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研究文章|开放获取
陈京,是的,Anmei蜀,金富路,邱Du, Yuwei), Lv,担任英语和汉语教师徐琴, ”地黄、山茱萸果实通过AGE-RAGE信号通路对糖尿病肾病”,糖尿病研究期刊》的研究, 卷。2020年, 文章的ID8358102, 15 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/8358102
地黄、山茱萸果实通过AGE-RAGE信号通路对糖尿病肾病
陈京,1,2 是的陈,2,3 Anmei蜀,2 金富路,2 邱杜,2 杨Yuwei),1 Lv担任英语和汉语教师
,1,2
和
琴徐2
1南京中医药大学翰林学院225300年台州,中国
2药学院药理学系,南京中医药大学、南京、江苏210023年,中国
3基本医疗科学、江苏职业医学院,盐城,江苏省,中国
文摘
背景和目的。地黄、山茱萸果实(RC)已经广泛应用于治疗糖尿病肾病(DN)几个世纪。但RC如何发挥治疗作用的机制对DN尚不清楚。方法。RC获得的信息从一个公共数据库。RC筛选活性化合物的口服生物利用度(OB)和drug-likeness (DL)。基因本体论(去)分析实现钢筋混凝土的关键目标,并积极compound-potential目标创建网络。RC活性化合物的治疗效果及其关键信号通路是通过网络药理学分析和动物实验初步探索。结果。在这项研究中,29个活性化合物从RC - 64 DN收集相关的关键目标使用网络药理学的方法。的通路富集分析表明,钢筋混凝土规范先进的糖基化终产物(年龄)愤怒和IL-17治疗DN的信号通路。动物实验表明,RC显著提高代谢参数,炎症肾脏结构和功能对DN保护肾脏。结论。结果显示RC的多组分和多目标之间的关系。RC的administratiom可能汇DM-induced肾损害通过AGE-RAGE信号通路来改善代谢参数和保护肾脏结构和功能。
1。介绍
糖尿病肾病(DN)是一种难治性慢性微血管并发症有糖尿病,最终导致终末期肾病(ESRD) (1]。DN是扩散系膜细胞的病理特点,基底膜增厚、肾小球受伤,和管状细胞,导致微蛋白尿。目前,这个并发症的治疗策略主要集中在控制血糖水平,抑制肾素-血管紧张素系统(RAS) (2]。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂用于降低蛋白尿水平和抑制DN的进步在诊所。然而,一些DN患者不适合与血管紧张素转换酶抑制剂治疗满足这些药物的副作用,如低血压和心肌需氧量较低。因此,急需寻找新的方法来治疗DN。
增加证据在实验和临床研究表明,中药(TCM)草药发挥有效的对糖尿病的影响(3- - - - - -6]。例如,环烯醚萜苷和多酚提取山茱萸果实(CF)可以显著提高糖尿病肾损害的代谢参数(7]。此外,生地(RR)可以抑制DN的进展通过降低血糖,尿素氮,5-hydroxy甲基糠醛含量(8,9]。长中医临床实践证明,共同地黄、山茱萸果实(RC)达到更好的治疗效果比治疗改善DN试剂,而机制仍不清楚。
也都知道,很难明确特定的中药药理机制的多组分和多目标特征(10]。为了克服缺陷,在当前的研究中,我们使用了现有的数据在数据库中建立一个药理网络和分析试剂的活性成分之间的联系和疾病的潜在目标11- - - - - -13]。网络药理学非常适合中医的机制研究。这种分析复杂网络有助于发现之间的关系多目标药物,药物组合,他们的信号通路14]。
到目前为止,网络药理学的影响钢筋混凝土在DN尚未报道15]。因此,在这项研究中,钢筋混凝土的影响对DN及其保护机制探讨了使用网络药理学分析和相关动物实验(见图1)。
2。材料和方法
2.1。数据准备
钢筋混凝土的化学成分都是来自中医系统药理学数据库和分析平台(TCMSP,http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)。
2.2。筛选活性化合物
从RR和CF筛选活性化合物的组合drug-likeness (DL)和口服生物利用度(OB)。(1)DL:作为一个定性的概念用于药物设计估计“药物样”的化合物,DL有助于描述化合物的药物动力学和药物特性,包括溶解性和化学稳定性。(2)OB:生物利用度反映了口服剂量的百分比被胃肠道吸收进入体循环的肝脏。OB值的关键因素之一,限制化合物经过口服中药的治疗效果。我们选择DL(≥0.18)和OB(≥30%)作为阈值筛选活性化合物在RC (16]。然而,一些化学成分,不符合上述标准,仍为有效成分的较强的药理作用和在文献检索(更高的活动17,18]。
2.3。预测潜在的RC目标
活性化合物的潜在目标从TCMSP RC获得数据库,和那些没有目标信息被删除19,20.]。数据库提供了全面、优质、自由访问蛋白质序列和功能的信息。蛋白质的名字被列入UniProtKB (http://www.uniprot.org/),生物体被视作“智人”官方符号检索。
2.4。收集DN-Related目标
DN-related目标是收集从以下数据库。(1)GeneCards提供用户友好的关于人类基因注释和预测的信息。(2)在线孟德尔遗传在人(人类)人类基因和表型。我们搜索关键字“糖尿病肾病”,终于找到了相关基因(21]。(3)DisGeNET (http://www.disgenet.org/web/DisGeNET)提供疾病的分子基础信息和预测疾病基因,等等。我们搜索关键字“糖尿病肾病”,收集所有基因(22]。
2.5。网络建设
我们建立了一个交互网络中药草、活性化合物,DN和RC的潜在目标。网络的交互可视化的Cytoscape 3.6.0软件(version3.6.0,http://www.cytoscape.org)[23]。
2.6。基因本体论分析
我们使用注释、可视化和综合发现数据库(DAVID6, 6.8版)进行功能富集分析基因本体论(去),以确定基因的生物学意义24,25]。此外,我们使用ClueGO分析钢筋混凝土的关键目标。ClueGO是可视化的Cytoscape插件nonredundant生物基因集群功能包网络方面,它反映了相关基因的关系方面(26]。
2.7。动物实验
2.7.1。动物
18 KKAy老鼠和6 C57BI / 6 j雄性老鼠(10周大,SPF级)从北京购买Huafukang生物科学有限公司有限公司的老鼠被安置在一个实验装置的环境温度20 - 25°C, 50 - 60%的相对湿度,光/暗周期12 h,随意获取食物和水。所有的动物使用进行了按照国际实验动物保健和使用指南和伦理委员会批准南京中医药大学。
2.7.2。动物模型和分组
KKAy老鼠被喂食高脂肪食物(65.5%的普通饮食,猪油的24%,糖10%,胆固醇的0.2%,和5%的蛋黄粉)为8周。然后,小鼠静脉注射葡萄糖 和24小时 被用作糖尿病肾病模型。美联储C57bl / 6 j小鼠与正常食物作为正常对照组。
模型小鼠随机分为3组,每组6:模型对照组,氨基胍组和RC组。后者两组intragastrically服用100毫克/公斤/ d氨基胍或3 g / kg / d RC每天一次连续8周。所有老鼠同样体积的去离子水(0.1毫升/体重10 g)和记录精神状态的变化,身体的重量,食品消费,水的摄入量,尿液体积,空腹血糖水平在实验。
2.7.3。尿蛋白定量
管理药物后,所有老鼠得到的24小时尿量在第0个,4日和8周。尿液离心机在3000 rpm,持续15分钟。24 h尿蛋白测定使用相应的检测组件(南京建成生物工程研究有限公司,南京,中国)按照制造商的指示。
第2.7.4。样品收集
禁食12小时最后注射后,所有的动物眼睛的血液样本。血糖测定的血糖仪(德国拜耳医药保健有限公司)。血清胰岛素水平,年龄水平的血清,肾脏的年龄水平,血清il - 10水平,il - 10水平在肾脏,血清il - 12水平,在肾、il - 12水平IL-17水平血清,肾脏IL-17水平测量使用ELISA试剂盒(上海酶联生物科技有限公司,上海,中国)根据协议。所有小鼠的肾脏收集,体重,和肾/身体比例计算。
2.7.5。组织学和免疫组织化学检查
肾脏和胰腺与10%福尔马林溶液固定和嵌入在石蜡。石蜡块切成5μ米厚,苏木精和伊红染色(他)。补液后,样品被转移到柠檬酸缓冲(pH值7.6),在65°C在微波炉中加热20分钟,然后用兔子孵化anti-RAGE抗体(Abcam、ab3611 GR316801-2)和二级抗体。幻灯片与苏木精染色和分析数码相机和ImagePro +软件。
2.7.6。免疫印迹
从小鼠肾组织使用提取的蛋白质里帕裂解缓冲含有1% phenylmethylsulfonyl氟化物(PMSF),蛋白酶和磷酸酶抑制剂。蛋白质是使用SDS-polyacrylamide凝胶电泳分离和转移到PVDF膜(美国微孔)。之后,膜被5% BSA和孵化主要抗体愤怒,p65 NF -κB, phospho-p65 NF -κB(1: 1000稀释),随后与辣根peroxidase-conjugated二级抗体。使用化学发光蛋白乐队是可视化工具包(微孔,美国),及其强度量化的图像软件。实验进行了一式三份。
2.8。统计分析
所有测量数据都表示为 。这与SPSS 19.0软件进行统计分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。单向方差分析(方差分析)是用来比较多个组之间的差异。的值 被定义为具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。在RC筛选活性化合物
我们发现RC包含298个化学成分,其中227来自CF和77年从RR TCMSP数据库。在这项研究中,21日从298年化学成分进一步筛选活性化合物根据ADME筛选标准( ; )。此外,以下八个化合物筛选标准也作为活性化合物进行进一步分析。例如,乌索酸( , )和catalpol ( , )仍视为有效成分根据文献报道,因为前者可以改善肾小球肥大和积累IV型胶原蛋白(COL-IV)在糖尿病大鼠STZ-induced [27,28),后者可以降低血糖水平以及抑制炎症和氧化应激(29日,30.]。总共29主要活性化合物选择从RR和CF和如表所示1(补充表中给出了详细的成分信息1)。
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缩写:CF:山茱萸果实;RR:地黄;OB:口服生物利用度;DL: drug-likeness。 |
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3.2。钢筋混凝土目标的预测
我们预测的潜在目标RC基于他们的活性化合物用于系统目标预测方法。我们预测294年为29个活性化合物潜在目标:246对CF - 82 RR。重复被删除之后,仍有170目标。潜在的目标提出了补充的详细信息表2。
3.3。网络的活跃Compound-Potential目标
研究复杂活性化合物之间的相互作用及其潜在的目标有助于理解RC的药理机制。我们构建了一个网络基于活性化合物及其潜在的目标通过Cytoscape(见图2)。通过网络的分析,199年29日活跃复合节点和170 296潜在的目标节点。排名前10位的活性化合物的程度如下:hydroxygenkwanin, morroniside,齐墩果酸,catalpol, leucanthoside, cornudentanone,谷甾醇,等。其中,morroniside, catalpol,和齐墩果酸RR和CF的主要化合物,在中国被广泛用于治疗DN通过抗氧化作用、降糖、抗炎、降血压药,减少压力(30.- - - - - -34]。这些活性物质可以起到协同作用来治疗DN通过激活相同的目标,如前列腺素G / H合酶2 (PTGS2) dipeptidyl肽酶4 (DPP4),核受体共激活剂2 (NCOA2),核因子kappa-B (NF -κB)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[35- - - - - -37]。
3.4。收集DN-Related目标
删除重复的基因后,我们收集了774 DN-related目标基因的三种疾病数据库:人类,GeneCards, DisGeNET(补充表3)。,64年DN-related活性化合物的目标被发现的关键目标,它们列在表中2。
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3.5。去功能注释
通过浓缩去分析,最大30项( )选择根据错误检测率(罗斯福)如图3。这些关键目标网络中倾向于减少细胞迁移、增殖、凋亡、分化通过激活细胞转录因子和调节细胞炎症反应、能量代谢和信号转导。
3.6。信号通路分析
如图4的通路富集分析ClueGO (Cytoscape插件)显示,关键目标主要是分配给AGE-RAGE和IL-17信号通路。这些途径扮演了一定的角色在氧化应激,醣脂类代谢、炎症和肾纤维化(38- - - - - -40]。RC监管的典型目标通过很多途径,如DPP4 SOD1 ATK1 TGF -β1 SphK1愤怒,MAPK3, il - 6, PTK1 NOX4, TNF -α和NF -κB。
(一)
(b)
3.7。动物实验
3.7.1。RC改善糖尿病症状
身体重量,食品消费、水的摄入量和尿量,分别记录在第0个,4日和8日星期在动物实验。在第八周,体重,食品消费,DN的水摄入量和尿量显著增加小鼠( )(数据5(一个)- - - - - -5 (d))。氨基胍或RC管理改善这些症状相比DN组(数字5(一个)- - - - - -5 (d))。此外,DN显著增加小鼠的空腹血糖水平( ),但是,胰岛素水平显著降低( )与控制(图5 (e)和5 (d))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
3.7.2章。RC改善肾功能的DN老鼠
如图6DN小鼠的肾/体重比显著下降( )与控制(图6(一))。氨基胍治疗或钢筋混凝土提高了比例相比DN组(图6(一))。血清肌酐(图6 (b))、尿素氮(图6 (c))、24小时尿蛋白水平(图6 (d))在DN组显著增加( ),但在RC治疗组降低。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.7.3。RC改善DN小鼠的炎症
为了阐明炎症的疾病的影响,我们测量了血清il - 10, IL-17,和il - 12水平和肾脏il - 10, IL-17、il - 12水平。il - 10水平下降( ),和il - 12和IL-17水平增加( )在DN老鼠。氨基胍管理局或RC调节il - 10水平和表达下调il - 12和IL-17水平,分别为(图7(一)- - - - - -7 (c))。
(一)
(b)
(c)
3.7.4。RC改善肾脏和胰腺Pathohistology
他的图片染色显示系膜基质的增加,细胞空泡形成和退化,肾皮质增生和肥大,肾小管的玻璃样变性,和炎症细胞浸润到老鼠的肾脏间质DN,而很少有系膜基质扩散和浸润的炎症细胞间质组织控制的老鼠。此外,DN小鼠的胰腺也显示空泡变性,不规则的腺泡的细胞,和无序排列,而钢筋混凝土或氨基胍治疗8周缓解这些病理变化(图8(一个))。肾脏和胰腺损伤分数的统计图表所示的数字8 (b)和8 (c)。
(一)
(b)
(c)
3.7.5。RC抑制AGE-RAGE通路
为了进一步探索RC的潜在机制,血清晚期糖最终产品(年龄)的水平,肾脏年龄水平,愤怒受体表达,p65 NF -κ肾脏B磷酸化被检测到。血清DN老鼠的年龄和肾脏年龄水平较高( )比控制,但是政府RC或氨基胍可能下调的年龄(图的表达9 (b))。与对照组相比,小鼠DN的愤怒表达显著增加,可以在免疫组织化学染色和免疫印迹(数字9(一个)和9 (c))。此外,磷酸化水平的p65 NF -κB在DN升高小鼠(图9 (d))。相比之下,用钢筋混凝土或氨基胍治疗可能下调的表达愤怒和p-p65 NF -κB ( )。
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。讨论
DN是一种微血管并发症的糖尿病与炎症、粘附分子表达,血管损伤,细胞分化异常,迁移和扩散。目前,没有完美的治疗这种疾病的方法。因此,迫切需要寻找新的药物来治疗这种疾病。我们注重中医新药发展的巨大潜力。因为复杂的组件在中医,很难完全澄清他们使用传统研究方法有效的组件和相关机制。因此,新开发的网络药理学和其他技术有望解决多组分的问题/目标/复杂疾病的中医。在这项研究中,这一机制和信号通路的RC减轻DN初步探索通过网络药理分析和动物实验,为了后续的基础和临床研究提供方向和洞察力。
通过网络拓扑分析,我们确定了十大活跃的化合物RC根据学历和中级,如morroniside、马钱子苷,catalpol, acteoside,乌索酸、齐墩果酸、咖啡酸,catapol和槲皮素。的前六个化合物可以下调NF -κB信号,而后者三可能调节PPAR -γ和NF -κB的活动。NF -κB转录因子是一种丰富的转录监管机构可以调整细胞炎症和免疫反应。NF -κB是不活跃在细胞质IBA绑定。IBA stimulus-inducing磷酸化后,NF -κB从细胞质中变得活跃,然后转移到细胞核触发基因转录,包括il - 6、TNF -α,il - 1β,进气阀打开15]。
通过分析的浓缩和KEGG通路的关键目标,发现RC可以缓解高血糖,氧化应激,醣脂类代谢异常、炎症和肾纤维化和抑制转录因子和细胞迁移到保护肾功能,延缓DN发展通过AGE-RAGE和IL-17信号通路的调控。
AGE-RAGE信号通路,年龄是由不可逆的非酶的糖基化的还原糖。年龄的积累可能诱发内皮细胞、系膜细胞,monocytes-macrophages和足细胞分泌细胞因子(如FN、COL-IV, TNF -α),导致细胞外基质(ECM)迁移,肾小球增生性病变,肾小管功能障碍。此外,年龄可以绑定到愤怒的细胞表面受体激活细胞内信号通路,如AGEs-RAGE、NF -κB, AGEs-RAGE-TGFβ1,发布各种趋化因子和生长因子,肾小球系膜细胞增殖,绑架足细胞凋亡;这些最终加剧DN (41,42]。血清和肾脏时代内容和愤怒的表情在DN组高于与RC控制和减少治疗。排名前十位的活性化合物在RC, morroniside和马钱子苷可以表达下调的mRNA和蛋白表达愤怒和upregulation年龄水平参与对DN的保护作用。此外,catalpol抑制AGE-mediated炎症减少ROS水平和NF -κB的活动。
Th17 IL-17信号通路,是一种新型的促炎的CD4细胞+t效应细胞,这不同于Th1、Th2细胞系(43]。Th17细胞因子(如IL-17A)的增加可以促进分泌的促炎因子和巨噬细胞浸润和加剧diabetes-induced肾损害在DN (44]。
在目前的实验中,钢筋混凝土和氨基胍降低il - 12的政府,血糖、血清肌酐,尿蛋白,和氮的水平,但增加了il - 10分泌,和改进的蛋白尿症状DN老鼠,这表明RC和氨基胍可能改善肾功能的DN模式。两国试剂,钢筋混凝土的影响比氨基胍。肾脏和胰腺的他染色DN小鼠系膜基质的增加,肾皮质增生和肥大,空泡形成,细胞变性,肾小管的玻璃样变性,间质炎症细胞的浸润。此外,DN小鼠的胰腺也显示空泡变性,不规则的腺泡的细胞,和无序排列。用钢筋混凝土或氨基胍治疗可能缓解上述病理变化。进一步的调查仍需要澄清的详细机制RC-inducing减轻肾损害的DN。
5。结论
中医的特点是多组分、多目标、多通道。在这项研究中,关于RC获得的信息从大量的公共数据库。网络药理学方法用于收集29个活性化合物从RC - 64 DN关键目标相关。通路富集分析表明,钢筋混凝土可以显著改善代谢参数,肾脏结构和功能主要通过AGE-RAGE和IL-17治疗DN的信号通路。动物实验表明,钢筋混凝土可以显著改善代谢参数,炎症肾脏结构和功能对DN保护肾脏。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。成立赞助商没有参与这项研究的设计;在收集、分析或解释数据;写的手稿;并决定发表的结果。
作者的贡献
陈京和魏王搜索数据库。所有作者修订后的手稿和评论和讨论了手稿。琴徐构思、设计、修改和定稿的手稿。所有作者同意最后的手稿。
确认
所有的作者都感谢徐教授琴技术援助。这项研究得到了国家自然科学基金(81073111、81073111和81073111),江苏省自然科学基金(BK20161371),蓝色2018年江苏项目和自然科学基金中国江苏高等教育机构(No.17KJB360003)。所有作者都完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
补充材料
表S1: 298种化合物的信息。表S2: 170 RC的潜在目标。表S3: DN-related目标。(补充材料)
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