文摘
发病是激素和细胞因子的家庭支持和抗炎作用释放到血液循环产生激素的影响。发病最密切参与代谢途径和发挥重要的调节作用,脂质和碳水化合物体内平衡参与大部分代谢紊乱的病理生理学。Incretin-based疗法是一个新引进类抗糖尿病的药物,通过多种细胞过程恢复正常;然而,它的发病影响表达式/分泌并不完全理解。在本文中,我们建议incretin-based疗法可以通过adipokine调制函数可能会导致药物特性超出了他们直接抗糖尿病的作用,导致更好的管理糖尿病和糖尿病引起的并发症。
1。介绍
糖尿病(DM)是全球最普遍的代谢紊乱1]。这种慢性代谢疾病导致失调对有害的代谢途径途径如己醣胺通路、脂肪酸机会和氧化应激,多元醇通路,糖化终端产品(2]。这种代谢失调导致心血管并发症,糖尿病微血管并发症的发展3- - - - - -5]。在糖尿病发病等许多细胞的生理平衡调节器是不安,这可能是一个重要的潜在原因的进一步发展糖尿病引起的并发症(6]。发病是一个大家庭,来自脂肪细胞和脂肪组织的炎性细胞因子,调节代谢途径(7,8]与肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗,和DM (9- - - - - -11]。因此,正常化adipokine表达式/循环水平的这些生物活性分子有利于身体的新陈代谢正常化和预防糖尿病引起的并发症12]。
Incretin-based疗法是一个新引进类药物的降糖效果通过一些途径(13- - - - - -17]。他们已经在许多细胞内多种药理作用机制和组织,但他们的发病作用调节和adipocyte-derived细胞因子尚不清楚。如果incretin-based疗法是通过adipokine调制函数,这可能导致药物特性超出了他们直接抗糖尿病的作用,可能会导致糖尿病和糖尿病引起的并发症的更好的管理。因此,本文提供了一个更新的分析可能造成的影响incretin-based adipocyte-derived肽抗糖尿病的药物。
2。Incretin-Based抗糖尿病的药物
肠促胰岛素是一组肠道代谢激素包括glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和抑胃肽(吉普赛人),影响他们的血糖过低的影响通过几个途径,包括胰高血糖素释放抑制胰岛素分泌,延缓胃排空,抑制食欲,减少肠道营养吸收,改善脂质代谢,促进胰腺β肽的功能(13- - - - - -17)(图1)。这些肽通过特定受体如GLP-1受体(GLP-1R)成员的g蛋白耦合的受体主要位于胰腺β肽(15,18]。他们的激活是紧随其后的是增加产量的营地(环磷酸腺苷),细胞去极化,和细胞内钙增加导致glucose-dependent从胰腺释放胰岛素β肽(15,18]。
两个主要类型的抗糖尿病的药物开发基于肠促胰岛素激素;GLP-1受体受体激动剂(RA)和dipeptidyl peptidase-4抑制剂(DPP-4i)(表1)[13,19]。GLP-1ra调节血糖过低的影响通过直接绑定GLP-1R,虽然DPP-4i抑制了内源性GLP-1 [13,19]。GLP-1自然代谢的蛋白酶被称为dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [20.,21]。DPP-4抑制剂和GLP-1RA导致低血糖症的影响,尽管他们显示不同的体重减少和不利影响的风险21,22)(表1)。
3所示。发病
脂肪组织有一个突出的作用在维持人体新陈代谢的平衡(24]。它主要是公认的作为能源存储(24),但越来越多的有生物活性已被证明通过合成活性生物分子如发病和脂联素和释放到循环(24]。发病和脂联素是两个主要的家庭产生的炎性细胞因子和脂肪细胞释放的7,8]。1994年发现瘦素后,数以百计的这些肽已发现和隔离25,26]。这些adipocyte-derived生物分子密切参与血糖控制,因为他们可能会削弱或加强正常的胰岛素信号转导在外围组织26- - - - - -28]。虽然发病通常通过炎症损害胰岛素敏感性,脂联素改善它通过其抗炎作用[8,28]。虽然有一些发病之间重叠的影响和脂联素,发病分为insulin-sensitizers(即。,visfatin, ASP (Acylation-stimulating protein), apelin, adiponectines, and FGF-21 (fibroblast growth factor-21)) and adiponectines as insulin-antagonizers (i.e., TNF-α(纤维母细胞生长factor-21)(主要由巨噬细胞和淋巴细胞产生,但也被其他细胞类型,包括脂肪细胞),il - 6(白介素6),2、抵抗素)(29日,30.]。
4所示。肠促胰岛素和Adipocytokines
Incretin-based药物已经被证明能够影响生物肽如发病和脂联素(31日,32]。在下面几节中,我们将详细介绍什么是已知的关系这些抗糖尿病的药物最重要的发病。
5。瘦素
瘦素、饱腹感激素肽主要由脂肪细胞分泌和肠上皮细胞影响能量平衡的控制食欲和喂养(33]。第一个发现adipokine表明脂肪组织并不是被动的存储,而是一个内分泌器官34]。瘦素作为一个重要的信号对大脑控制喂食,和损失的信号转换成增加食物摄入量和肥胖33),提供一个能量摄入和支出之间的联系来控制糖原生成,脂肪生成,和脂肪存储;因此,防止脂质积累、肥胖和downstream-related并发症(34]。这种平衡是迷失在肥胖和胰岛素抵抗由于细胞敏感性循环瘦素是在目标受体(即下降。,in the arcuate and ventromedial nuclei, as well as other parts of the hypothalamus and dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA)) [34]。
有数据表明incretin-based疗法有着密切的互动与瘦素表达,分泌,或活动(35,36),通过迷走神经传入神经元互联(货车)控制喂养和葡萄糖稳态37]。glp - 1在瘦素分泌直接诱发中心核参与和摄食行为38]。Anini和布鲁巴克表明瘦素高度glp - 1在胎儿分泌剂量依赖性的方式诱导大鼠肠道细胞,鼠标L细胞系(GLUTag), L和人类细胞系(NCI-H716) [39]。他们发现与高脂肪饮食的老鼠hyperleptinemia和瘦素抵抗,GLP-1逆转治疗(39]。Tomasik等人在2020年报道,流行的瘦素水平与GLP-1血清水平(40]。他们观察到liraglutide显著降低血清中瘦素水平在前驱糖尿病的精神分裂症谱系障碍患者(40]。戈德史密斯等人在2015年提供了类似的证据表明glp - 1在小鼠血清中瘦素水平降低管理(41]。
Frøssing et al . 2018年报道,26周liraglutide疗法降低瘦素水平与多囊卵巢综合征妇女(42]。史和同事2017表明exenatide降低瘦素水平在2型糖尿病患者43]。Lepsen 2015年和他的同事们认为,glp - 1在重量和瘦素合作维护和GLP-1减肥的影响,可能由自由循环减少瘦素在肥胖个体44]。本研究强调GLP-1在瘦素分泌的作用,表明脂质代谢(他们都是重要的44]。在另一项研究中,法尔和同事发现,17天的glp - 1在病人治疗降低血清中瘦素水平与2型糖尿病(T2DM)病人体内45]。他们得出的结论是,glp - 1在身体的能量平衡是通过代谢激素如瘦素,饥饿激素(45]。同样,李等人。2017年报道,sitagliptin治疗的6个月减少肥胖糖尿病患者血浆瘦素水平(46]。此外,最近的一项荟萃分析的随机对照试验报道,GLP-1RA抑制性影响瘦素水平(47]。总的来说,可以看出GLP-1治疗影响瘦素水平,和它的一些代谢影响很可能由瘦素。然而,没有直接的证据来支持这个,需要进一步的澄清研究阐明确切的分子之间的相互作用。
6。生长激素释放多肽
胃饥饿素,或饥饿激素,是另一个adipokine肽产生主要由胃肠道内分泌细胞,尤其是胃癌细胞(48]。发现的内源性配体GHSR(生长激素促分泌素受体),但后来调查显示,这是一个强有力的代谢激素参与能量平衡的控制,进食,体重,肥胖,葡萄糖代谢,喂养行为48]。管制水平激素参与肥胖的病理生理学,肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗,和DM (49,50]。
有证实生理内生GLP-1和ghrelin激素之间的相互作用(51]。虽然GLP-1释放喂养后,胃促生长素水平增加进食之前,表明胃饥饿素诱发肠道L-cells释放GLP-1准备身体传入的食物(51]。Gagnon et al . 2015年exendin-4的存在表明,刺激胃饥饿素的影响在C57BL / 6小鼠胰岛素释放完全抑制,表明需要GLP-1R gluco-homeostatic饥饿激素的影响(52]。Ronveaux和同事2015年另一项研究表明,GLP-1与饥饿激素肽通过迷走神经传入神经元,促进代谢途径(37]。此外,Lindqvist et al . 2017年表明,生长素的监管角色的表达和分泌GLP-1小鼠(53]。因此,似乎内源性glp - 1在调制和胃饥饿素整体参与代谢的影响。这是进一步工作建议的Babenko et al . 2019年,他发现,24周的glp - 1在肥胖治疗血清激素水平降低T2DM病人(54]。最近,Skuratovskaia和同事在网上研究发现之间的正相关glp - 1在病人和胃饥饿素汉莎天厨(腹腔镜袖胃切除术)手术后55]。
7所示。Visfatin
Visfatin是一个强有力的adipokine首先从人类淋巴细胞分离出1994年前b细胞集落增强因子(PBEF) [56]。表示在许多器官和组织,如骨髓、软骨细胞,肝细胞,肌肉、大脑、肾、脾、睾丸,在内脏脂肪组织和肺,但优先和巨噬细胞56]。Visfatin充当有效的促炎细胞因子和免疫调节作用是高度表达在许多炎症性疾病如风湿性关节炎、肺炎,或肠易激综合症57- - - - - -59]。此外,它与代谢途径和身体体内平衡复杂的分子相互作用[60]。Visfatin间接调节代谢途径通过多孔介质如保利(ADP-ribose)聚合酶(parp) sirtuins蛋白(sirt)、CD38, CD157 [61年,62年]。Visfatin可能增加β细胞增殖,改善胰岛素敏感性,提高葡萄糖吸收,引起脂肪生成(63年]。Visfatin可能与美国国税局结合与类似的亲和力胰岛素和模仿它的活动导致葡萄糖代谢的重要作用[64年,65年]。Visfatin有强大的基因参与脂质稳态调节的影响,如脂肪酸合酶、脂肪氧合酶、脂蛋白脂肪酶(60,66年]。
越来越多的证据表明,visfatin充当肠促胰岛素的关键中介效应(67年- - - - - -69年]。脂肪生成的数据表明,insulinotropic, glucose-homeostatic肠促胰岛素的性质是由visfatin [67年- - - - - -69年],visfatin调节角色diabetes-dependent肽的多效性的影响(70年]。
incretin-based疗法visfatin表达式/分泌的影响是有争议的。一些证据表明,GLP-1抑制visfatin释放(71年,72年]。巴拉et al . 2011年报道100年健康的参与者,胰岛素和GLP-1降低餐后visfatin水平(71年),这表明有一个GLP-1 / visfatin轴负责visfatin释放在口服葡萄糖吸收的快速抑制(71年]。此外,Abdelwahed和同事2018证明exendin-4 visfatin降低脑组织中表达,并且这种效应调节的神经和认知增强剂活动GLP-1 [72年]。最近的一项研究金等人建议liraglutide visfatin水平降低高脂饮食大鼠(73年],liraglutide抑制炎症发病的影响以及visfatin导致更大的胰岛素敏感性(73年]。同样,李et al . 2017显示,sitagliptin减少肥胖病人visfatin水平与2型糖尿病(46]。
相反,有证据表明GLP-1增加visfatin水平和移植(74年]。例如,刘等人。2013年在一个体内研究证明GLP-1政府诱发visfatin表达式通过PKA(蛋白激酶a)端依赖途径3 t3-l1脂肪细胞(74年]。他们观察到,这种效果是通过使用PKA抑制剂抑制H89 [74年]。2014年的一项临床研究显示的liraglutide治疗导致visfatin蛋白质表达水平在2型糖尿病患者(75年),并在2016年的另一项报告表明,更高水平的glp - 1在孕产妇和与增加visfatin有关脐带血的参与者(76年]。总的来说,辩论仍肠促胰岛素的影响抗糖尿病的药物visfatin要求澄清。
8。抵抗素
抵抗素或脂肪组织分泌的因素是一个小cysteine-rich肽的影响下不同炎性刺激,诱导其表达/释放和主要表达和释放人类巨噬细胞(在啮齿动物中,它是由脂肪细胞表达),和在炎症性疾病中扮演一个重要的内分泌作用[77年]。它与内毒素受体TLR4 (toll样受体4)和同种型decorin(蛋白聚糖)称为Δ宽带(78年,79年]。抵抗素释放被thiazolidinediones [78年]。尽管proangiogenic几个生物活动,如促炎和抗凋亡特性与抵抗素,其生理意义仍不清楚(80年]。然而,它被接受,抵抗素水平循环能源体内平衡是很重要的(79年,81年]。水平普遍增加肥胖和糖尿病(82年),它会损害胰岛素信号和诱发胰岛素抵抗,而阻止它增加葡萄糖摄取和胰岛素敏感性82年]。抵抗素能够诱导和促进炎症通路参与不同的高胆固醇血症等并发症,哮喘,慢性肾脏疾病,肝硬化,动脉粥样硬化,hepatosteatosis,葡萄糖/脂质不宽容,以及胰岛素抵抗[77年]。表明转基因动物缺乏抵抗素表达水平降低餐后血糖,抑制肝醣类(83年]。同时,外生抵抗素或其超表达与脂肪组织炎症有关,增加脂类分解和血清脂肪酸水平,DAG(甘油二酯)积累在骨骼肌、高胰岛素血症、胰岛素抵抗,和葡萄糖耐受不良(84年- - - - - -86年]。
证据表明glp - 1在等离子体与水平抵抗素肽(87年]抵抗素之间的正相关和肠促胰岛素激素在人类血液被羽等人2016年的报告(76年]。此外,最近的一项临床研究表明glp - 1在糖尿病和抵抗素(一个积极的关系87年]。
抵抗素可能与肠促胰岛素,尽管与矛盾的结果是抑制或刺激效应已报告(88年]。金和同事在2007年报道,GIP增加抵抗素释放3 t3-l1脂肪细胞通过p38 MAPK (p38增殖蛋白激酶)和SAPK /物(压力激发了蛋白激酶/小君伴激酶)依赖途径(68年]。他们得出的结论是,增加抵抗素分化3 t3-l1脂肪细胞模拟肠促胰岛素的代谢影响,而胰岛素抵抗素被认为是一个对抗者(68年]。Diaz-Soto和他的同事在2014年报告说,短时间内liraglutide增加2型糖尿病患者抵抗素水平(75年]。这个证据表明incretin-based药物可能会增加短期政府抵抗素水平。
有证据支持incretin-based药物降低抵抗素水平因此改善胰岛素信号(73年]。金和同事在2020年证明liraglutide逆转HFD诱导hyper-resistinemia在老鼠73年]。关丽珍等人在2017年发现exenatide治疗显著降低肥胖的新诊断糖尿病患者抵抗素水平(89年]。李等人在2015年报道,liraglutide下调二型糖尿病患者抵抗素肽(90年]。分析2015年报道,GLP-1治疗可能降低动脉粥样硬化的风险降低抵抗素水平及其伴随炎症(91年]。同样,最近的一个随机对照试验的荟萃分析发现GLP-1RAs降低抵抗素水平在糖尿病(47]。这些数据高度表明incretin-based药物对抵抗素的表达起到抑制作用明显不一致/分泌虽然短期政府需要澄清。
9。组织Apelin
组织Apelin G-protein-coupled受体或配体已是一个神经内分泌肽,广泛表达于脂肪细胞和其他组织如肾脏、神经细胞,血管,心肌,性腺,肺、肝、胰腺胰岛,胃肠道,肾上腺92年]。apelin-17,它有几个活跃的亚型apelin-36 apelin-13,各有不同的生物功能,如血压控制,血管生成,摄食行为,心脏收缩,细胞增殖,凋亡,应激反应(93年]。组织Apelin来源于成熟脂肪细胞,主要是作为一个公认的adipokine和密切参与能量代谢和体内平衡92年]。组织Apelin合成直接刺激和依赖胰岛素,这也解释了为什么肥胖个体有较高的组织Apelin94年]。它的确切的生理功能是不懂尽管许多研究已经报道,等离子体水平的组织apelin增加与有益的各类典型肥胖和糖尿病的影响,因此可能效用在代谢紊乱95年- - - - - -97年]。它也建议组织apelin insulinotropic属性(98年)与葡萄糖摄取增加通过几个途径如AMPK活化蛋白激酶和以挪士(内皮一氧化氮合酶)的依赖99年),PI3K / Akt(磷脂酰肌醇3-kinase /蛋白激酶B)依赖Glut-4(葡萄糖转运蛋白4)表达式/本地化[One hundred.),和减少营地(环磷酸腺苷)[98年,101年,102年]。
几乎没有证据表明双incretin-based疗法之间的相互作用和组织apelin肽(103年]。相比之下,组织apelin可能显示更强比肠促胰岛素降糖作用[104年]。结果表明:组织apelin诱发glp - 1在剂量依赖性的方式发布在体外(STC-1细胞)和体内(成年鼠)模型(105年),而肠促胰岛素治疗可能引起组织apelin分泌(103年]。风扇等人在2015年显示vildagliptin增加组织apelin水平在2型糖尿病患者(103年],他们得出的结论是,12周的vildagliptin治疗规范化血糖指数和改善胰岛素敏感性由于组织apelin水平上升(103年]。最近的一项研究表明,肠促胰岛素治疗可能有进一步互动组织apelin [106年),但还需要更多的研究。
10。脂联素
脂联素是一种抗炎adipokine合成主要由脂肪细胞(但胎盘,也在其他组织大脑和肌肉),调节许多代谢途径参与葡萄糖和脂质稳态(107年]。内分泌调节肽扮演重要角色在代谢并发症如肥胖、糖尿病、代谢综合征、动脉硬化和非酒精性脂肪肝障碍(NAFLD) [108年,109年]。已经表明,脂联素可能增加胰岛素敏感性的控制脂肪酸氧化和防止gluco / lipotoxicity Glut-4本地化和抑制肝醣类(110年- - - - - -112年]。血浆脂联素水平是减少肥胖和久坐不动的生活方式和增加有氧运动后,热量限制,和减肥113年,114年]。
证据表明,incretin-based糖尿病药物有调节对脂联素水平的影响32,90年,115年]。大多数数据支持,肠促胰岛素增加脂联素的水平。Hosaka等人在2009年显示exendin-4诱导脂联素表达和伴随着改善炎症状态和更高的胰岛素敏感性3 t3-l1脂肪细胞(32]。Bunck和同事在2010年显示exenatide增加脂联素水平伴随着改进二型糖尿病患者的胰岛素敏感性(115年]。同样,李等人在2015年发现liraglutide调节脂联素在2型糖尿病患者(90年]。同样,史等人在2017年也发现exenatide治疗能提高患者脂联素水平与2型糖尿病(43]。临床试验证实,2015年vildagliptin增加脂联素在DM患者116年]。这些研究表明incretin-based药物对脂联素合成和释放有积极影响,这些影响可以解释部分insulin-sensitizing影响。
11。结论
本文表明,发病和脂联素调节incretin-based药物治疗(表2),可能在他们负责部分药理作用改善血糖控制和改进整个代谢轮廓。然而,对发病的影响并不完全理解,也不是完全没有证据调查两种方法对肠促胰岛素影响FGF-2和ASP。然而,有证据表明肠促胰岛素诱导瘦素分泌,加强代谢影响激素肽规范化葡萄糖体内平衡,有双重肠促胰岛素和组织apelin肽之间的相互作用。对抵抗素的影响尚不清楚,但积极对visfatin和脂联素的影响。总的来说,肠促胰岛素治疗adipokine似乎有积极的影响,脂联素;然而,需要做更多的研究来阐明分子通路,药理和生理效应。
数据可用性
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突在这个研究。
确认
作者感谢的临床研究和开发单位Baqiyatallah医院(伊朗德黑兰)提供技术支持。