原降钙素(PCT)是一种多肽激素降钙素的前体,通常检测不到或出现在非常低浓度(< 0.05 ng / mL)在健康个体。此外,PCT是一种预后标记与感染过程相关的严重程度与死亡率(119年]。梅洛尼et al。120年]发现患者阳性PCT在入学方面表现出更糟糕的预后截肢和死亡率比正常的价值观。PCT被认为是预测患者死亡的CLI和住院患者中度到重度感染。无论临床感染的严重程度,应考虑在评估这些患者预后的作用。
6.4。糖化血红蛋白
表明研究发现,较高的基线糖化血红蛋白水平预测冠状动脉疾病患者2型糖尿病(121年]。糖化血红蛋白水平每增加1%,据估计,心血管事件的发生率增加11%到16% (122年]。流行病学证据表明,糖化血红蛋白水平每增加1%,心血管事件增加11% - -16%,垫增加20%的发病率,死亡率,微血管并发症,截肢也增加(123年]。阿南德和他的同事们(124年)用多变量模型,发现基线CAC和糖化血红蛋白 强大的CAC进展的预测因素在2型糖尿病患者。诡计等人表明循环OCN +单核细胞百分比显著增加和OCN的数量+内皮祖细胞增加患者的糖化血红蛋白水平升高与正常组相比糖化血红蛋白水平,表明相关性内皮祖细胞的成骨细胞的漂移和前驱糖尿病糖化血红蛋白水平(125年]。
6.5。踝肱指数
踝肱指数(ABI)对糖尿病心血管并发症的诊断至关重要。ABI的正常范围是1.00到1.40,垫和更高的患病率及其相关值都是心血管事件的风险增加(88年]。低ABI值有很强的预测价值心血管疾病和心血管疾病的发生和整体死亡率(126年]。然而,较高的ABI价值有更强的相关性中风(人力资源:2.69)127年]。此外,ABI测量也是常用的诊断。国际准则在诊断、治疗和患者的总体管理垫建议ABI作为初始诊断测试垫。然而,ABI评价低灵敏度检测板的初始阶段,不得适用于糖尿病患者由于动脉壁钙化,可能增加刚度。
7所示。治疗和糖尿病患者血管钙化的结果
7.1。血糖控制
二甲双胍,thiazolidinedione (TZD)、磺酰脲类和胰岛素通常用于治疗糖尿病、和他们的利益风险和心血管疾病患者也被记录在近年来临床研究。作为一个一线降糖药物用于2型糖尿病患者,二甲双胍的降糖效果主要来源于提高腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)的活性在肝脏和减少糖质新生和脂肪生成。其血管保护作用主要是通过抑制RANKL,增加内皮一氧化氮合酶的活动(以挪士),和减轻ROS-related损伤(128年- - - - - -130年]。在DIACART横断面队列研究的198例2型糖尿病患者的CAC分数二甲双胍明显低于无二甲双胍治疗的患者(131年]。类似地,2029名患有前驱糖尿病CAC分数很低14年的二甲双胍治疗后(132年]。服用tzd施加其降糖和抗炎作用主要通过激活核过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)。在诱导的大鼠模型βPPAR甘油磷酸盐,吡格列酮γ受体激动剂,减少VSMC钙化在Wnt通路(133年]。此外,研究表明,吡格列酮逆转肿瘤坏死因子-α全身的内皮功能障碍在糖尿病患者134年]。通过刺激胰岛磺酰脲类药物发挥作用β肽释放胰岛素。在糖尿病小鼠,格列本脲会使水平的il - 10,地震,TGF -β信使rna,参与风险投资的发展(135年]。然而,磺酰脲类药物的确切机制参与调节风险尚不清楚,和进一步的研究是十分必要的。
此外,新的降糖药物,如SGLT-2抑制剂和GLP-1受体受体激动剂,被广泛讨论,因为它们有益对心血管疾病的影响。SGLT-2抑制剂是一个最近开发补充说,抑制葡萄糖再摄取近端小管的肾元(136年]。SGLT-2抑制剂不仅控制血糖水平,而且控制血压,改善肾脏功能,抑制促炎细胞因子抑制钙化(137年]。GLP-1受体受体激动剂控制血糖水平,促进胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的释放。GLP-1受体受体激动剂改善炎症、血管内皮功能和心肌缺血,降低血压,VC的关键保护性因素(138年]。比较20个研究也证实了这些发现139年]。然而,迄今为止,没有临床证据表明,SGLT-2抑制剂和GLGLP1受体激动剂直接影响风险投资。因此,还需要进一步的研究来改善我们的理解他们的角色在调节VC。
7.2。他汀类药物
儿子和他的同事的研究表明,他汀类药物抑制细胞凋亡,从而抑制血管钙化(140年]。然而,一些研究得出不同的结论:他汀类药物有助于降低低密度脂蛋白的水平,预防flow-limiting病变的发展,减少炎症。然而,对预防动脉粥样硬化和钙化的影响可以忽略不计(141年]。
7.3。功能
的失活osteoprotegerin(功能)加速钙化的发展142年功能,抑制破骨细胞的分化和成熟(OCs)。治疗用重组功能可以防止骨质疏松的发生和血管钙化和逆转骨质疏松症143年]。目前,连续功能的机理研究是确定其潜在的治疗血管钙化的新目标。
7.4。饮食
糖尿病是一个已知的CAC的危险因素。高糖饮食能引起人类VSMCs钙化增加骨形成标志物的表达(144年]。在动物实验中,周和他的同事们发现,淀粉或糖会增加心血管钙化的发生率在老鼠145年]。另一项研究表明,高蛋白饮食可以降低肾钙化(146年),而低蛋白摄入会导致更严重的肾钙化(147年]。
与传统方法不同,减少钙的摄入量也导致增加肾钙化主动脉钙化,虽然高钙摄入量通常是与血管钙化在健康的人148年,149年]。如钙,磷酸盐是至关重要的细胞信号和能量储存ATP的形式;因此,必须严格控制其浓度。动物研究表明磷摄入量之间的正相关和主动脉肾钙化(150年),但在膳食磷的影响所做的研究显示,与CAC[没有关系151年]。相比之下,提高镁摄入量对CAC施加一个更明显的保护作用。镁是一种天然钙通道阻滞剂在简历中扮演一个重要的角色。体外研究表明,增加镁的浓度减少钙化VSMCs [152年]。此外,康和他的同事们进行动物实验,发现高维生素D摄入会导致心血管钙化(153年),但其他研究已经表明,饮食中缺乏维生素D会增加钙化病变(154年]。维生素D的关系障碍和MVC(内部测量血管钙化)是u型,表明过多或不足的维生素D将增加MVC (155年]。
氧化损伤的主要原因是血管钙化。在糖尿病患者中,简历尤为常见,主要是由于增加了活性氧和脂质氧化产品,如丙二醛。一个横断面的研究表明,CAC的风险的人补充维生素E (α生育酚)明显高于那些没有收到补充(156年]。维生素C(抗坏血酸)和维生素E (α生育酚)减少VSMCs的诱导钙化157年]。没有研究报道,维生素a和血管钙化有着明确的联系。此外,根据一项回顾性分析,在大多数研究中,同型半胱氨酸水平的增加呈显著正相关与冠状动脉钙化(158年]。维生素B12、维生素B6和叶酸降低含硫氨基酸和同型半胱氨酸在体内(159年]。
维生素K间接防止钙化通过γ羧化作用相关的蛋白质,钙结合γ-carboxymethylglutamate (MGP)。许多患者心血管钙化也可能是维生素K拮抗剂华法林,这阻碍了γMGP羧化作用,进一步增加钙化(160年]。在心血管钙化的唯一人类试验研究中,500年的补充μ克叶绿醌老年人每日三年减少血浆ucMGP水平,显著放缓的发展钙化(161年]。
总之,关于饮食,高风险的患者血管钙化或现存的血管钙化应该避免吃加工食品富含反式脂肪酸和防腐剂。我们建议摄入的钙、镁、维生素B,维生素D,维生素K,和维生素C是增加,特别是糖尿病患者,以及减少摄入过多的碳水化合物和蛋白质消耗增加。
8。结论
由于其高发病率及各种并发症,糖尿病患者的生活质量下降,造成残疾甚至死亡。在这些并发症,血管钙化是动脉硬化的最重要原因之一,促进各种macrovascular并发症。目前,糖尿病血管钙化是很难完全颠覆和消除;因此,预防其发生和发展是非常重要的。因此,可控危险因素应及时评估,控制,和纠正,早期预防治疗具有更高的成本效益比率应该实现。此外,差异被发现在发病率和预后不同的血管床,不同的民族,但是这些差异的原因尚不清楚。有针对性的检测和治疗血管钙化的各种血管床和各种民族的首要任务是改善糖尿病患者血管钙化。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
同意
同意不适用。
的利益冲突
作者没有利益冲突的声明,本文的相关内容。
作者的贡献
王Zhongqun Haipeng姚明构思主题和写了初稿。张甄太阳,光耀藏,丽丽,莉娜侯,陈邵经历了手稿。所有作者修订和批准了最终稿。
确认
这项工作如下:支持中国的国家自然科学基金(82070455和82070455),江苏省的相关基础(BK20201225 M2020016, wsn - 044, LGY2018092,和QNRC2016836),广西重点实验室开放项目计划的糖尿病系统医学中心(gklcdsm - 20210101 - 02),研究和创新资助项目为大学生在江苏大学实验动物中心,江苏省研究生创新研究与实践项目(KYCX20_2881和SJKY19_2585),和镇江心血管临床研究中心项目(SS2018008)。