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体积2020年| 文章的ID7814628| https://doi.org/10.1155/2020/7814628

一个假定的Prohibitin-Calcium联系β细胞线粒体和糖尿病

Verma Gaurav ,^1、2 阿帕纳迪克西特 ,² 和克雷格·s·Nunemaker ³

学术编辑器: Michaelangela巴比里

收到了 2020年5月19日

修改后的 2020年8月01

接受 05年8月2020年

发表 2020年10月08

文摘

线粒体在细胞凋亡中的作用是众所周知的;然而,连接机制线粒体proapoptotic促炎细胞因子的影响,高血糖,glucolipotoxicity并不完全理解。复杂的Ca^{2 +}信号已成为一个关键因素这些proapoptotic效应,获得了显著的关注在调节线粒体的信令流程。在胰腺β肽,^{2 +}起到了积极的作用β细胞功能和生存。Prohibitin (PHB),线粒体伴侣蛋白,积极参与维护线粒体的结构。然而,它可能与Ca的交互^{2 +}激活信号通路还没有探索。目前的审查的目的是检查潜在的Ca之间的串扰^{2 +}信号和PHB在胰腺功能β肽。此外,本文将专注于细胞因子和glucolipotoxicity Ca的影响^{2 +}与的PHB信号及其可能的交互。改善线粒体蛋白可能有助于理解这一重要的设计更有针对性的药物来识别特定通路参与应激障碍β细胞。

1。Prohibitin:线粒体功能和作用β细胞生理学

在胰腺线粒体发挥核心作用β由耦合葡萄糖胰岛素胞外分泌细胞生理学(1]。然而,线粒体已成为关键球员^{2 +}诱导β细胞死亡的糖尿病(2- - - - - -5]。Ca^{2 +}有一个宽容的角色在细胞凋亡,但Ca的详细机制^{2 +}全身的细胞凋亡是没有定义的。封存的Ca^{2 +}的内质网(ER)阻止胞质钙高^{2 +}(Ca^{2 +})_c浓度。Ca^{2 +}流出的ER可以诱导细胞因子等压力和glucolipotoxicity [6- - - - - -8]。高(Ca^{2 +})_c会引起线粒体功能障碍,这可能是介导通过prohibitin (PHB),线粒体脚手架蛋白。ER Ca缺陷^{2 +}存储和随后的线粒体功能障碍与糖尿病等疾病的发展。它也表明,糖原合成酶激酶3β(GSK3β)介导Presenilin-1磷酸化负责ER Ca^{2 +}在INS-1泄漏β影响线粒体功能的细胞(9]。

的phb线粒体伴护蛋白质识别中的作用在维持线粒体的完整性(10]。PHB位于内线粒体膜,两个亚型,PHB1 PHB2,形式形成调节线粒体结构和功能(11- - - - - -13]。调查的phb建立了,它起着至关重要的作用在各种复杂的疾病涉及线粒体功能β肽功能障碍和糖尿病(14,15]。然而,缺乏的phb可以诱导线粒体的分裂在几乎所有类型的细胞,可能导致细胞凋亡。PHB防止mitochondrial-mediated细胞死亡的机制尚不清楚。在Ca的PHB的角色^{2 +}体内平衡仍有待建立,它仍然是未知是否由Ca的PHB函数^{2 +}信号是正常和病理细胞过程的核心。在这次审查中,我们突出了PHB和Ca之间可能的错综复杂的拘束^{2 +}信号,其作用在决定命运的胰腺β肽。我们将讨论不同的现代方法,可以用来研究Ca的角色^{2 +}信号在PHB函数。我们还讨论PHB线粒体的改变归因于复杂的Ca的关注其影响^{2 +}监管和疾病的病理生理学。最后,我们提出了一个虚拟函数的PHB的Ca^{2 +}监管和其参与疾病的病理生理学。

2。多功能线粒体蛋白质吗?

真核的线粒体的PHB复杂的包含两个异质二聚体单元,PHB1, PHB2 [10,12,16]。PHB PHB1,校长哺乳动物,是一个潜在的肿瘤抑制由于其抗增殖作用,因此叫prohibitin [17]。随后,该抗增殖作用归因于3 - - - - - -UTR PHB的信使rna编码,18]。PHB2与PHB1特点是由于二聚作用。

PHB1 PHB2,分子量的32和34 kDa,分别参与形成一个环状1 MDa的大分子结构线粒体内膜(IM)。这么高的亚原子重量复杂被发现在酵母,秀丽隐杆线虫和哺乳动物19]。考虑PHB在衰老和癌症的作用,评估其可能作用在这些过程都是有益的20.]。的phb可以形成两个为以及形成(21]。homodimeric交互的phb没有透露,但最近的工作通过Yoshinaka等人透露PHB2为晶体结构的帮助下,折叠成一个细长的形状高度带电表面。这些为表现出三个酸性残基,即谷氨酸(E^229年E^231年和E^233年)和谷氨酰胺(Q^227年)残留。替换这些残留没有影响折叠属性和物理之间的疏水作用的phb为,但是这可能是仪器的形成线粒体interactome [22]。类似的研究表明PHB的形成的证据为海拉细胞;然而,这些拓扑结构的相互作用的功能验证的要求进一步的调查(23]。相反,PHB的参与形成在不同的细胞过程,但机械的见解尚未为特征。已经说过PHB1 PHB2函数作为线粒体heterodimeric一样复杂,令人吃惊的是,他们不同的表型(24]。损耗的离解的复杂的子单元的结果(19]。约12至16的PHB形成组装形成一个环状结构(20 - 25海里)直径的线粒体(IM) (25]。领域的广泛研究线粒体生物学揭示了PHB在各种细胞过程的一个重要的角色。的PHB复杂集成到线粒体内膜矩阵 - - - - - -终端疏水性域补丁。PHB复杂控制线粒体膜蛋白改变m-AAA蛋白酶,作为holdase或unfoldase伴侣蛋白,并促进展开膜蛋白质的折叠。复杂的也可以在维持线粒体基因组中发挥作用。线粒体形态发生的PHB复杂也有助于通过提供一个支架,新兵指定的脂质膜蛋白质的环境。

3所示。不同角色的Prohibitin在细胞核转录调控

的转录因子E2F家族参与各种生物过程包括细胞分化、增殖和凋亡。它已被证明的phb抑制E2F转录活动和调节细胞周期的表达,转录因子、核受体(26,27]。然而,这些交互的详细机制带来转录监管活动尚未阐明。的phb和minichromosome维护复杂的蛋白质之间的相互作用(MCM2-7)已被证明28]。王等人。26)也证明了PHB1与细胞周期视网膜母细胞瘤(Rb),蛋白质是在S期抑制复制增殖细胞核抗原函数的衰减。Rb-restricting地区,另一个域映射到 - - - - - -终端部分的PHB负责E2F的镇压行动。PHB与核p53调解p53目标基因的转录29日]。此外,PHB抑制活性的转录因子E2F1 E2F5,可能通过Src激活,从而调节细胞增殖(29日]。突变出现在3 - - - - - -翻译区乳腺癌细胞表明PHB的PHB的转录调节基因在乳腺癌发展(30.]。此外,PHB2与转录因子家族MyoD和肌细胞增强器元素2 (MEF2),潜在的帮助下辅活化因子,如组蛋白去乙酰酶抑制剂HDAC1 [31日]。它已经表明,PHB2可以抑制肌肉分化的抑制MyoD和MEF2的转录活动。有趣的是,Akt的coexpression PHB2已被证明MyoD防止PHB2的绑定。这种刺激肌肉分化,表明PHB2可能作为肌原性的抑制因子。此外,PHB专门结合雌激素受体(ER)的帮助下其配体雌二醇,导致抑制ER转录活动(32]。除了ER-binding主题LXXLL附近 - - - - - -终点站,跨越175 - 198氨基酸残基与ER(需要的phb的互动33]。击倒的PHB的siRNA封锁了MCF-7抗雌激素在乳腺癌细胞的生长抑制作用。PHB似乎抑制雄激素受体介导的翻译和androgen-dependent细胞的发展。这些数据表明,phb可能扮演重要的角色在决定雌激素靶细胞的敏感性包括乳腺癌细胞。最后,绑定域名网站维生素D受体(VDR)也被公认的PHB1[在启动子区域34]。VDR信号是非常重要的化学预防乳腺癌细胞使用维生素D的类似物。然而,维生素D在乳腺癌细胞的抗增殖作用非常认可,但是目标基因参与这个过程尚未确定。PHB最近的报告表明,维生素D是一个目标基因和细胞PHB1增加水平的维生素D治疗结果(35]。VDR / RXR绑定网站中发现的PHB基因的启动子区域使其小说维生素D目标基因参与了抗增殖活动。巨大的种类和多样性的重要核约束力的合作伙伴展示的PHB的宽度在至关重要的细胞生理功能和突出其行动。复杂的PHB的主要功能是控制蛋白参与细胞增殖和发展,而不是绑定到DNA转录因子(36,37]。所有这些报告表明核转录调节的phb的重要功能。多个角色细胞核的PHB的示意图(图中所示1)。

4所示。多方面的Prohibitin在细胞存活和细胞凋亡中的作用

细胞凋亡,控制细胞死亡的过程,从故障保护生物细胞。

细胞凋亡可能是由不同的促炎细胞因子等刺激,紫外线照射,活性氧(ROS),激素和生长因子。线粒体介导细胞凋亡中发挥重要作用通过各种信号转导通路。PHB正如前面提到的,是一种膜蛋白与不同细胞本地化,而这些差异在PHB可能直接函数的亚细胞定位在细胞。一个原理图描绘的PHB的亚细胞定位和它在调节细胞命运方面的多种功能(图所示2)。

PHB在压力条件下,把细胞核和线粒体,它有助于稳定线粒体基因组和控制线粒体形态、生物起源,内在的凋亡通路(38]。微分表达式的PHB细胞内保护机制,防止细胞死亡等化疗药物诱导的喜树碱(39]。过度的PHB的b细胞淋巴瘤拉莫斯细胞明显下降camptothecin-induced比亲代细胞的细胞死亡。水平的Rb家庭成员与E2F下降是由于caspase-mediated退化在喜树碱治疗。然而,PHB的过度保护细胞免受细胞死亡,这表明一个抗凋亡作用。在白血病细胞系,PHB作为核基质蛋白(40]。喜树碱治疗导致易位的PHB的细胞核,细胞核周围的区域(41]。的phb在癌症是复杂的角色。某些类型的肿瘤过多表达PHB1细胞核和线粒体,而他们中的一些人不表达。鉴于现有证据,微调PHB的定位可能是有益的选择性诱导癌细胞凋亡。

PHB作为稳定剂内线粒体膜蛋白质。因此,PHB损失严重影响线粒体的完整性,作为第一次展示了体壁肌肉细胞秀丽隐杆线虫。线粒体的PHB复杂对胚胎生存和生殖系功能至关重要C。线虫。PHB的损失导致线粒体出现解体和支离破碎的42]。这些方面的PHB缺陷细胞中线粒体碎片可以解释OPA1的参与,调节线粒体的融合进程(36]。考虑的PHB在线粒体的完整性和架构中扮演着关键角色,PHB似是而非,也可以参与线粒体DNA (mtDNA)维护。这个概念是由PHB1 siRNA-mediated击倒的海拉细胞导致mtDNA拷贝数减少,这在很大程度上是由线粒体转录因子(TFAM) [43,44]。PHB也与氧化应激和电子传递链影响复杂的活动。然而,目前生产的PHB在调节活性氧作用不理解。绑定的PHB的mtDNA可以解释这些现象给mtDNA编码氧化磷酸化(OXPHOS)子单元。在线粒体膜的完整性的phb发挥重要作用;因此,它是可能的,PHB OXPHOS不足可能导致活动的消耗。

氧化应激的主要原因表现的各种复杂的疾病包括心肌损伤、糖尿病和神经退行性疾病(45- - - - - -47]。氧化应激在老化也会导致线粒体超氧化物的积累,这被认为是线粒体功能障碍的主要原因之一。代的线粒体活性氧(T2D mtROS)可以通过各种机制,其中一个是线粒体膜电位(∆Ψ米)。的phb和线粒体离子载体蛋白解偶联蛋白2 (UCP2)降低∆Ψm和调节mtROS的水平,可以作为生物标志物代理对血管健康,没有2型糖尿病患者(48]。PHB-UCP2轴也可能是一个潜在的生物标记物,需要调查和进一步推断疾病的生物标志物。已经说过,PHB港口不同阵列的信号,和其潜在的治疗可以通过调查认为互动合作伙伴(Ca^{2 +}、ROS和ATP)在一个特定的疾病状态。此外,超氧化物激活UCP2的泄漏apoptosis-triggering蛋白细胞色素C内线粒体膜空间当激活(49]。当PHB作为线粒体伴侣的角色特征(50,51),它在氧化应激中的作用尚未阐明。PHB在氧化应激水平升高,PHB和超表达显著逆转这种氧化应激效应。另外,过氧化氢(H₂O₂)全身的细胞凋亡在PHB-overexpressing预防心肌细胞(52]。

PHB可能促进线粒体膜通透性转换,抑制线粒体细胞色素c的释放,引发细胞凋亡。这些研究反映了保护授予对氧化压力诱导细胞凋亡,据报道在不同的线粒体复杂的疾病。这些数据表明PHB保护从氧化应激损伤,线粒体和微调的PHB含量可能是一个潜在的治疗心肌损伤和糖尿病的新目标。因此,考虑到PHB参与积分mitochondrial-mediated细胞干扰信号,这是合理的,针对的PHB可以抑制疾病的进展和病理特点是氧化应激。然而,它也被报道,与TGF -前列腺癌细胞的治疗β导致易位的PHB的细胞核与线粒体细胞溶质,强烈的同事apoptosis-suppressor bcl - 2和压制其活动53]。这些发现表明PHB多样的信号,可能取决于刺激的类型及其功能的细胞。线粒体功能障碍在这些强调细胞可以产生广泛的疾病,如神经退行性疾病、心肌病、视神经病变、炎症性疾病。PHB在细胞压力,可以把细胞核或线粒体和可能引发凋亡信号(54]。膜蛋白是如何的PHB等可以控制细胞死亡需要未来的研究。PHB就是说,可能不仅作为跨膜受体细胞中,但也可以作为细胞生存和死亡之间的监管机构;虽然,这是一个需要进一步调查。

5。Prohibitin-Ca^{2 +}接口:ER-Mitochondria Ca^{2 +}并列

带正电的Ca^{2 +}离子是细胞内的主要信号元素之一。在几乎所有的膜结合细胞器,Ca^{2 +}数以百计的蛋白质结合影响定位的变化,协会,和功能55]。也是一个重要的第二信使参与许多细胞活动包括细胞生长、分化、基因调控和细胞生存56,57]。Ca^{2 +}有助于扭转引起的损害细胞的侮辱,促进细胞存活和减轻细胞死亡反应。有趣的是,在适应性反应的过程中,Ca^{2 +}作为至关重要的第二信使,参与细胞必须决定是否存活或死亡。这种二元性的Ca^{2 +}函数很难描述机制所需的Ca^{2 +}介导的细胞存活和凋亡的控制。在胰腺β肽,重要的是确定中断Ca的来源^{2 +}信号,最终影响整体β细胞的功能。研究人员还提出了线粒体的作用在这样的事件;然而,它的参与这个过程仍然知之甚少。装备领域的最重要的问题之一是理解的phb的角色可能玩ER和线粒体钙^{2 +}存储。然而,直到现在,不知道的phb调节Ca^{2 +},但它已被证明,PHB2调节Mg^{2 +}瞬时受体电位通道Melastatin 6 (TRPM6) [58]。TRPM6函数作为transepithelial毫克的看门人^{2 +}交通法规的PHB提示的PHB的作用可能与二价阳离子分子像Ca的交互^{2 +}。在本节中,我们将回顾Ca的动力学^{2 +}作为一个指标β细胞功能和解释在Ca促炎细胞因子的影响^{2 +}振荡的β肽。细胞因子诱导的中断^{2 +}信号可以损害葡萄糖刺激胰岛素释放,在长期情况下,甚至可以导致β细胞死亡。特别是,il - 1β可以改变细胞内钙^{2 +}水平消耗Ca^{2 +}通过Ca的ER^{2 +}渠道如肌醇1 4 5-trisphosphate受体(IP₃R),阿诺定受体(RYR),石棺/内质网钙^{2 +}腺苷三磷酸酶SERCA的泵。

这些ER Ca^{2 +}通道可以反过来促进钙的增加^{2 +}通量的胞质封存后细胞的细胞器如线粒体(59]。突然的线粒体Ca^{2 +}(Ca^{2 +})_米会导致钙^{2 +}毒性和引发细胞凋亡。现在普遍认为,Ca的损耗^{2 +}水平会导致蛋白质错误折叠和展开的蛋白质反应的激活(UPR) [60]。ER等细胞器,线粒体和细胞核也影响细胞因子il - 1β这可能会导致β在1型糖尿病的细胞死亡(近年来)和2型糖尿病(T2D)。il - 1β全身的Ca的水平的变化^{2 +}ER和细胞溶质,及其产生的影响线粒体生理如线粒体膜电位(∆Ψ米)(图中所示3)。(图明显3),il - 1β治疗时间增加(Ca^{2 +})_c以Fluo-4相应增加∆Ψm×TMRM。分析il - 1的ERβ治疗细胞显示ER大小的增加,表明ER试图减轻il - 1的影响β通过增加其生物起源。进一步的研究是很重要的^{2 +}信号在这些隔间,这可能是一个有价值的调查在正常和病理细胞过程。

6。研究Prohibitin-Ca^{2 +}与活细胞成像信号:Ca的恩惠^{2 +}研究

使用live-cell成像技术加上集中荧光染料,在Ca促炎细胞因子的影响^{2 +}通量在胰腺β肽已被广泛研究[61年,62年]。许多报道涉及Ca^{2 +}振荡ER的关键和维持胰腺线粒体生理(63年,64年]。大量研究表明,Ca^{2 +}是局限于特定区域的胰腺癌β呃,肽,主要是和线粒体(65年,66年]。同样,观察到Ca^{2 +}从ER运动引起的线粒体是细胞因子,促进线粒体功能异常和细胞死亡67年]。如前所述,PHB在控制线粒体结构完整性的作用,随后β细胞的能力,已经被广泛的研究;然而,没有实验证据表明PHB的可能作用在Ca的规定^{2 +}信号在β细胞线粒体。鉴于PHB线粒体伴侣,可以调节Ca^{2 +}在β细胞的生理机能,我们假设PHB-mediated监管的Ca^{2 +}可能发挥作用β细胞的功能。

7所示。Prohibitin-Ca^{2 +}信号串扰:潜在的候选人β细胞功能障碍

理解角色的PHB在Ca^{2 +}线粒体的监管将有助于理解能力和代谢疾病如糖尿病功能障碍。最近的报告表明,β从PHB2肽^−−/老鼠显示不同程度的细胞线粒体功能障碍后立即亚文化(68年]。细胞因子或glucolipotoxicity诱导Ca的变化^{2 +}水平提高Ca^{2 +}通量的呃呃Ca^{2 +}渠道,从而削弱了Ca^{2 +}池中存储。细胞压力等细胞因子,氧化应激,高血糖损害的存储容量,导致高架(Ca^{2 +})_c和随后的线粒体功能障碍。鉴于PHB线粒体女伴,PHB可能参与Ca^{2 +}缓冲(Ca期间^{2 +})_c海拔高度。PHB的损耗可能导致负面影响与高架(Ca^{2 +})_c的水平。概述当前的假设(图形抽象)和(图中所示4)。然而,Ca的角色^{2 +}在胰腺PHB-mediated线粒体功能的维护βPHB的肽,以及将来可能会减轻T2D尚未探索的风险;额外的研究调查这个过程需要辅助治疗糖尿病的发展。

在下一节中,实验方法监测Ca^{2 +}通量的β肽和Ca的PHB在调节中所起的作用^{2 +}通量将讨论。到目前为止,共焦和活细胞显微镜评估Ca是最常用的方法^{2 +}在活细胞振荡。细胞压力(细胞因子和高血糖)损害Ca^{2 +}变化的生活βPHB的肽,其中最直接的影响函数的帮助下可以轻松地监视基因编码的Ca^{2 +}指标(GECI), Ca^{2 +}染料和荧光显微镜。这些商用指标被广泛用于确定本地化的Ca^{2 +}。准确地测量Ca^{2 +}通量的变化β肽后压力感应,荧光团的不同组合可以用来确定展品的亚细胞区荧光发射激光刺激时(69年,70年]。荧光标记等4 mtd3cpv(线粒体FRET-based Ca^{2 +}传感器),d1(第二代变色(钙传感器)针对ER],和fluo-4 / FURA-2AM可以用来评估Ca^{2 +}分别振荡在线粒体,呃,和细胞溶质(71年]。在大多数研究涉及糖尿病、肿瘤坏死因子等细胞因子——的结合α,il - 1β,干扰素γ或15 - 30毫米葡萄糖模仿高血糖可以用来刺激Ca^{2 +}释放来自ER。细胞应激导致改变Ca^{2 +}在细胞凋亡信号从而促进线粒体功能障碍并最终达到高潮。

尽管缺乏证据直接连接的PHB Ca^{2 +}通量,PHB已经涉及到两个β细胞和线粒体生理。β细胞特定PHB2基因敲除小鼠(β-PHB2^−−/)线粒体功能失调,增强β细胞死亡,和糖尿病(68年]。然而,这仍有待观察线粒体伴侣参与处理Ca^{2 +}毒性和在多大程度上Ca^{2 +}负担强加的细胞减轻PHB的侮辱?PHB作为女伴确保正确的顺序细胞中的蛋白质的翻译机器。因此,必须研究它的作用在这一现象。鉴于大多数陪伴需要Ca^{2 +}对它们的功能(72年,73年PHB),我们假设可能是一个可信的候选人在隔离(Ca^{2 +})_米由线粒体,抑制细胞凋亡的执行。首先,线粒体隔离(Ca^{2 +})_c由内线粒体膜(IMM)线粒体钙uniporter(单片机)合作与电压依赖性离子通道(VDAC)表达在线粒体外膜(石)表面(图4)。它也是值得注意的phb与VDAC (74年)由于VDAC是主要参与渗透控制Ca的流动路径^{2 +},很可能的phb可以调节Ca^{2 +}信号VDAC的依赖和独立。线粒体结构及其形态主要是由organellar和胞质沟通协调。Ca的参与^{2 +}信号在生理和病理条件下线粒体形态的规定还有待了解。不过,有报道显示Ca^{2 +}扮演更重要角色在编排这些过程比预想的75年]。

因此,我们假设Ca过剩^{2 +}在线粒体可隔离的phb的过度表达,进而防止感应细胞死亡或其他病理条件。为了更好的理解这个角色的PHB在Ca^{2 +}信号,有几种方法可以使用。例如,研究ER Ca^{2 +}通道的部分可拆卸的PHB可以帮助区分这些渠道的角色在Ca^{2 +}释放。

过度或击倒的PHB可以揭示PHB的程度导致线粒体Ca^{2 +}过重的负担,进一步描绘PHB在缓冲钙升高的作用^{2 +}。这将有助于理解的PHB和Ca之间的联系^{2 +}在细胞生理体内平衡。阻塞Ca^{2 +}通道使用Ca^{2 +}通道阻滞剂和监控的PHB的表达将会是一个简单的和有价值的实验测试假设的PHB调节Ca^{2 +}ER和线粒体之间的交流,尤其是在β肽。或者,一个更重要的实验将会检查是否PHB不同类型的配体调节Ca^{2 +}通量所描述的王et al。76年]。在Ca^{2 +}的phb编排一个可选的变色测试(基因编码的荧光标记方法^{2 +})也可以用于监测Ca^{2 +}运动在不同的细胞类型77年]。变色测试d1和4 mtd3cpv非常有效的执行FRET-based成像监测Ca的改变^{2 +}细胞因子引起的水平或glucolipotoxicity挑战。这些实验将有助于描述涉及Ca的现象^{2 +}防止PHB水平和能力β细胞死亡。

8。Prohibitin在膜中的作用信号和细胞的命运:一个二进制开关吗?

不同膜的phb位于发挥辅助作用,细胞信号。的phb从事酪氨酸磷酸化PI3K / Akt, MAPK / ERK途径,TGFβ信号通路,表明PHB在新陈代谢等过程的重要性,扩散和发展(78年]。所需的PHB也被证明是Ras-mediated Raf-MEK-ERK激活,一个关键过程,发生在与质膜(79年]。PHB也可以间接地促进PI3K / Akt之间的串扰和Ras / MAPK / ERK信号通路介导的中间体PtdIns (3、4、5)P₃,SH2-domain包含磷酸酶(Shp) 1 (80年]。PHB也被证明是细胞内效应分子的TGF -β在前列腺癌细胞信号。PHB的损失也在通过TGF -凋亡的高潮β-Smad轴显示它的作用在细胞凋亡53]。PHB含量变化不同刺激下,可以说,它充当一个proapoptotic以及凋亡分子,这取决于类型的细胞有遇到压力。据报道,氧化应激在胰腺产生有害的影响β肽(81年,82年]。

然而,PHB表达胰脏β肽是防止氧化应激和细胞凋亡83年]。此外,我们之前报道,il - 1β促炎细胞因子诱导ER应激和mitochondrial-mediated胰腺细胞凋亡β肽。这一行动是由物,在某种程度上,由Ca^{2 +}(59]。此外,线粒体结构主要是由集成功能的蛋白质和organellar相声。线粒体有助于缓冲(Ca过剩^{2 +})_c和维护适当的Ca^{2 +}水平细胞(84年]。强度在压力、线粒体被破坏从而导致线粒体Ca^{2 +}过载和胰腺细胞凋亡β肽。PHB稳定线粒体蛋白质的功能作为伴侣。大多数的监护人需要Ca^{2 +}函数(85年,86年]。然而,Ca的角色^{2 +}在调节线粒体PHB在正常和病理情况尚不清楚。最近的报告表明,Ca^{2 +}扮演了一个关键的角色在维持线粒体健康和适当的功能87年,88年]。给定的PHB和Ca^{2 +}线粒体动力学是至关重要的球员,很可能存在一个相声的PHB和Ca之间^{2 +}。的稳定器的PHB内线粒体膜蛋白,可能参与Ca^{2 +}处理的线粒体,从而防止线粒体Ca^{2 +}过载是胰腺的关键煽动事件β细胞死亡。在一个事件(Ca的增加^{2 +})_c,线粒体努力缓冲高架(Ca^{2 +})_c,可能会微调的PHB的水平。这样的微调,线粒体可能保护细胞免受有害的事件,如膜电位改变,受损的ATP生产,在胰岛素分泌不足,β细胞死亡。然而,PHB的确切作用在处理多余的Ca^{2 +}线粒体是未知的。因此,PHB可能是一个潜在的分子目标可能被操纵的药物来治疗肥胖和糖尿病。最近的报告涉及的角色的PHB在肥胖提请注意调查这个轴(89年,90年]。值得注意的是,PHB表达式必须调制生理上,否则可能导致肥胖和葡萄糖稳态失衡等严重后果。非常有趣的是,近25年前,麦克朗et al。91年)推测prohibitin内线粒体膜蛋白,可能控制离子运输和calcium-dependent ATP生产,但令人惊讶的是,目前还没有实验证据表明Ca^{2 +}监管的PHB在线粒体功能。PHB的可能的作用及其在疾病病理作用(表中描述1)。

9。参与钙信号方法:一个现代生物学的时代

基因,操纵的PHB表达式商用胰腺β肽和人类胰岛将提供一个更健壮的模型中PHB在Ca^{2 +}体内平衡可能被审问。Ca^{2 +}信号可能通过商用thapsigargin操纵细胞,一个ER应激诱导物用于放电Ca^{2 +}进入胞液。来确定的phb Ca^{2 +}缓冲,线粒体靶向GECI像4 mtd3cpv mtGeCo1,太Pericam可以用来监控(Ca的连续运动^{2 +})_米。

这些GECI线粒体的各自的荧光将描绘的phb的缓冲能力过剩(Ca^{2 +})_米。完全理解这些现象,实验中执行β肽PHB2^{- / -}同窝出生仔畜老鼠(和他们的控制β-PHB2^{fl / fl})可用于提供在活的有机体内证据。过度的phb的β肽能帮助评估(Ca^{2 +})_米过载,mitochondrial-mediated胰腺标志特征β细胞死亡。额外的分析使用膜片钳电生理(电流和电压钳)也可以用来评估Ca^{2 +}内稳态的PHB作为替代方法调查缓冲容量过剩(Ca^{2 +})_c。

促炎细胞因子、高血糖和glucolipotoxicity所有改变Ca^{2 +}水平的激活信号级联促进胰腺β在糖尿病的细胞死亡。然而,这种压力的机制导致proapoptotic效果并不完全理解。除了核心分子机制参与重要的发现β细胞死亡,复杂的Ca^{2 +}信号在这些事件已经成为一个重要的贡献者,受到很大关注。Ca^{2 +}胰腺内积极参与各种生理过程β肽和快速交流ER和线粒体。(Ca的变化之间的关系^{2 +})_c和(Ca^{2 +})_米在葡萄糖刺激并不完全理解。在这些领域做了大量工作从去年二十年来理解这个复杂的ER和线粒体Ca之间的拘束^{2 +}及其后续参与ATP调节和胰岛素分泌92年- - - - - -94年]。发现这些研究可能提供一个基础,未来实验可以用来识别特定的通路参与炎症或代谢障碍β细胞。这些发现说明更未来关注实验设计识别其他小说频道参与Ca^{2 +}信号和线粒体功能障碍β肽。这种新奇的发现也持有承诺瓦解一个新颖的机制来帮助预防糖尿病。

10。讨论和未来前景

多年来,它已被证明的phb与其它信号蛋白调节许多重要的细胞活动。我们尚不清楚的phb的机制,通过调节这些事件在健康和糖尿病人。在未来几年,糖尿病的研究将面临的最大挑战是发现新的分子靶点治疗干预。确定连接的PHB表达式和Ca之间的联系^{2 +}信号参与代谢疾病的病因学做很多工作来应对这一挑战并验证的PHB作为一个潜在的治疗目标。然而,新兴的角色mitochondrial-associated ER膜(播出)的规定^{2 +}不能排除体内平衡。播出的发挥着至关重要的作用在许多信号通路和仍在不断进步95年- - - - - -96年]。然而,交互的phb的播出还没有被研究过,也可能是一个值得调查的领域。

研究这些相互作用可能导致代谢疾病的潜在药物靶点的发展。的phb如何影响(Ca吗^{2 +})_c和线粒体功能仍然没有被完全了解。旨在确定这些机制值得进一步的研究调查,可能表明PHB在维持线粒体的作用。

11。结论

本文的目的是为了更好的描述^{2 +}影响的phb通过直接检查prohibitin如何处理^{2 +}线粒体在糖尿病病理生理学。我们强调最重要的差异观察之间的控制和phb击倒β应表明肽Ca的目标^{2 +}行动,从而建立一个生物标志物的检测糖尿病表型。这也将提供一个额外的机械的方法来确定最合理的目标,扭转Ca^{2 +}诱导损伤在糖尿病进展。最后,了解本研究将决定最实质性的PHB的影响_年代在线粒体和将通知的设计更有针对性的未来实验逆转糖尿病。

的利益冲突

作者(全球之声、广告和CN)宣布没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢生物学家的公司,《细胞科学,提供奖学金来执行这项研究的一部分在弗吉尼亚大学,美国,和克雷格•Nunemaker博士副教授,医学:美国内分泌和新陈代谢。作者同时也感谢严厉的Kumar博士,生物技术中心区域法里达巴德,印度的关键输入在准备手稿。

补充材料

“图形抽象”。(补充材料)

引用

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