抗糖尿病的药物的影响在Sarcopenia 2型糖尿病:一个文献综述

文摘

Sarcopenia是一种老年综合症,其特征是骨骼肌质量和功能的下降。因素包括营养、遗传、炎症、内分泌因素。报告的sarcopenia在2型糖尿病患病率高,尤其是在患者血糖控制不佳。此外,抗糖尿病的药物可能改变蛋白质合成和降解通过各种机制之间的平衡的骨骼肌质量监管。这项研究回顾了文献sarcopenia在糖尿病的发病机理和当前的理解是否抗糖尿病的药物为sarcopenia贡献积极的还是消极的,肌肉萎缩。

1。介绍

Sarcopenia,骨骼肌质量和功能的与年龄有关的损失,在老年人中是一种常见的条件。不良健康结果相关sarcopenia包括身体残疾,生活质量差,和死亡率。最近的一项研究还报告说,肥胖患者sarcopenia心血管疾病的风险高2.63倍的对照组相比,肥胖病人没有sarcopenia [1]。因此,医护人员必须能够识别和预防sarcopenia当治疗老年的发展和/或肥胖病人。虽然sarcopenia公认的诊断标准尚未建立,sarcopenia诊断通常是基于评估的肌肉,肌肉力量和物理性能。四肢的肌肉、握力和步态速度最为有用的测量工具。sarcopenia多种因素可以促进发展,包括营养不良、遗传学、炎症、内分泌因素(2]。高龄、低体重指数、身体活动不足,慢性病也sarcopenia(已知的危险因素3]。

2。Sarcopenia病理生理学

的病理生理学sarcopenia包括合成代谢和分解代谢的通路之间的不平衡,调节骨骼肌质量(2]。Sarcopenia发生在肌肉蛋白降解的速度超过了肌肉蛋白质合成的速度。

主要的合成代谢途径涉及到一种蛋白激酶的激活哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),从而增加肌肉蛋白质合成(4]。在美联储的状态,这合成代谢途径可以通过高水平的循环触发氨基酸,通过破布,激活mTOR gtpase [5]。其他因素引发upregulation这个途径是促进肌肉增长的因素,例如,胰岛素样生长因子1 (igf - 1),睾丸激素,β2-adrenergic代理和锻炼(6]。

泛素蛋白酶体的主要参与激活分解代谢过程,calpain,或半胱天冬酶通路,是转录因子的转录控制forkhead盒O和核转录因子- (NF)κB (7]。患者肥胖、静止、炎症、癌症或其他慢性疾病(如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾脏疾病),转录因子NF -κB是激活增加促炎细胞因子(例如,白细胞介素- 6、interleukin-1和/或肿瘤坏死因子α)(8]。众所周知,一些慢性疾病损害肌肉再生通过线粒体功能退化和累人的居民卫星细胞的修复能力。与年龄有关的合成代谢激素下降(例如,睾丸激素、生长激素和igf - 1)可以抑制Akt-mTOR和蛋白质合成减少9]。多种因素会导致sarcopenia在老年病人,特别是线粒体功能异常、氧化应激,促炎状态,代谢效率低下。营养不良导致蛋白质和葡萄糖水平不足以让肌肉合成sarcopenia的另一个可能的原因。

3所示。糖尿病和Sarcopenia

高患病率的sarcopenia报道老年患者2型糖尿病(T2DM)病人体内。在日本,一个六老年患者2型糖尿病sarcopenia [10]。在韩国,金等人报道,患有2型糖尿病的几率高出三倍sarcopenia相比无2型糖尿病(11]。西方国家相比,亚洲人更容易腹部肥胖,肌肉质量低,并增加胰岛素抵抗,所有这些都是糖尿病sarcopenia已知的危险因素。因此,医生在亚洲必须主动识别和减轻或预防这些风险因素的出现12]。在日本,一项研究报告的糖尿病患者,血糖控制不佳有关骨骼肌质量较低(13]。低肌肉和2型糖尿病病人的两倍物理性能测试上表现不佳(如步态速度测试,握力测试,和时间去测试)相比,患者既没有这些因素(14]。据报道在老年人2型糖尿病,血糖波动与sarcopenia调整后糖化血红蛋白水平(15]。糖代谢导致骨骼肌质量损失,失去力量,并通过四个机制减少身体的整体性能。首先,胰岛素在肌肉功能中起着举足轻重的作用,增加葡萄糖摄取和通过促进细胞内葡萄糖代谢16]。因此,胰岛素抵抗可以影响肌肉力量。第二,据报道,胰岛素抵抗会使mTOR途径。由此产生的蛋白质合成减少,然后减少可用于肌肉蛋白质的合成代谢。第三,与慢性炎症相关细胞因子导致胰岛素抵抗、脂解作用,肌肉蛋白质分解,氮损失2型糖尿病(17]。第四,慢性高血糖,增加晚期糖化终产物积累,有助于减少肌肉力量(18]。

4所示。抗糖尿病的药物Sarcopenia

4.1。二甲双胍

激活活化蛋白激酶(AMPK)二甲双胍抑制mTOR复杂,降低合成代谢的影响。二甲双胍原因forkhead盒蛋白O轴的激活AMPK活化,诱导自噬和蛋白质降解[19]。然而,二甲双胍可以改善胰岛素敏感性和强化在骨骼肌胰岛素的行动,这可能是由过氧物酶体的upregulation proliferator-activated受体-γ共激活剂1 -α(20.]。二甲双胍也可以减少肌肉脂质积累和刺激线粒体生物起源,血管生成,保护氧化肌肉纤维(21]。抑制NF -κB信号的AMPK激活抑制炎症反应,这可能会抑制肌肉蛋白质分解(19]。激活AMPK在最近的研究揭示了多种健康益处sarcopenia [22]。双盲随机对照试验透露,二甲双胍在非糖尿病患者步行速度,增加nonfrail老年病人,这意味着二甲双胍积极影响下肢力量(23]。老年女性糖尿病患者的前瞻性队列研究在美国,步行速度下降较低相比,女性已经二甲双胍控制(24]。另一个队列研究透露,胰岛素敏化剂如二甲双胍可能减弱瘦体重损失在老化过程中在老年男性糖尿病患者21]。尽管其确切机制并不清楚,二甲双胍显然对肌肉和肌肉力量都有积极作用。还需要进一步的精心设计的研究来阐明sarcopenia二甲双胍的影响。

4.2。磺酰脲类

磺酰脲类的主要机制是关闭ATP-sensitive K-channel (K_{三磷酸腺苷}频道)胰腺β-细胞的质膜,发起一个事件的连锁反应导致胰岛素释放。K_{三磷酸腺苷}频道活动以应对组织压力保持细胞完整性和体内平衡。K的角色_{三磷酸腺苷}通道开启设备研究了在不同光谱的治疗应用程序,包括myopreservation,血管舒张,cytoprotection和胰岛细胞保护25]。关闭K_{三磷酸腺苷}通道通过磺酰脲类诱导β人类胰岛细胞凋亡,可能减少β细胞团块。虽然这种现象的确切机制还不确定,关闭K_{三磷酸腺苷}和Ca^{2 +}端依赖胞外分泌可能转化为细胞凋亡信号(26]。Tricarico等人证明了与K孵化_{三磷酸腺苷}通道阻滞剂格列本脲可能激活大鼠骨骼肌萎缩的信号,这些影响是可以预防氯甲苯噻嗪,K_{三磷酸腺苷}通道开瓶器(27]。K的封锁_{三磷酸腺苷}通道激活萎缩在骨骼肌caspase-3-dependent或独立通路(27]。此外,格列本脲和其他细胞毒性药物的联合活动与toxicodynamic萎缩性效应可能与药物之间相互作用在肌肉组织(27]。一个体内研究表明,低血糖症也可能导致神经元死亡和骨骼肌损伤通过各种途径(28,29日]。

一个“体外”研究磺脲类和glinide-induced骨骼肌萎缩在阐明其功效在减少短屈肌腱牵向前的蛋白质含量(身上)小鼠的肌肉。相对有效性的研究显示,糖尿病药物在减少身上的肌肉中的蛋白质含量24小时后的孵化时间如下:repaglinide≥格列本脲> glimepiride >甲苯磺丁脲> nateglinide [30.]。atrophy-related信号的搜索美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FDA-AERS)表明,肌肉萎缩发生在0.27%的人类受试者使用格列本脲,而没有萎缩在受试者使用磺酰脲类药物或glinides [30.]。

一个悬而未决的问题是为什么化合物(如萎缩性代理和诱导通道阻滞剂),显示机制类似于苏“体外”研究中没有发现类似的不良影响在人类研究。一种可能性是,他们的临床表现可能过于微妙的检测在人类研究中。此外,即使不良反应观察,研究者并不认为他们重要的足以提到FDA-AERS报告。鉴于人类研究提供的证据是有限的,我们不能得出这样的结论:苏和glinides萎缩性代理。然而,“体外”数据表明,苏,尤其是格列本脲和glinides,应该谨慎使用最小化sarcopenia弱势患者的风险。

4.3。Thiazolidinedione

据报道胰岛素抵抗加速肌肉蛋白质降解。合成配体Thiazolidinedione,过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs),改善血糖控制,减少胰岛素抵抗在肝脏和外围组织,这被认为是减弱肌肉蛋白质降解。db / db鼠标罗格列酮的研究得出结论,它增加循环脂联素,改善胰岛素抵抗,纠正异常PI3K / Akt信号,抑制和减少caspase-3途径蛋白质水解和萎缩31日,32]。在骨骼肌,吡格列酮改善能量代谢降低intramyocellular脂质含量,通过改善脂肪酸代谢33]。吡格列酮与多囊卵巢综合征妇女,也增强了线粒体生物起源和核糖体蛋白生物起源的骨骼肌(34]。尽管thiazolidinedione理论上对骨骼肌生理在胰岛素抵抗产生有益影响主题,临床数据的影响thiazolidinedione sarcopenia-related参数稀缺和争议。减肥的研究在非糖尿病的超重/肥胖成年人的调查表明,吡格列酮增加内脏脂肪损失但没有影响骨骼肌的损失。阻力训练,然而,显著降低骨骼肌损失研究人口(35]。有趣的是,吡格列酮增强其阻力训练对肌肉力量的影响在女性而不是男性36]。在另一项研究中,糖尿病人给予吡格列酮本身没有明显不同于normoglycemic男人总精益质量损失或附属物的精益质量损失在一个平均3.5年的随访21]。目前尚不清楚为什么临床结果在我们的研究中没有兼容当前生物化学理论,并进一步设计良好的研究是必要的。

4.4。钠/葡萄糖转运蛋白2抑制剂

钠/葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)代表小说类降糖药物,可以防止从肾脏重吸收的葡萄糖,促进排泄的尿液,独立于胰岛素分泌和行动。值得注意的是,SGLT2i与一些不良事件,包括泌尿生殖感染、脱水、和酮症或酮症酸中毒。然而,由于其总体有利影响对心血管和肾脏结果在随机对照试验中,SGLT2i被推荐用于治疗2型糖尿病患者心脏衰竭和/或慢性肾脏疾病(37]。

另一个担忧是,SGLT2i可能诱发糖尿病危害sarcopenia。Yabe等人报道,增加血清胰岛素和胰高血糖素水平下降引起的SGLT2i减少肌肉摄取葡萄糖和氨基酸,提高proteinolysis。慢性SGLT2i使用也可能加速糖尿病危害sarcopenia [38]。Yasuda等人报道的精益老年病人诊断为sarcopenia dapagliflozin后1年治疗2型糖尿病(39]。另一项研究报道,6个ipragliflozin治疗显著降低手臂肌肉而不是肌肉(总40]。同样,Tsurutani等人表现出临床上显著降低骨骼肌质量指数在一个ipragliflozin组相比,sitagliptin组(41]。另一个案例报告透露,empagliflozin治疗诱导肌病,肌病的患者改善当患者停止服用药物(42]。临床数据也是目前限于确定频率SGLT2i-related sarcopenia发生和SGLT2i是否会引起糖尿病危害sarcopenia。

不同的研究报道SGLT2i的不同影响。例如,一项研究披露,瘦体重没有减少糖尿病小鼠db / db SGLT2i。作者推测,长期使用SGLT2i可能拯救能源储存在肌肉组织通过改善胰岛素敏感性和保护内源性胰岛素分泌,抵消肌肉分解代谢(43]。佐野等人报道手握力增加男性和女性对待SGLT2i 10周(44]。在另一项研究中,一个实验组接受dapagliflozin明显更大的减少身体脂肪量超过102周与对照组相比,治疗与安慰剂(瘦肉组织组)之间没有显著差异(45]。原始的另一篇文章报道,6个dapagliflozin日本患者2型糖尿病治疗显著改善血糖控制和减少体重和脂肪量没有减少骨骼肌质量(46]。Canagliflozin减少脂肪和肝脂肪含量没有显著减少肌肉的另一个研究日本人口的2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病(47]。一项观察性研究类似的报道,SGLT2i (empagliflozin或dapagliflozin)减少脂肪组织质量而不影响精益组织参数(48]。

目前的理论表明,抑制mTOR在夜间禁食状态提高自噬的功能失调的细胞器和改善线粒体功能代谢转换的支持。美联储在白天状态,mTOR由高水平的激活循环氨基酸,导致合成代谢状态,其特征是自噬抑制、蛋白质合成,线粒体生物起源。健康的病人有一个平衡的循环合成代谢和分解代谢。相比之下,2型糖尿病患者胰岛素治疗经验增加胰岛素水平,锁在合成代谢状态的患者,防止胰高糖素的增加,降低了其有益分解代谢的影响。使用SGLT2i一夜之间恢复胰高血糖素释放和异化的好处,同时允许白天合成代谢状态的恢复,恢复昼夜代谢循环,改善代谢健康(5]。还需要进一步的人体研究sarcopenia调查这些药物的影响。

4.5。Incretin-Based抗糖尿病的代理

在老鼠的一项研究中,anagliptin改善骨骼肌葡萄糖吸收增强insulin-induced毛细管招聘和间隙通过一氧化氮机制[胰岛素浓度49]。另一种动物的研究报告了类似的结果glucagon-like肽1 (GLP-1) [50]。Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)上调葡萄糖转运蛋白抑制剂类型4 (GLUT4)在自发性高血压大鼠心脏和骨骼肌(51]。Upregulation扩散循环GLUT4改善骨骼肌葡萄糖吸收的葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞。底层机制sitagliptin-induced upregulation GLUT4可能部分归因于GLP-1 [51]。Rajaobelina等人报道,DPP4抑制剂减弱骨骼肌质量的下降在2型糖尿病(52]。Sarcopenic参数(不含脂肪的质量,骨骼肌质量,及相关指标,肌肉力量,和步态速度)在老年糖尿病患者患者上乘DPP4抑制剂至少24个月相比同期接受苏(53]。Liraglutide有效诱发脂肪损失和增加骨骼肌指数在老年2型糖尿病患者超重或肥胖54]。

然而,一项研究报告重大损失的脂肪量和骨骼肌肉在T2DM病人血液透析dulaglutide治疗6个月后(55]。尽管大多数的研究对肌肉liraglutide披露积极作用,目前未知是否sarcopenia DPP4抑制剂的影响是通过直接或间接(例如通过GLP-1增加)机制。

4.6。胰岛素

田中等人透露,内源性胰岛素分泌减少是一个男性sarcopenia与2型糖尿病的危险因素。作者报道,所有参数对内源性胰岛素与肌肉有显著正关联参数(56]。Bouchi等人进行了回顾性观察研究影响肌肉的胰岛素治疗2型糖尿病。倾向得分匹配后,骨骼肌胰岛素治疗组有明显高于指数比对照组(57]。目前的临床证据表明,胰岛素治疗可以在T2DM病人减弱sarcopenia的恶化。

5。结论

Sarcopenia正成为一个重要的T2DM病人的医疗保健问题。Sarcopenia可以有多个原因,但是因素应引起怀疑Sarcopenia T2DM病人包括老年人、慢性病,功能下降,无意减肥,抑郁情绪、认知障碍,一再下降,和营养不良58]。越来越多的证据表明,抗糖尿病的药物有重要的作用在肌肉生理学。这个文献综述表明,抗糖尿病的药物可能有一些影响肌肉质量和性能在2型糖尿病。然而,2型糖尿病是一种高度异质性疾病;很难确定这是一个更大的贡献者sarcopenia: 2型糖尿病本身或处方药。是,现有的证据不足以支持建议或禁止对这些病人。还需要更多的研究来阐明抗糖尿病的代理和sarcopenia之间的关系。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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