艾塞那肽和Humalog Mix25对脂肪分布、胰岛素敏感性的影响β-2型糖尿病合并内脏肥胖的正常体重指数患者的细胞功能

摘要

在我国，大多数BMI(体质指数≥18.5 ~ <25 kg/m)正常²)成人2型糖尿病(T2DM)表现为内脏型肥胖。本研究比较了艾塞那肽和humalog Mix25对BMI正常、合并T2DM和内脏肥胖患者的影响。总共95例患者随机接受艾塞那肽或humalog Mix25治疗24周。通过磁共振成像(MRI)定量皮下脂肪组织(SAT)和内脏脂肪组织(VAT)，通过肝脏质子磁共振波谱(MRI)定量肝脏脂肪含量(LFC)。¹H夫人)。每个病人的体重，腰围，BMI，血糖，胰岛素敏感性，胰腺β-Cell功能，测量成纤维细胞生长因子21（FGF-21）水平。分析了从81例完成研究的患者（分别在exenatide和Humalog Mix25组中的40和41患者）。exenatide组中2小时血浆血糖的变化更大（ )．HOMA-IR和MBCI在杂交治疗后显着改善（ ， )．VAT和LFC在两组中减少（ 而SAT仅在艾塞那肽治疗后下降( )．exenatide Group（ ），但在整个队列中与增值税呈正相关( ， ）之后 （ ， ）干预。艾塞司对血糖代谢，胰岛素抵抗，胰腺的影响β细胞功能，和脂肪沉积支持其给予正常BMI T2DM患者内脏肥胖。

1.导言

糖尿病和肥胖是心血管疾病(CVD)的主要危险因素，CVD是全球发病率和死亡率的主要原因。我国约46.4%的2型糖尿病(T2DM)患者体重指数正常(BMI≥18.5 ~ < 25kg /m)²) [1]。欧洲和中国人群的比较表明，在给定腰围(WC)下，BMI正常的中国成年人比欧洲成年人更容易出现腹部内脏型肥胖[2，3.]。内脏脂肪组织(VAT)的程度与胰岛素敏感性呈负相关，与糖尿病前期(T2DM)的发生率和发展呈正相关[4和心血管疾病[5，6]。此外，皮下脂肪组织（SAT）在皮下脂肪组织（SAT）的降低水平与胰岛素抗性和T2DM相关[7]。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种常见的慢性肝病，特别是T2DM患者，全球患病率为25.24％[8]. NAFLD和T2DM之间的关系可以用胰岛素抵抗和高胰岛素血症之间的联系来解释。这种联系导致NAFLD或胰腺癌患者血脂异常和甘油三酯（TG）的积累β2型糖尿病患者-细胞功能障碍[9]。此外，增值税还与肝脂肪变性、炎症和纤维化相关[10]以及脂肪肝的严重程度[11]。因此，考虑到NAFLD在非肥胖T2DM患者中普遍存在[12]，治疗，同时也降低了增值税和肝脏脂肪含量（LFC），迫切需要控制血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），例如艾塞那肽，是在全球广泛新颖T2DM的治疗。临床研究已经证实，GLP-1RAs能有效控制血糖，引起消瘦，保护胰腺内β-细胞，减少内脏和肝脏脂肪沉积，并改善T2DM和前驱糖尿病患者的整体和肝脏胰岛素敏感性[13，14]. 然而，关于GLP-1RAs对体重指数正常的中国T2DM和内脏肥胖患者的脂肪分布和心血管疾病危险因素的影响，我们知之甚少。

胰岛素，包括humalog Mix25，常用于T2DM患者的血糖控制。先前的一项研究发现，短期强化胰岛素治疗可以改善胰腺β新诊断T2DM患者的细胞功能、胰岛素抵抗和脂质参数[15]。此外，有研究报道称，在T2DM肥胖患者中，胰岛素治疗降低LFC从而增加肝脏胰岛素敏感性的有效性存在矛盾[16，17]。此外，很少有研究评估BMI正常的T2DM患者体脂分布与胰岛素治疗之间的关系。

成纤维细胞生长因子21 (FGF-21)是一种循环激素，主要来自人类的肝脏，受营养和激素因素的调节。它对糖和脂质代谢的影响是由脂肪和肝组织介导的[18，19]。有趣的是，FGF-21在其靶器官上选择性地作用，包括肝脏和脂肪组织[20.]。FGF-21可能调节GLP-1RAs对体脂分布的影响，即通过减少内脏和肝脏脂肪沉积。

为了阐明GLP-1RA对常规BMI中脂肪分布对T2DM和内脏肥胖的患者体脂分布的影响，我们研究并比较了exenatide和Humalog Mix25对血糖新陈代谢，胰岛素敏感性和分泌，脂肪分布和FGF-21的影响这个人口中的水平。

2。材料和方法

2.1. 学科与研究设计

患者于2015年1月至2016年9月在南通大学附属医院内分泌科入组。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》所规定的道德准则进行的。方案经南通大学附属医院伦理委员会批准(批准号2015-K002-D01)。所有患者均签署知情同意书参与研究。所有研究程序和访问均在南通大学附属医院内分泌内科实验室进行。该临床试验已在中国临床试验注册中心(chictr——知识产权——14005568)．

2.2。包含和排除标准

我们注册了患有稳定剂量的任何口服抗肽剂药物（噻唑烷基二酮和二肽基肽酶-4抑制剂）的T2DM患者至少3个月，在筛选时或在4周内≥7.0％的HBA1C水平≥7.0％至<10.0％筛选，BMI≥18.5至<25千克/米²分别为男性或85厘米的WC> 85厘米的女性受试者。

符合以下条件的受试者将被排除在本研究之外:(1)当前怀孕、哺乳期或生育潜力(女性受试者);(2)诊断或有1型糖尿病或继发性糖尿病病史;(3)糖尿病急性代谢并发症;(4)糖皮质激素治疗;(5)甘油三酸酯 ；(6)临床急、慢性肝病;(7)中度/重度肾功能损害或终末期肾病;(8)有重大心血管病史;(9)有慢性胰腺炎、特发性急性胰腺炎或胃肠道疾病、急、慢性甲状腺疾病病史;(10)近5年内诊断和/或治疗恶性肿瘤的;(11)有器官移植或获得性免疫缺陷综合征病史;(12)过去12个月内有酗酒或滥用非法药物史。

２.３.随机化和管理

符合条件的患者以1:1的比例随机接受艾塞那肽或humalog Mix25。根据纳入研究的顺序，受试者被随机分配一个数字，然后被分配到两组中的一个。艾塞那肽(5或10μg/剂量，60剂量，1.2 mL/填充或2.4 mL/填充笔)。一个5μ将G剂量皮下注射两次，每天持续4周，之后是10 μG剂量皮下注射，每日2次，连续20周。Humalog Mix25 (3ml钢笔和kwikpen(预填充))来自礼来公司。于早晚餐前皮下注射Humalog Mix25，持续24周。研究人员每周与患者接触一次，讨论血糖控制问题。humalog Mix25的起始剂量为0.4 IU/kg / d(每日2次)，然后逐渐调整目标血糖值(空腹血糖) 和2小时的血糖 ）由调查人员负责。

２.４.研究访问和结果

符合条件的参与者经过1周的干预前筛查期(a期)和24周的治疗期(B期)。在a期，收集知情同意、人口统计学数据和病史，患者进行身体(身高、体重、血压、腰围)和实验室检查。随后，患者被随机分配到两个抗高血糖治疗组:艾塞那肽或humalog Mix25。所有患者均接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素和c肽释放试验、磁共振成像(MRI)测量增值税和SAT的程度，以及质子磁共振波谱(¹H MRS)测量干预前LFC。

在B期，研究人员在前2周每周访问患者，然后在接下来的6周中每2周访问一次，之后每4周访问一次。每次就诊时，患者都接受体格检查和糖尿病教育。对每位患者进行面对面的糖尿病教育，包括如何进食，如何锻炼，血糖、血压、血脂的控制目标，体重、腰围等。每次就诊时，根据饮食和运动的信息以及记录的血糖、血压、体重、腰围等指标，再次进行个体糖尿病教育。记录FPG、2hPBG和不良事件，并由研究人员调整胰岛素剂量和同时用药。在研究结束时，所有患者都进行了体格和实验室检查，包括OGTT、胰岛素和c肽释放测试、MRI确定增值税和SAT¹H MRS来确定LFC。

2.5。人体测量测量

OGTT前测量身高和体重。不穿鞋时的身高用测距仪测量到最接近0.1厘米。体重是用最轻的衣服测量到最接近0.1公斤的电子称(Tanita TBF-300，日本)。在正常呼气结束时，用无弹性人体测量带在最低肋骨和髂骨上缘之间测量腰围至最近的0.1厘米。使用电子血压计(Omron®，Omron Healthcare, IL, USA)测量血压。BMI的计算方法是体重除以身高的平方。

2.6。OGTT，胰岛素和C肽释放试验

受试者在就诊当天没有使用被调查产品的10到12小时后报告给内分泌实验室在7:00 AM整夜禁食。OGTTs were conducted using a 75 g glucose load. Blood samples for glucose, insulin, and C-peptide measurements were collected at baseline and after 30, 60, 90, and 120 minutes from an antecubital vein via a small polyethylene catheter. Plasma glucose levels were measured via the glucose oxidative method (Siemens ADVIA® 2400, Munich, Germany). Insulin and c-peptide levels were measured using chemiluminescent methods (Roche Cobas E411 Analyser, Basel, Switzerland).

2.7。胰岛素敏感性，抵抗，分泌和处置指标的计算

采用稳态胰岛素抵抗模型评估(HOMA-IR)确定胰岛素抵抗的存在和程度，如

胰腺β- 使用稳态模型评估确定了函数β-cell功能（homa-β)，如

胰腺β- 也使用胰岛素原素（IGI）评估Cell功能，如图所示

如前所述计算胰岛素敏感性Matsuda指数和胰岛素分泌MBCI指数[21，22]。计算处置指数，如式(4)，以评估胰岛素敏感性与胰腺的关系β细胞的功能。

2.8。脂肪组织面积分布

MRI（1.5T HDXT MRI系统; GE Healthcare，Milwaukee，Wi，USA）用标准阵列线圈用于测量增值税和患者坐在仰卧位。呼吸保持快速成像，具有稳态的进样图像，本地化为L4-L5椎间盘。使用表现出最佳光盘对齐的4个切片并使用切片常规5.0软件包进行分析（转义医用查看器V 3.2）来定义增值税和饱和度。花键曲线被安装以测量增值税，并坐在皮下和内脏区域的边界上。还概述和减去了内粘区域内的非比地区。

2.9。肝脂肪含量

LFC的测量使用¹^ h MRS。肝脏MRI和体内使用配备一个8信道相线圈的MRI扫描仪（GE 1.5T HDxt MRI系统）执行的单体素MRS。解剖T1加权的自旋回波MR图像在后肝叶局部，定位，以避免可见的血管结构。H.₂利用O和脂质信号幅值计算相对LFC，如式(5) [23]。

2.10。生化测量

在基线检查和指定就诊时采集用于生化测量的静脉血样本在-20°C下冷冻。使用酶法（西门子ADVIA®2400）测量血脂、肝和肾功能参数。高效液相色谱法（BIO-RAD，变体™ 二、 根据国家糖化血红蛋白标准化计划的建议，使用美国加利福尼亚州赫拉克勒斯（Hercules）测定糖化血红蛋白。批间和批内变异均<5%。使用酶联免疫吸附试验（人类FGF-21 SimpleStep ELISA®试剂盒，英国剑桥Abcam）测量FGF-21。

2.11。统计分析

正态分布测量数据表示为平均值和标准偏差( ）;的 -独立样本和测试 -两组间比较采用配对样本检验，干预前后数据比较采用配对样本检验。对于非正态分布数据，两组间及干预前后数据间分别采用非参数Wilcoxon检验和符号秩检验进行比较，结果以中位数和四分位数表示。

连续的数据被描述为频率和速率。卡方检验用于统计分析时总频率超过40;否则，使用Fisher精确概率方法。使用与每个测试索引作为一个因变量，组作为固定效应，和时间作为随机效应的混合效应模型，同时控制对年龄和性别进行了比较两组之间的差异。之间的关系Δ增值税和胰岛素敏感性，Δ增值税和代谢指标，FGF-21和增值税采用Pearson相关性分析。的值< 0.05认为有统计学意义。采用SAS 9.3 (SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)进行统计分析。

2.12. 结果

所有95名患者的基线特征如表所示1．两组仅在体重上有显著差异，艾塞那肽组的体重更大( ），和收缩压（SBP），这是更大的胰岛素组（ )．最终分析排除14例受试者，原因如下:2例未达到血糖控制目标(每组1例);随访失访10例，其中8例依从性差(艾塞那肽，5例;胰岛素,3);1例不能耐受艾塞那肽的胃肠道副作用;1例入组后立即经MRI诊断为肝癌;2例患者在治疗期间发生严重不良事件(艾塞那肽组1例患者发生胃肠道出血;胰岛素组1例因车祸右腿骨折及手术)。因此，81例患者(艾塞那肽40例;41)完成了研究，并对他们的数据进行了分析(图1)．

2.12.1。血糖控制

两组患者的血糖控制均有所改善。两组FPG和HbA1c均降低( )(表2). 在humalog Mix25组中，FPG的下降明显更高( ），而艾塞那肽组HbA1c的变化更大，尽管这种差异不显著( ）(图2)．然而，只有艾塞那肽组的2hPBG显著下降( ）（桌子2)，这一组有一个更大的Δ2hPBG，比humalog Mix25组( ）(图2)．

2.12.2。胰岛素敏感性，抵抗，分泌和处置指数

homa-β在用exenatide或Humalog Mix25治疗后，Matsuda和IgI指数没有显着变化。然而，HOMA-IR死者和MBCI在杂交治疗后显着改善（ ， ）但经humalog Mix25处理后( ）（桌子2)．艾塞那肽组的MBCI变化更大( ）(图2)．

的配置指标 均在艾塞那肽治疗后升高;然而,只有 显著增加。两者在统计学上均无显著差异 或 humalog Mix25处理后(表2)．

2.12.3. 失重和WC减少

在95例基线患者中，艾塞那肽组患者体重较高( ）;既不WC也不BMI组间差异（ 和0.07，分别地）（表1)．24周后，每组中损失的绝对体重分别在-3.55kg和-1.66 kg中分别在exenatide和胰岛素组中显着（ 对于所有)。干预后两组患者的WC和BMI均显著下降( )(表2)．

2.12.4。税收、增值税和利丰税的削减

治疗后，VAT和LFC在两组中也显着降低（ )(表2），虽然exenatide组中绝对减少更大（图3.)．Δ增值税与Δ糖化血红蛋白( ， ）并与之相关联ΔMatsuda（ ， )．艾塞那肽治疗24周后，SAT显著下降( ）但经humalog Mix25处理后( ）（桌子2)．

2.12.5。FGF-21

在基线检查时，FGF-21仅与整个队列中的VAT呈正相关( ， ）经过24周的干预( ， )．虽然在每个治疗组中血清FGF-21水平降低，但差异在恒脂酰基（ ）（桌子2). 艾塞那肽组FGF-21的下降幅度大于humalog Mix25组(-  pg/mLvs.-  pg/mL, )．

3.讨论

肥胖与T2DM，CVD和内脏肥胖有关。以前鉴定了改善血糖对照，血脂参数的相关性，血脂参数和随着T2DM患者的体重减轻的胰岛素敏感性增加导致了对体重减轻方法的相当大的研究[24]。此外，GLP-1RA，一种低血糖药剂，可以有效地降低异位腹部脂肪组织，肝脂肪沉积物和肝酶，同时提高肥胖患者的T2DM患者胰岛素敏感性[14，25]。但GLP-1RA对BMI正常合并T2DM及内脏型肥胖患者的影响尚不清楚。因此，本研究旨在阐明GLP-1RA对代谢特性、体脂分布、对81名BMI正常、T2DM和内脏肥胖的中国患者进行了为期24周的干预，比较了埃西那肽(一种GLP-1RA)和humalog Mix25(合成胰岛素)的效果。虽然两组FPG和HbA1c均显著下降，但2hPBG仅在艾塞那肽组显著下降。此外，艾塞那肽治疗组2hPBG的变化更大，而humalog Mix25治疗组FPG的下降更大。先前的研究表明，在亚洲患者中，每日两次的humalog Mix25方案较餐后血糖控制更好，且艾塞那肽可有效控制FPG和2hPBG [26，27]。因此，我们的研究结果与先前的报告的结果一致。

HOMA-IR是对应于空腹葡萄糖和胰岛素浓度的指标，并且高度涉及肝胰岛素抵抗力。NAFLD是肝胰岛素抵抗的主要原因。在我们的研究中，Δ丁酰胺治疗后，LFC更大，这可能导致杂交治疗后HOMA-IR的显着变化。MBCI，呈现整体餐后胰腺β中国2型糖尿病患者的-细胞功能[21]揭示了两组在干预后表现出胰岛素分泌的变化。葡萄酸毒性，持续和进步性高血糖的毒性作用，进一步损害T2DM患者的胰岛素分泌。因此，GLP-1RA通过抑制葡萄酸毒性促进胰岛素分泌[28]。在我们的研究中，艾塞纳司与更好的葡萄糖对照有关，杂交组中MBCI的显着改善可能部分归因于葡萄芯毒性的缓解。然而，天秤座试验证明血糖控制和减肥既有助于改善胰腺β-在GLP-1RA(利拉鲁肽)治疗早期T2DM患者中观察到的细胞功能[29，这些影响是相互交织的[14]。在我们观察到艾塞那肽组中的体重变化较大，改进的胰岛素分泌（如由指数MBCI反射的），和血糖控制我们的发现与那些LIBRA试验是一致的。在我们研究的受试者被诊断出患有在庭审前1.5至12岁的糖尿病，导致投机，GLP-1RA可能还改善胰腺β-晚期糖尿病患者的细胞退化。

与GLP-1RA治疗相关的重量损失归因于通过副交感神和/或下丘脑途径延迟胃排空和食欲抑制[30.，31]。GLP-1受体在胰腺和脂肪组织中都有表达[32];因此，GLP-1和GLP-1RA可以在脂肪细胞直接作用。在小鼠中，GLP-1RA促进脂肪细胞白褐变和褐色脂肪细胞分化和增加的脂肪酸在褐色脂肪细胞的利用率和葡萄糖[33，34]。在人类脂肪组织中，GLP-1促进脂质体标记物的表达，抑制成脂基因和成脂基因的表达，对VAT和SAT有明显影响[35]. 在我们的研究中，我们观察到艾塞那肽组的体重、BMI、WC、VAT和SAT下降幅度大于humalog Mix25组，并且我们的受试者是伴有T2DM和内脏肥胖的正常BMI患者。鉴于GLP-1RA的作用已在肥胖T2DM患者中得到验证，我们的研究结果表明GLP-1RA影响VAT和SAT的分布，而与体重状况无关。

有趣的是，我们发现Humalog Mix25减少了增值税，但对SAT的效果较小并不一致，并不与先前的研究一致，报告胰岛素干预对增值税和坐骑的影响没有影响[27]。但是，Santilli等人。据报道，生活方式干预导致T2DM患者患者宿宿者和增值税的介入[14]。因此，优泌乐Mix25组中增值税的减少可能会在过程中我们研究了24周的治疗期每次访问部分归因于糖尿病教育。

NAFLD是代谢综合征的一种表现形式，并伴有肥胖、血脂异常和糖尿病[36]。在T2DM患者中，NAFLD增加了糖尿病血管并发症和CVD的风险，与其他已知危险因素无关[37，38]。动物研究表明，GLP-1类似物治疗通过直接结合肝脏GLP-1受体改善肝脏胰岛素敏感性，减少脂肪变性[39]。此外，人类试验已经证实GLP-1RA治疗逆转肝细胞损伤、肝炎症和纤维化的能力[40]。我们注意到NAFLD也是非肥胖T2DM患者中常见的共病[12]。此外，一项GLP-1RA临床前试验表明，非酒精性脂肪性肝炎瘦患者的肝脏炎症和损伤降低[41]。我们队列中的正常BMI T2DM患者由于LFC高可被诊断为肝脂肪变性，而那些接受艾塞那肽治疗的患者在干预24周后该参数下降幅度最大。因此，我们的研究结果揭示了GLP-1RA治疗对BMI正常、T2DM和NAFLD患者的潜在益处。

FGF-21主要由肝脏分泌进入循环以调节代谢。细胞外蛋白β-Klotho，其在代谢组织中表达，例如肝脏，脂肪组织和胰腺，结合FGF-21，以引发特异性信号传导至不同的靶组织[20.]。在肝脏中，FGF-21可减少不依赖胰岛素的肝脏脂质积聚[42]。我们观察到艾塞那肽治疗后FGF-21显著下降，这与之前的研究一致[43]. FGF-21还具有其他生理功能和药理作用。例如，该因子调节适应性产热，增强小鼠脂肪组织的能量消耗和褐变[44]。与这些效果一致的是，FGF-21类似物改善了人类胰岛素敏感性和葡萄糖代谢[45]。在我们的研究，FGF-21呈正增值税在整个队列干预前后相关。我们认为，FGF-21在基线水平高表明FGF-21电阻和FGF-21的灵敏度被减少VAT的所有患者后好转。

尽管有趣的发现，我们的研究受到相对限制的样本大小的限制，这可能会削弱两组之间的统计力量。我们的研究结果表明，有必要延长患者的长期研究。鉴于我们推测糖尿病教育发挥了重要作用，未来的研究还应包括用于比较目的的生活方式干预组。

综上所述，本研究对中国正常BMI合并T2DM患者及内脏肥胖患者的2hPBG、胰岛素敏感性、胰腺功能均有改善β细胞功能，和SAT艾塞那肽治疗以下只观察到。与此GLP-1RA治疗也导致了LFC更大的变化和FGF-21灵敏度的提高。艾塞那肽的对血糖代谢，胰岛素敏感性，胰观察到的作用β-Cell功能，脂肪存款支持在正常的BMI患者中使用T2DM和内脏肥胖。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据集可根据要求从相应作者处获得。

利益冲突

这篇文章没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

鑫磊王和小琴赵同等贡献这项研究。

致谢

江苏省六大人才高峰项目(2016-WSN-098);江苏省卫生和计划生育委员会预防医学协会资助项目(Y2015070);南通市科技项目(HS2014036, MS32016021, JC2018015, MS22019005)。这项研究由阿斯利康和3SBio公司资助。感谢所有参与的患者，感谢聪慧和杨培培在生化测量方面的帮助，感谢申毅对数据的分析，感谢张孝义和黄艳华对患者的教育。

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