研究进展足细胞在糖尿病肾病的病理机制

文摘

糖尿病肾病(DN)不仅是一个重要的微血管并发症的糖尿病终末期肾病的主要原因。研究表明,DN的发生和发展密切相关,足细胞形态和功能变化。足细胞损伤后的一系列形态变化DN主要包括足突细胞肥大,足突细胞epithelial-mesenchymal分化转移,足突细胞分离,和足突细胞凋亡;功能的变化主要涉及足突细胞自噬。越来越多的研究表明,多种信号通路中扮演重要的角色在DN足细胞损伤的进展。在这里,我们审查的病理机制研究进展在足细胞形态和功能变化与DN,提供一个新的目标推迟这种疾病的发生和发展。

1。介绍

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的微血管并发症,30 - 40%的流行率在1型或2型糖尿病患者1];DN也占30 - 47%的终末期肾病(ESRD)。这是糖尿病患者的主要死亡原因ESRD和肾功能衰竭的主要原因(2]。DN ESRD(占54%的新3),约30%的慢性透析患者(4,5]。随着经济的发展,改变饮食和身体活动减少,DN的发病率正在增加。DN是一个渐进的过程。早期的临床表现是肾小球反渗透法和尿白蛋白排泄率增加。病理特征是肾小球基底膜增厚,系膜扩张,结节性硬化症(6,7]。随着DN的发展,受损肾小球数量的增加和肾小球滤过率显著降低。临床表现是大量蛋白尿、肾小球阻力指标纤维化(也许可以和8,9]。越来越多的研究表明,DN的发生和发展是密切相关的足细胞损伤(10]。足细胞是一个独特的和高度差异化终端肾小球上皮细胞,它们连接到外部的肾小球基底膜(GBM)一起形成肾小球滤过屏障内皮细胞和“绿带运动”。足细胞是肾小球滤过屏障的不可或缺的部分。足细胞损伤后的形态变化DN包括足突细胞肥大、足突细胞epithelial-mesenchymal分化转移(EMT),足突细胞分离和足突细胞凋亡11]。主要的功能变化涉及足突细胞自噬。本文综述研究进展的病理机制有关足细胞的形态和功能变化在DN。

2。足细胞的功能变化

2.1。自噬

自噬Christian de达夫被比利时科学家首次提出在1963年,阿什福德和波特后细胞内发现了“自食”的现象在1962年(12]。后来的研究集中在自噬的调节机制及其对人类健康和疾病的影响。自噬是一个高度保守的细胞内蛋白质回收的过程,其中包括受损的蛋白质和细胞器转移到溶酶体降解;自噬可以调节细胞内营养物质的回收,细胞器的不断更新,维持细胞内稳态(13]。根据不同类型的降解底物,自噬在细胞的功能主要分为选择性和非选择性自噬(14- - - - - -16];在缺乏营养环境中,细胞内的回收能源称为非选择性自噬(17),和细胞毒性的去除蛋白质和受损的细胞器不同应急条件下被称为选择性自噬(18]。此外,根据不同的方式运送到细胞内基质的溶酶体,自噬可以分为三种类型:macroautophagy, microautophagy,分子即使伴娘自噬(19];macroautophagy是目前研究最广泛的过程(20.),是本文的重点。

2.2。足突细胞自噬和DN

自噬是一种防御机制,对足细胞的维持体内平衡至关重要(21]。一项研究发现,在正常情况下,足细胞维持一个高水平的自噬在很长一段时间22]。然而,足突细胞自噬活动的差别是对这些DN (23]。持续的高葡萄糖(HG) DN可以抑制Beclin-1 autophagy-related蛋白质的表达,Atgl2, LC3-II,削弱足突细胞自噬,和防止损坏的及时去除蛋白质和细胞器所产生的细胞毒素积累,导致足细胞的不可逆损伤和功能障碍(24,25]。Tagawa et al。26]直接显示进步的足突细胞自噬在首次DN。目前,人们已经发现,不同的信号通路参与足突细胞自噬的调控,其中DN与哺乳动物雷帕霉素靶密切相关(mTOR),活化蛋白激酶(AMPK),氧化应激,NAD +端依赖组蛋白脱乙酰酶,无声的信息监管因子- 1 (Sirt1)信号通路,Atg12-ATG5耦合系统,血管内皮生长因子(VEGF)。

2.2.1。mTOR信号通路

mTOR是一个进化高度保守的丝氨酸/ threonine-protein激酶,它在调节细胞生长和增殖中发挥着关键作用。它是非常重要的抑制自噬(27- - - - - -31日]。mTOR广泛存在于真核生物中。在哺乳动物中,它与不同的蛋白质结合形成两个配合物具有不同的结构和功能,mTORC1 mTORC2。mTORC1雷帕霉素敏感,主要参与细胞生长和发育的规定,增殖,凋亡,新陈代谢,自噬,等等。研究表明,DN的发病机制有关的活动mTORC1通路(22]。在HG环境中,mTORC1激活和保护性自噬抑制。mTORC1被发现的表达调节DN患者。MTORC1高度激活后淘汰赛mTOR podocyte-specific上游抑制剂的基因1 (TSC1)结节性硬化症复杂,抑制自噬小体的激活UNC-51-like激酶(ULK1)活动,导致足细胞损伤(28,32,33]。此外,雷帕霉素LC3-expressing足细胞的数量增加,促进足突细胞自噬,改善糖尿病大鼠肾损伤(34]。建议mTORC1活动发挥监管作用在DN足细胞损伤。最近,刘等人。35)研究证实,雷帕霉素抑制mTOR活动,从而调节病理自噬过程。这些研究表明,mTOR激活在足细胞的关键是DN的发生和发展的原因。

2.2.2。AMPK信号通路

AMPK heterotrimeric蛋白由一个催化亚基(α亚基)和两个管理单元(β和γ子单元)的丝氨酸蛋白激酶(36]。它扮演着一个重要的角色在DN患者的细胞和组织,也是一个重要的代谢应激蛋白激酶。可以激活AMPK Ca的增加^{2 +}细胞质中的浓度(37,38)大量激素的刺激,发病和细胞因子。此外,细胞内的比率减少AMP / ATP激活AMPK,一样营养饥饿。HG的条件下,AMPK的磷酸化水平降低和它的活动受到抑制。AMPK可以抑制mTORC1活动并通过TSC1/2-Rheb诱导自噬信号通路和/或磷酸化raptor-related监管蛋白(31日]。此外,AMPK直接介导的磷酸化Ulkl / 2和诱导自噬39]。其他研究已经表明,白藜芦醇的AMPK激活剂,可以减少DN的早期肾损伤恢复AMPK活性在体外糖尿病大鼠(40]。金等。41)表明,小檗碱可以降低HG-induced老鼠足突细胞自噬增强AMPK的活动。

2.2.3。氧化应激

2001年,Brownlee提议,氧化应激通常参与糖尿病及其并发症的发病机理(42]。HG的条件下,细胞产生大量的先进的糖化终端产品(年龄),积累在细胞。时代生产的过程中,线粒体释放大量的活性氧(ROS),和活性氧过剩困扰的氧化和抗氧化系统的平衡,导致细胞损伤。具体来说,年龄由细胞刺激通过HG可以上调血管紧张素ⅱ(AngII)受体的表达(43]。一个足细胞的体外实验还表明,AngII增加HG条件下的表达(44]。刺激AngII,足细胞ROS增加生产和自噬激活(45]。马等的研究。46)发现,暴露在HG 24小时足细胞的激活自噬,通过upregulation ROS生产,他们还发现,HG的足细胞诱导活性氧的生成时间的方式。王等人。47)发现,ρ/岩石信号通路可能被激活,并在丝氨酸Drp1 600年,作为衬底的ρ信号通路,可以启动线粒体ROS HG的条件下。此外,HG的刺激下,过量的活性氧可以激活细胞内AMPK信号通路在肾脏48]。过量的活性氧可以激活PKR-like激酶(活跃)氧化Atg4蛋白酶eIF2a磷酸化,促进LC3的水解,防止mTOR激活(49]。然而,过量的活性氧会破坏线粒体膜,活性氧的释放到细胞质中可能会损害其他细胞器。自噬的功能定位和降解受损的细胞器是有选择性的,所以活性氧的增加是有限的50]。方等。21]发现长期接触汞条件导致自噬不足和随后引起溶酶体功能障碍和足突细胞凋亡,最终导致DN。因此,减少ROS的生成是一个潜在的治疗方法预防DN的发展。

2.2.4。Sirt1的信号通路

Sirt1是一个高度保守的NAD +端依赖III组蛋白脱乙酰酶,广泛存在于胚胎和人体组织。目前,自噬由Sirt1吸引了大量关注。Sirt1扮演着一个重要的角色在细胞脱去乙酰基autophagy-related基因(Atg)产品,如Atg5 Atg7 Atg8, forkhead蛋白质转录因子3 (51),激活自噬体形成和促进自噬(52]。其中,Sirt1自噬的调节中起着重要的作用通过脱乙酰作用的转录因子叉架O3 (FoxO3)。Sirt1 DN的发生和发展密切相关。条件下的HG, Sirt1的表达受到抑制,增加氧化应激,引发细胞凋亡。为例,研究在db / db老鼠和体外实验老鼠发现,Sirt1的表达显著下调之前蛋白尿的发生(53]。研究表明,在近端小管细胞,Sirt1减少蛋白尿在糖尿病足细胞的肾小球周围保持烟酰胺单核苷酸浓度和控制函数(53,54]。上述研究表明,Sirt1的监管对自噬的影响。

2.2.5。Atg12-Atg5共轭体系

自噬来源于内质网,它的形成包括启动、成核、延长和关闭。每个步骤由Atg编码产品严格管制。Atg12-Atg5共轭系统是一类Atg足突细胞自噬密切相关的蛋白质。体外实验表明,足细胞的自噬活动暴露于汞明显降低,具有明显降低在Atg12-Atg5 autophagy-associated蛋白的表达(22]。激活Atg12-Atg5共轭体系促进自噬小体的生产和足突细胞自噬激活。研究显示[55HG环境中),β抑制蛋白在细胞内信号蛋白G protein-coupled足细胞的受体抑制自噬通过下调Atg12-Atg5共轭体系,导致DN的发生和发展。

2.2.6款。VEGF

VEGF,由足细胞合成,促进血管生成和维护起着关键作用的内皮细胞功能(56),是主要的致病介质和DN的重要标志,并参与DN的发生和发展。在汞的环境中,许多因素激活转化生长因子- (TGF)β1。通过绑定的I型和II型足膜上的受体结合,引起下游Smad2或Smad3磷酸化,形成的复杂的绑定和Smad4以及把核,从而刺激VEGF的分泌57]。增加VEGF与肾小球通透性的增加(58]。此外,VEGF、ROS和AngII可以刺激TGF -β,导致肾脏肥大、系膜细胞外基质的积累,足突细胞形态和功能的改变通过Smad信号转导。研究表明,HG增加VEGF水平下调自噬活动(32]苗苗et al。59)发现,糖尿病引起的足细胞足抹杀和VEGF的重要upregulation过程。在体外,HG诱导VEGF和足突细胞生存能力的降低。与雷帕霉素治疗后足细胞,激活自噬诱导物,VEGF明显废除和足细胞损伤是改善。这些研究表明自噬调节VEGF的至关重要的作用,作为一个保护机制对HG-induced足细胞损伤(图1)。

3所示。足细胞的形态学变化

足细胞在DN的发展起着重要的作用。一系列的信号转导途径和肾微环境的变化,涉及相关蛋白和生长因子,导致形态细胞损伤和DN发展。足细胞在DN容易受伤后的一系列形态变化包括足突细胞肥大,足突细胞EMT,足突细胞分离,足细胞凋亡11]。

3.1。足突细胞肥大

3.1.1。mTOR信号通路

mTOR信号主要包括mTOR复杂1 (mTORC1)和mTOR复杂2 (mTORC2)。几项研究已经表明,mTORC1与足细胞肥大的激活密切相关,这是由HG (32]。研究Herbach et al。60)表明,足突细胞肥大与高血糖直接相关。哥德尔et al。61年]发现紧足突细胞内稳态平衡mTOR活动是必需的,表明抑制mTOR可以保护足细胞和防止进步的DN。金等。62年]发现翻译控制肿瘤蛋白(TCTP),细胞生长的中介,在糖尿病大鼠肾小球的过表达,给足突细胞肥大。研究表明,TCTP可以激活mTORC1信号通路,促进高表达的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(长江基建),导致足细胞周期阻滞和肥大。相反,过度mTORC1和长江基建可以抑制TCTP基因敲除,使足身体变小。此外,体外实验表明,TCTP抑制剂可能下调长江基建的表达,改善足突细胞肥大引起的HG。此外,达斯等人发现,Akt2原因TGF -β促进mTOR差别全身deptor对这些驱动足突细胞肥大(63年]。

3.1.2。TGF -β信号通路

TGF -β是一种多功能细胞因子,介导多种信号通路导致足细胞肥大在DN的发病机制。它已被证明,接触不同的足细胞体外高血糖的条件导致upregulation TGF -β表达式[64年,65年]。HG也增加足细胞的反应环境水平的TGF -β(64年]。Das et al。66年)认为,DN患者蛋白尿的产生与TGF -β1,足细胞的诱导细胞凋亡,并发现TGF -β1可以诱发足突细胞线粒体NADPH氧化酶的增加,抑制足突细胞线粒体功能。由此,可以推断,TGF -β足细胞的超表达可以诱导肥大,导致形状畸形。HG环境增加Akt2的磷酸化在肾小球足细胞,和TGF -β增加Akt2的磷酸化和移植mTOR刺激PI3激酶。重要的是,抑制Akt2阻塞TGF -β全身的足突细胞肥大(63年]。此外,TGF -β拥有一个激活ERK通路的影响(67年],ERK1/2激活与肾小球足细胞肥大(68年]。

3.1.3。AngII信号通路

HG诱发局部肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活,导致AngII的增加。AngII是一个重要的调停人的DN和在其发生和发展中发挥着关键作用57,69年]。HG报道引起的足细胞变得肥厚性体外,可能通过AngII [70年]。罗梅罗et al。71年)观察到PTHrP起着关键作用的机制HG-induced足突细胞肥大。在这些研究中,HG-induced足突细胞肥大是由特定的存在抑制PTHrP中和抗体。此外,PTHrP能够移植细胞周期负监管蛋白质p27Kip1、在糖尿病中发挥着关键作用防止激活肥大细胞的细胞周期素E活动和逮捕后面的细胞周期G1 (71年]。此外,罗斯特等人报道,在HG条件下,年龄诱导足突细胞周期阻滞和肥大刺激p27Kip1的表达72年]。罗梅罗et al。71年)发现的药理封锁PTH1R抑制p27Kip1 upregulation诱导HG和AngII。综上所述,这些数据表明,PTHrP可能调解肥厚性信号,在一个自分泌/ intracrine时尚PTH1R受体。金等。73年]发现HG导致ERK1/2和Akt / PKB的激活和足突细胞肥大,AngII还可以增加ERK1/2和Akt / PKB磷酸化在足细胞和细胞肥大,和HG AngII有协同效应。

3.1.4。il - 6 / JAK2 / STAT3信号通路

白细胞介素- 6 (il - 6)调节细胞肥大通过gp130 / Janus激酶2 (JAK2) /信号传感器和转录激活3 (STAT3)的途径。乔et al。74年发现HG-stimulated足细胞产生和分泌il - 6,激活了JAK2 / STAT3通路通过自分泌或旁分泌机制和参与细胞肥大体外的过程。这种效应被添加IL6NAbs减毒足细胞培养在HG条件下,直接证明il - 6的原因是HG-induced足突细胞肥大。il - 6可能扮演一个重要角色在当地激活JAK2 / STAT3在HG条件下足突细胞肥大。当地的激活il - 6 / JAK2 / STAT3通路在足细胞可以激活p21Cip和p27Kip1表达式。高表达的p27Kip1可能最终导致足细胞肥大(图2)。

3.2。足突细胞EMT

3.2.1之上。TGF -β信号通路

HG可以增加TGF -的表达β1。众多研究表明,TGF -β1是一个主监管机构管理EMT的感应75年,76年]。足细胞可以通过高血糖TGF -受伤β/ Smad经典途径和其他多种途径。EMT过程后,足细胞足突被抹去,导致损失的狭缝隔膜。nephrin的表达、podocin P-cadherin, ZO-1表达下调,足细胞的肌动蛋白细胞骨架是重新安排,不再是能够限制尿蛋白质损失。这个EMT过程最终会导致podocyte-related DN。激活TGF -β第一集TGF -β受体II型(TbRII)和TGF -β受体I型(TbRI)形成中的复杂。这种关联导致下游磷酸化,激活Smad2 Smad3。磷酸化Smad2/3与Smad4结合形成一个Smad复杂的胞质域,它会转移到细胞核(77年]。然后,激活TGF -β会导致足细胞EMT。基质细胞衍生因子- 1α(SDF-1αDPP-4),其中一个基板,可以激活蛋白激酶通路和随后抑制下游效应器,TGF -β1,导致足细胞EMT。Chang et al。78年)发现SDF-1α足突细胞EMT在抑制中扮演着重要的角色。

3.2.2。相同的信号通路

相同的信号通路也是一个重要的信号通路,介导足EMT。结合的胞质域的同类β1整合素[79年),是一个serine-threonine激酶(80年),通过整合蛋白跨膜信号转导中起着重要的作用。激活的同类会导致下游分子一种蛋白激酶的磷酸化和GSK-3β。磷酸化和Akt GSK-3β可以抑制磷酸化的β连环蛋白,使细胞质的浓度高β连环蛋白。细胞质β连环蛋白将被转移到细胞核和结合相关的转录因子,这将导致蜗牛蛋白的表达。蜗牛蛋白是一种重要的蛋白质,足突细胞EMT的媒介。封锁的同类活动的高度选择性小分子抑制剂减少蜗牛感应和保存TGF-beta1或阿霉素刺激后足突细胞表型。康等。81年]发现相同的表达式是诱发小鼠足细胞的各种有害刺激导致蛋白尿,包括TGF -β1,高环境葡萄糖。足突细胞的同类也发现调节人类proteinuric肾小球疾病。陈等人。82年)发现大黄素改善HG-induced EMT和随后的足突细胞功能障碍通过nephrin upregulation,肌间线蛋白以及同类抑制体外和体内。这反映了ILK-mediated HG-induced足EMT。先前的研究发现,同类upregulation中断差别和nephrin对这些三元复杂的平衡(83年),这可能对EMT负责。这些结果表明,同类的upregulation收敛路径导致足细胞EMT。

3.2.3。Wnt /β连环蛋白信号通路

Wnt /β足突细胞EMT连环蛋白信号通路也密切相关(84年]。Wnt /β连环蛋白是一个高度保守的信号通路β连环蛋白是其核心分子。李和Siragy85年)表明,在HG环境中,足突细胞Wnt /β连环蛋白信号被激活,HG显著降低信使rna和蛋白质的表达nephrin Wnt3a mRNA和蛋白表达增加,β连环蛋白和蜗牛。蜗牛,下游靶基因的Wnt -β连环蛋白信号通路,是一个重要的足细胞的转录因子诱导EMT。研究傣族et al。86年观察到Wnt1调节,β连环蛋白在足细胞激活人类的DN。异位表达Wnt1或稳定β连环蛋白体外诱导转录因子蜗牛和抑制nephrin表达式。因为蜗牛是EMT的主要转录因子,所以这项研究反映了Wnt /β连环蛋白可以促进足突细胞分化转移和表型变化主要是通过促进蜗牛表达式。另一项研究表明,Rac1 / PAK1足细胞的信号导致HG-induced EMT通过促进β连环蛋白和蜗牛转录活动87年]。此外,miR-21可以移植的TGF -水平β1和P-Smad3和减少Smad7 TGF -β1 / Smads通路通过激活βWnt /连环蛋白,一个关键的因素β连环蛋白通路,促进足突细胞去分化和足突细胞EMT (88年)(图3)。

3.3。足突细胞分离

3.3.1。α3β1整合素

足细胞和GBM紧密相连的排泄,防止通过维持肾小球滤过屏障蛋白尿。足突细胞分离与粘附分子的表达密切相关。足细胞是由许多分子固定在“绿带运动”。其中,整合素α3β1是一个重要的受体可以足细胞的紧密连接的“绿带运动”(89年]。在足细胞体外培养,TGF -β1、机械拉伸大大降低的表达α3β1整合素,降低足细胞的粘附作用,促进足突细胞分离和细胞凋亡90年]。Kriz和Lemley91年)发现,足突细胞分离取决于特定的下游效应:高血压、超滤,肾小球过度增长,特别是通过裂隙膜剪切应力增加,和机械力是一个关键因素在肾小球疾病的恶化肾功能衰竭。戴et al。92年)发现angiopoietin-like3 (Angptl3)是参与嘌呤霉素引起的足突细胞分离和细胞凋亡,导致大量的足细胞损失。然而,击倒的Angptl3 siRNA明显改善这些伤害。观察到部分与改变的影响α3β1整合素家族和p53,而不是caspase-3。陈等人。93年)发现的表达α3β1整合素在足细胞在人类和大鼠糖尿病患者被压抑了,但可能是由于高血糖的影响,抑制成为更严重的糖尿病的持续时间。Susztak et al。94年)发现glucose-induced ROS生产启动足突细胞耗竭体外和体内。进一步的研究表明,ROS能增加相同的表达方式存在剂量依赖的相关性,导致足细胞分离(95年]。陈等人。96年)发现,HG BMC强烈抑制了足细胞的粘附,伴随着减少α3β1整合素mRNA和蛋白表达,以及同类活动的增加和表达式。特谢拉et al。97年)发现,当肾小球的同类活动的增加,β连环蛋白从细胞膜进入细胞,从而改变细胞表型和促进足细胞的“绿带运动”的超然。此外,同类锚蛋白重复序列的超表达可以抑制PINCH-1绑定的同类,防止三元复杂的形成,减少足细胞之间的粘附,“绿带运动”,促进细胞凋亡和剥落的足细胞(98年]。人们已经发现,AngII刺激足细胞产生胶原IV,通过TGF -βVEGF信号通路,导致ECM的积累,GBM增厚,和超然的足细胞(57]。此外,AngII会导致氧化应激,进而调节活性氧的生产和减少的表达α3β1整合素。

3.3.2。TGF -β信号通路

在肾脏,TGF -β1据报道是一个强有力的监管机构的整合蛋白的表达(99年]。TGF -β1已被证实能抑制的表达α3-integrin的肾小球肾病大鼠(One hundred.]。HG可以上调表达的TGF -β第二受体;增加对TGF -足细胞的敏感性β;促进足细胞的旁分泌作用,系膜细胞和肾小球内皮细胞;促进分泌的TGF -β;,促进足突细胞表皮脱落。Dessapt et al。90年的差别)发现,对这些基因α3β1整合素的表达,通过机械力或TGF -β1,足以减少足突细胞粘附(图4)。

3.4。足细胞凋亡

3.4.1。TGF -β1信号通路

HG状态,TGF -β1途径是积极参与调解Smads足细胞凋亡,mTOR和其他信号通路。Das et al。66年)发现TGF -β1选择性移植Smad2/3 Nox4信使rna的转录,导致线粒体Nox4蛋白水平升高,氧化应激、线粒体功能障碍,并在足细胞凋亡。TGF -β1细胞凋亡足细胞通过Erk-mediated mTORC1 / Nox4轴[101年]。一项由Das et al。101年)发现TGF -β1通过Smad-ERK1/2-mTORC1轴增加Nox4的翻译。激活这个途径中起着至关重要的作用在ROS生成和线粒体功能障碍,导致足细胞凋亡。小鬼在足细胞的调节细胞凋亡起着重要的作用。过度的小鬼加剧足细胞凋亡。小鬼是一个发育基因和与DN (102年]。李等人。103年)发现,HG诱发小鬼的表达增加,激活TGF -β/ Smad2/3足突细胞凋亡信号通路和加剧。王等人。104年]发现apoptosis-related蛋白质(bcl - 2、Bax)被激活的病理生理学DN。过度的小鬼在HG条件下增强TGF -的表达β通路,减少凋亡基因bcl - 2的表达,并增加proapoptotic基因Bax的表达和cleaved-caspase-3,导致足细胞凋亡。TGF -β1调节的表达Cdk5 p35区域和Cdk5激酶活性。通过TGF - HG Egr-1的表达增加β1-ERK1/2途径。Egr-1属于一个家庭的锌指反式激活因子,已知p35区域启动子的监管机构。Cdk5抑制激酶活性缓解足细胞凋亡诱导HG或TGF -β1 (105年]。刘等人。106年)还发现,HG刺激增加了蛋白质和mRNA的表达时间的方式Cdk5培养小鼠足细胞。Cdk5蛋白激活剂,p35区域也是时间的方式增加了HG刺激。

3.4.2。AngII信号通路

HG促进AngII表达和足突细胞凋亡增加。刘等人。107年)发现AngII可以增加足细胞凋亡。AngII诱发CD2AP通过AT1R的relocalization和减少,这将导致足细胞凋亡的抑制CD2AP / PI3-K信号(108年]。治疗AngII抑制足细胞的生存能力,促进了细胞凋亡的剂量和时间的方式。AngII phosphor-Akt减少,phospho-p65 NF -κB nephrin podocin和caspase-9表达增加,足细胞凋亡被提升(109年]。

3.4.3。AMPK信号通路

HG足细胞发生凋亡,抑制AMPK活化,从而使马铃薯球蛋白,并激活mTOR。汞的含量也会增加Nox4, Nox1, NADPH氧化酶活性(110年]。开斋节et al。110年)提供证据表明,在糖尿病条件下足细胞凋亡是由激活AMPK mTOR通路通过失活的。林等。111年]发现HG刺激线粒体产生不利影响,降低了sesn2和p-AMPK水平,从而促进足细胞凋亡。Cai et al。112年)发现,葡萄籽提取物原,一个强大的抗氧化剂,可以防止HG-induced线粒体功能障碍,在通过AMPK-Sirt1-PGC-1足细胞凋亡α(Sirt1沉默信息监管机构T1)途径。这项研究反映了AMPK-mediated足细胞凋亡。开斋节et al。113年)发现,失活的AMPK HG调节p53的表达和磷酸化,和p53 Nox4下游。调查体内足细胞凋亡的机制,他们使用OVE26老鼠,1型糖尿病的典范。肾小球隔绝这些老鼠显示减少的磷酸化AMPK和增强Nox4和p53的表达。结果发现相结合的新颖功能AMPK代谢Nox4输入和提供新的见解激活p53诱导的足细胞凋亡。

3.4.4。ROS信号通路

在DN,过量的活性氧引起的生产汞减少足细胞的数量。相关研究已经证实(114年线粒体),被认为是细胞内ROS的重要来源,参与内源性凋亡通路。先前的研究已经表明,ROS增加在足细胞115年)和HG-induced ROS增加促进足细胞凋亡在DN (94年]。进一步的研究发现,ROS能激活P38 MAPK通路,这可能是一个重要的病理机制的足突细胞氧化应激诱导细胞凋亡116年]。Susztak et al。94年)发现,HG迅速刺激细胞内ROS的生成通过NADPH氧化酶和线粒体通路的激活,导致proapoptotic p38 MAPK和caspase-3有条件地永生的足细胞体外的细胞凋亡。NADPH氧化酶家族的成员之一,Nox4 ROS的关键酶生产和足突细胞氧化应激诱导细胞凋亡在DN (117年,118年]。刘等人发现(119年]metadherin足细胞凋亡的有力调制器,它代表miR-30s的目标,促进足细胞凋亡的激活HG-induced p38 MAPK-dependent途径。此外,王et al。120年)表明,抑制线粒体氧化损伤,细胞色素C的释放可以消除活性氧,从而防止足细胞损伤和凋亡信号的传输。

3.4.5。内质网应激(ERS)信号通路

激活人足细胞凋亡在HG环境中扮演着重要的角色。汞可以通过多种方式启动人队。时代产品在DN的发病机制是重要的。年龄可以上调glucose-regulated蛋白质的表达78在足细胞,诱导人队,最终导致足细胞凋亡在剂量和时间的方式121年]。Lei et al。122年)发现的激活mTOR ERK1/2导致能源消耗,进而导致人信号和触发器在HG-treated足细胞凋亡。曹et al。123年)发现ER应激抑制剂熊去氧胆酸(UDCA)或4-phenylbutyrate (4-PBA)预防高血糖诱导或HG-induced细胞凋亡在足细胞通过抑制体内和体外caspase-3 caspase-12激活。此外,沈et al。124年)发现TUG1 HG治疗后细胞中高度表达,和PGC-1α和cleaved-caspase-3水平低得多,而切水平高得多。此外,切抑制PGC-1α表达式。TUG1消极监管切表达和积极PGC-1监管α表达式。他们的研究表明,长非编码RNA (lncRNA)通过中介的ERS-CHOP-PGC-1 TUG1足细胞凋亡的影响α信号通路在HG-induced DN。

3.4.6。其他相关的信号通路

在正常情况下,proapoptotic和凋亡信号通路共存维持机体内稳态。podocyte-associated蛋白质nephrin和podocin凋亡信号转导的属性。β-Arrestin 1/2表达水平的足细胞是调节在HG-induced足细胞,和β-arrestin 1/2过度抑制nephrin和podocin蛋白的表达。调节β-arrestin 1/2促进足细胞凋亡和p53通路通过增加伯灵顿,cleaved-caspase-3, p-p53水平HG-induced足细胞(125年]。PVT1的高表达或低表达FOXA1可以下调synaptophysin和足突细胞蛋白的表达,减少bcl - 2的表达,并增加伯灵顿的表达和cleaved-caspase-3,从而促进足细胞凋亡(126年]。陈等人。127年)发现Sam68调节时间和剂量依赖性的方式在体外HG-treated足细胞。此外,HG增加伯灵顿和bcl - 2蛋白表达在培养足细胞减少,这被Sam68击倒效果。他们的研究结果表明,Sam68 HG-induced足细胞介导的细胞凋亡,可能通过伯灵顿/ bcl - 2信号通路。高et al。128年)发现,HG调节通路在足细胞,这是伴随着bcl - 2和p53通路的改变,随后导致足细胞凋亡。此外,王et al。120年)发现SS-31防止氧化应激和mitochondria-dependent凋亡信号通过hypochlorite-modified白蛋白(HOCl-alb)体内和体外,细胞色素c的释放,就证明了这一点的绑定激活细胞凋亡因子- 1 (Apaf-1)和caspase-9,和还存在的激活。这些数据表明,SS-31可能防止足细胞凋亡,施加在糖尿病肾保护,可能通过一个apoptosis-related涉及氧化应激的信号通路。一项由冯et al。129年]发现线粒体丙酮酸载体2可能调解HG-treated足细胞线粒体功能障碍,最终导致细胞凋亡。高葡萄糖(HDG)显著增加PLK2小鼠足细胞中表达。抑制PLK2减毒HDG-induced细胞凋亡和炎症反应在体外和体内130年]。白等。131年)发现VEGF-A改善足细胞凋亡抑制通过调节激活蛋白1 (AP-1)和bcl - 2信号。AP-1 VEGF-A的直接目标和足细胞凋亡的小说组成部分。最近的研究发现,汞可以通过PTEN-PDK1-Akt-mTOR促进足细胞凋亡通路(132年)(图5)。

4所示。结论

足突细胞损伤是一个DN的发生和发展的关键因素。大多数研究表明,足细胞损伤的病理机制主要包括四个形态变化:足突细胞肥大,足突细胞EMT,足突细胞分离,和足突细胞凋亡,以及足突细胞自噬功能的变化。有一个亲密的足细胞损伤的功能和形态之间的关系。例如,HG条件激活信号抑制mTOR足细胞足突细胞肥大和足突细胞自噬,促进EMT。另外,HG条件抑制AMPK和成分也会生成活性氧簇ROS足突细胞自噬抑制和促进足细胞凋亡(图6)。在DN的早期病变,足细胞的异常功能尤为突出,关键结构的差别,包括对这些分子足突细胞裂隙膜蛋白质,或蛋白质绑定障碍相邻结构的分子。随着研究的深入,越来越多的通路有关足细胞损伤已揭晓。然而,DN是一个严重的全球卫生问题,足突细胞形态和功能损害的潜在病理机制需要进一步调查。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

丽丽Zhang博士,博士Zhige温家宝,林博士汉,Yujiao郑博士的贡献同样工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81430097)和主要成就指导中医药科技项目(批准号44223)。

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糖尿病研究期刊》的研究

糖尿病及其心血管并发症:2020年老疾病的新见解

文摘