文摘

背景。底层的大脑结构变化在2型糖尿病(T2DM)病人体内病人吸引了越来越多的关注。胰岛素抵抗状态导致神经元和铁过载会导致中枢神经系统病变。敏感性定量映射(QSM)可以提供一种无创定量分析脑铁沉积。我们旨在比较不同的脑铁沉积在灰质核之间使用QSM T2DM病人和健康的老年人。方法。32 2型糖尿病患者和32岁——准确性健康对照组(高碳钢)参加本研究。23个患者和26高碳钢接受认知评估。大脑QSM地图是从使用morphology-enabled偶极子多次回声GRE数据反演计算自动均匀脑脊液零基准算法(读出+ 0)。ITK-SNAP被用来测量铁的磁化率值反映了内容感兴趣的区域(roi)。结果。这项研究包括32 2型糖尿病患者(20男性和女性12;平均年龄的 年)和32高碳钢(14男性和18个女性;平均年龄的 年)。这些参与者在年龄或性别无显著差异( )。23二型糖尿病患者(男性和女性12 11日;平均年龄, 14年)和26高碳钢(男性和女性12;平均年龄, 年)收到评估认知功能。T2DM病人表现出明显( , )低蒙特利尔认知评估(MoCA)评分( ;高碳钢, ;正常标准≥26)和更高的特鲁颜色词测试得分(SCWT) - c (87 (65110);76.75 63 HC(60岁), , 比高碳钢]。指核磁化率值出现在T2DM病人明显高于在高碳钢( , )。磁化率值和认知评估分数显示没有明显的协会( )。然而,一个明显的变化之间的相关性观察壳核、丘脑中的磁化率值/齿状核( , ; , )。结论。T2DM病人显示增加核的磁化率值和执行功能的下降,但它们之间的线性关系不显著。核的磁化率值变化表示增加铁沉积,可能用作定量成像在T2DM病人中中枢神经系统损伤的标志。QSM也许能够帮助探针微神经损伤在糖尿病脑病灰质和提供信息。

1。背景

作为一个复杂的代谢紊乱,糖尿病(DM)主要特性高血糖引起的胰岛素不足和障碍。数据显示,全世界大约有4.25亿的成年人在2017年遭受了DM (1,2]。2型糖尿病(T2DM)病人体内是一个长期的DM,及其症状包括高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素不足,占绝大多数的糖尿病负担,包括DM患者的85%。在2型糖尿病,外周胰岛素抵抗和胰岛素补充胰岛细胞的分泌过多可能会减少在胰岛分泌功能下降导致一些并发症,如神经病变、肾病、动脉粥样硬化,和视网膜病(3]。

胰岛素抵抗在大脑中引起后续的后遗症,可能导致τhyperphosphorylation和/或淀粉样增生。胰岛素通过分发铁神经组织发挥作用;然而,胰岛素抵抗状态扰乱了这个过程,因此,铁超载在神经元和最后变成有害的4]。2型糖尿病会影响周围神经系统的疾病,和过多的铁会导致中枢神经系统病变。T2DM病人患认知障碍在内存中,执行能力、注意力、视觉空间的能力,和赤字在其他领域。已经发现2型糖尿病患者在认知量表显示表现不佳,及其表现的神经放缓和增加皮质萎缩(5]。已经提出,早期出现2型糖尿病,血糖控制薄弱、微血管和macrovascular并发症的存在可以导致认知障碍。2型糖尿病可以使用独立测量阿尔茨海默病(AD)的风险,血管性痴呆(VD)和轻度认知障碍(MCI) [6]。2型糖尿病患者比刻意表现出更多的执行功能障碍[7),这是与轻度到中度相关执行功能(EF)衰减8]。EF下降T2DM病人相比,健康的老年人受到控制,但在某种程度上小于AD患者;执行处理2型糖尿病患者的损伤表明,这些患者有可能广告(9]。

铁是人体的一个重要的辅助因素氧气绑定和交通、能源、和物质代谢,从而影响氧运输、细胞生长调节、电子传递、合成的DNA。如果铁稳态受损,活性氧会产生过度,和细胞凋亡发生10,11]。此外,由于铁积累,蛋白质将会经历错误折叠和聚集,导致不同的相关疾病。铁螯合疗法可以减少铁的过载,因此已改变2型糖尿病人的血糖控制的功能(12]。

基于越来越多的研究对于磁共振成像(MRI),脑铁过载中可以看到不同的神经退行性疾病13,14]。定量易感性映射(QSM)是一种新发现的核磁共振成像的方法,可以帮助量化材料变化的敏感性和已被证明提供无创性定量分析脑铁沉积(15- - - - - -17]。大脑是新陈代谢最活跃的器官在体内和对铁的需求高18]。一项研究报道,螺旋体、壳核、黑质、红核、尾状核最有可能有高浓度的nonheme铁19]。铁是磁化率值的主要来源在深核区域(20.]。磁化率值计算出QSM已报告有很强的相关性与铁浓度在人类的大脑,特别是深部灰质结构(21]。地区分布差异的原因可能与脑铁的铁离子参与合成神经递质和跨地区和各种代谢活动类型的神经元。然而,脑铁积累和2型糖尿病之间的关联二型糖尿病患者体内尚未完全阐明。铁积累和认知下降2型糖尿病之间的关系尚不清楚。在这项研究中,执行无损定量分析QSM评估脑铁沉积的2型糖尿病患者。探索患者2型糖尿病之间的差异和健康的老年人,QSM被用来评估和比较铁的沉积特征在灰质核T2DM病人与健康志愿者相比。

2。方法

2.1。参与者

在横断面研究中,32 2型糖尿病患者(20男;平均年龄, 年;范围,39 - 75岁)和32 -准确性控制健康志愿者(高碳钢)(14男;平均年龄, 年;范围内,35 - 73岁)从2018年9月至2019年8月被录取。所有患者符合诊断标准的2型糖尿病(根据美国糖尿病协会标准诊断)。在这项研究中,没有特别选择的2型糖尿病代谢控制的基础上,微观的存在——或者macrovascular并发症,神经病变,疾病或时间类型的治疗高血糖、血管危险因素的存在,或者动脉高血压。健康志愿者没有控制2型糖尿病没有历史的血糖水平升高,在包容和他们的血糖水平在正常范围内(空腹血糖更易/ l p < 5.5)。包含,参与者必须在55和80年之间,有一个2型糖尿病超过1年的历史,并且愿意接受核磁共振扫描。排除标准是一个历史的精神或神经系统疾病(包括脑血管意外),可能会影响认知功能,酒精或药物滥用史,急性并发症的2型糖尿病(酮症酸中毒,严重低血糖)在3个月前检查,和核磁共振扫描禁忌。本研究获得的机构审查委员会批准山东医学成像研究所隶属于山东大学。所有的参与者被告知详细的实验过程,并签署了知情同意表格。考虑到参与者可能有认知障碍,所有受试者被邀请去测试他们的认知功能水平,和49人(23 2型糖尿病患者和26 HC)完成了问卷调查。

2.2。临床资料收集

参与者接受了详细的采访和临床检查。年龄,教育程度(许多年的小学,高中和大学),糖尿病持续时间和医疗记录。被诊断为糖尿病性视网膜病变的眼科检查。慢性肾脏疾病诊断是基于微观的存在——或者macroalbuminuria和/或降低肾小球滤过率(GFR) < 60毫升/分钟。蛋白尿的评估是由测量尿albumin-to-creatinine比率(UACR)随机尿液收集。微蛋白尿被定义为30 - 299毫克/克的UACR肌酐,和macroalbuminuria被定义为> 300毫克/克的UACR肌酐在两个重复测量。收缩压和舒张压的测量基点进行。动脉高血压被定义为平均收缩压> 140毫米汞柱,舒张压> 90毫米汞柱,或自我报告的降血压药物的使用。空腹甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白和空腹胆固醇测定通过实验室检查静脉血液样本。测量体重和身高,体重指数计算。 Participants had to attend the clinic on separate days for the cognitive tests and the MRI scan. Assessment of cognitive functioning, collection of venous blood samples, and clinical examination were performed on the same day, whereas the MRI scan was performed on another day. The interval between neurophysiological testing and the MRI scan was 1-4 days. The severity of cerebral small vessel disease (CSVD) in patients was assessed by simple small vessel disease (SVD) scores from clinical MRI scans [22]。

2.3。神经心理测试

标准化的总体和详细的神经系统检查参与者。49人(23 T2DM病人和26 HC)进行认知评估,以及评估工具包括蒙特利尔认知评估(MoCA)和Stroop颜色词测试(SCWT)。美国华人博物馆是一个分单页总测试管理在10分钟内(23,24]。最优截止点13/14不识字的人,19/20为个人1到6年的教育,和24/25个人7年或以上的教育,他的得分低于这些截止值表明认知障碍(25]。SCWT是人类用来评估基本执行功能,特别关注和信息流程(26]。这个任务由表示颜色印在中性词语或不一致的颜色词。在这个测试中,参与者首先要求说的名字在黑色措辞(卡),然后刺激的颜色(卡B)。卡C特色的名字颜色但竞争颜色名称(例如,“蓝色”这个词写在红色)。分数来源于次由参与者来完成每个部分(A, B, C),多个单项成绩的总和(A, B, C),和完成的差异乘以B卡C和卡之间。

2.4。图像采集

所有受试者成像MAGNETOM Skyra 3.0 T磁共振扫描器(德国西门子医疗、埃朗根)使用32路头线圈信号接收。大脑扫描协议由3 d t1 (T1W)磁化准备快速梯度回波序列(MPRAGE)解剖结构( 女士, 女士, 女士, , mm3)和3 d多次回声QSM梯度回波序列(ME-GRE) ( 女士, 女士, 女士, , , mm3)。此外,t2加权(T2W)涡轮自旋回波(TSE), T2W fluid-attenuated反转恢复(天赋),diffusion-weighted,瑞士是检测大脑异常。

2.5。QSM预处理和定量分析

大脑QSM地图使用morphology-enabled偶极子从ME-GRE复杂图像数据反演计算与自动均匀脑脊液(CSF)零基准算法(读出+ 0)(27]。短暂,多次回声的非线性拟合数据进行估计的总领域,其次是空间场展开和背景场去除使用投影偶极子字段(PDF)算法来计算局部场,当时倒获得最终的易感性地图。结构先验(边缘)来源于图像大小和正则化项执行CSF在侧脑室的均匀磁化率分布数值反演中使用了改进QSM质量并提供CSF作为自动磁化率的参考。R2的CSF面具由阈值决定地图从GRE级数据计算和实施立体像素连接(27]。

传统的图像(T1W、T2W天赋)是处理一个FMRIB软件库(目前)自动化流水线,由大脑提取使用的赌注,偏压场校正使用快速、和线性coregistration GRE级图像(这是在同一空间QSM)使用具有六个自由度的调情。对于感兴趣的区域(ROI)分析,皮层下结构密切相关的认知,情感和运动功能(丘脑、尾状核、壳核、苍白球、红核、黑质、齿状核)被neuroradiologist直接追踪QSM图像有16年经验的使用ITK-SNAP v3.8软件。如图所示的细节1。磁化率的平均值的灰质核-在额叶白质的磁化率值相同的病人进行了计算。单独的左派和右派roi得到每个大脑结构。磁化率的平均值在每个ROI当时记录下来。

2.6。统计分析

社会科学统计软件包(Windows 21.0版本;SPSS、芝加哥、生病)进行统计分析。首先,32的描述性分析2型糖尿病患者和32高碳钢。测量数据的形式表示 或中位数和四分位范围如果数据不是正态分布。计算数据的形式表示(%)。卡方检验是用于计算数据的对比。比较磁化率值在一个特定的ROI或患者2型糖尿病之间的认知评估的得分和高碳钢,独立样本 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试使用。因为多个假设进行测试,我们使用Bonferroni调整方法避免i型错误。磁化率值和认知功能之间的相关性分数决定通过皮尔森和斯皮尔曼相关分析。

3所示。结果

3.1。参与者的特征

32名患者2型糖尿病(20 12男性和女性,平均年龄的 年)和32高碳钢(14个男性和18个女性,平均年龄 年)被纳入本研究。这些参与者显示,年龄无显著差异,性别和教育程度之间组( , ; , ; , )。二型糖尿病患者的六十四参与者,23(11男性和女性12;平均年龄, 14年)和26高碳钢(男性和女性12;平均年龄, 年)收到评估认知功能。表1列出了临床研究中的参与者的特征。T2DM病人表现出明显( , )低MoCA分数( ;高碳钢, ;正常标准≥26)和更高的SCWT-C得分比高碳钢[87 (65110)][63 (60,76.75)]( , )。每个认知和行为评估的分数分指数在这些测试和评估表所示2和数字2(一个)和2 (b)。

3.2。磁化率值在roi分析

患者2型糖尿病易感性的比较值和高碳钢表所示3和图3。为了避免i型误差,采用Bonferroni调整,新的价值价位是0.007。我们发现2型糖尿病患者提出的意思是磁化率值明显高于壳高碳钢( , ;图4(一))。然而,患者2型糖尿病之间的差异和高碳钢在丘脑不显著( , ),螺旋体( , ),尾状核( , ),红核( , ),黑质( , ),和齿状核( , )。磁化率值的二型糖尿病患者往往是在大多数灰质核高于高碳钢。在患有2型糖尿病和高碳钢,磁化率值左边的roi没有显著高于右侧( ),如表所示4。磁化率值和认知评估分数显示没有明显的协会( )。然而,一个明显的变化之间的相关性观察壳核、丘脑中的磁化率值/齿状核( , ; , ;数据4 (b)和4 (c))。

4所示。讨论

铁是一种基本要求大多数已知的生命形式和最富有的微量元素在人体28]。铁作为血红蛋白的重要组成部分,参与氧气运输。铁在神经系统也可以影响儿茶酚胺类神经递质代谢和髓鞘的形成。过度沉积的铁在老年人的大脑将容易导致不同类型的神经退行性疾病(29日]。因此,研究和了解大脑的铁代谢机制及其监管的重要意义(30.]。misregulation铁代谢导致的一个例子所示功能缺铁是动物目标缺失的铁调节蛋白2 (IRP2)。被检测出异常积累的三价铁少突胶质细胞的细胞体和扩展。轴突退化出现在的领域增加三价铁被铁染色,检测到它最初似乎轴突内的铁检测框架,在铁蛋白主要是隔离,轴突退化的可能是一个原因,导致损失的神经丝结构和崩溃的轴突31日]。因为深灰质核含有重要结构密切参与认知、情感、和运动功能,本研究选择这些地区作为研究目标。铁代谢和2型糖尿病之间的关系似乎是双向的。铁会影响通过其对胰腺细胞有害的影响,葡萄糖代谢和葡萄糖代谢可以损害几个铁代谢途径(32]。脑铁过载的可能导致胰岛素抵抗和认知下降肥胖动物模型和人类肥胖模型(33]。因此,我们推测脑铁沉积将增加2型糖尿病患者,和我们的研究结果证实了这一点。在这项研究中,我们发现脑铁沉积在2型糖尿病患者有增加的趋势与健康的老年人相比富含铁的灰质核,核和区域磁化率值的患者与高碳钢相比有显著差异。先前的研究也报道,T2DM病人表现出显著增加易感性在某些大脑区域(34]。高铁浓度的精确机制进行的不理解。根据审查目前的文学,原因有几个潜在的脑铁沉积与2型糖尿病患者。铁结合淀粉样蛋白-β催化prooxidant自由基产生,从而增加毒性的肽,它结合缠结,从而导致神经元毒性自由基的形成以类似的方式(35]。合成淀粉样蛋白-β中毒的小鼠大脑引起tau-dependent铁积累以及认知障碍(36),这表明τ可以调解铁的影响。

我们的研究结果表明硬膜是最重要的改变地区2型糖尿病患者。之前的研究表明,孤立的壳核出血会导致患者额叶功能受损,导致注意力执行功能障碍(37];还有任务相关的注意力和执行功能中断涉及核的多发性硬化症患者临床孤立综合征(38,39]。的变化对T2DM病人硬膜也很重要。例如,糖尿病striatopathy (DS)的特点是基底神经节的变化,这是可视化为hyperintense先生在t1影像(40],DS的纹状体异常最常见的模式是孤立的壳核参与,紧随其后的是尾状nucleus-putamen参与相结合。先生hyperintensity在t1加权图像的原因仍然未知,但一些病理分析可以直接阐明发病机理DS-associated纹状体病变。根据可用六个病理报告,反应在五病理报告和记录许多gemistocytes在另一个活检可能部分解释了纹状体hyperintensity t1加权磁共振成像但不是hyperdensity CT。然而,只有两个病理报告显示钙沉积或强调钙化。相比之下,微血管出血可能是基于四个病理分析的结果可能显示hemosiderin-containing巨噬细胞,microhemorrhage,血管外的含铁血黄素沉积,和红细胞外渗40]。“生理钙化”基底神经节(包括硬膜)总是伴随着其他金属的沉积(如锌、铁、铜、锰、铝)(41]。我们发现2型糖尿病患者呈现明显比高碳钢意味着核的磁化率值更高,这也可能被解释的现象,尽管钙在这些领域导致了负面QSM易感性,这可能是被强烈的顺存款,如铁,因为QSM措施整体体积磁化率(42]。同时,microbleeds改变当地磁化率由于病理的铁积累(43]。QSM展示优秀的准确性和可靠性检测microbleeds [44]。我们的研究结果也支持,微血管出血可能负责hyperintensity t1影像。

基底神经节的扮演了一个重要的角色在不同的认知现象,包括执行功能、工作记忆、内隐记忆和外显学习和记忆,自适应电动机控制,和感觉运动学习45]。基底神经节的认知和运动功能的经典模型定性占并行功能隔离基底ganglia-thalamocortical电路,包括纹状体的离散部分的元素(壳核、尾状核和螺旋体)、黑质、丘脑和大脑皮层。纹状体有各种脑功能,包括运动控制和学习,语言,奖励,认知功能,并通过功能cortico-striato-thalamocortical成瘾神经通路(46,47]。因此,纹状体的病理状态可以导致大范围运动功能障碍的临床表现,如帕金森病、各种精神障碍(48]。纹状体的不同部位接收传入输入从大脑皮层不同区域和项目传出输出通过丘脑皮层(49,50]。丘脑是一个继电器和集成中心连接皮层下和皮质区域,从而扮演至关重要的角色意识、感觉、运动和认知功能。齿状核是最外侧深小脑核和富含铁(51]。齿状核能够调节好关于自愿的运动控制,语言,认知,和感觉功能。利用dentatothalamic束,齿状核发送输出信号通过身体的同侧的优越大脑脚然后交叉的突触的侧腹外侧丘脑核(重要)。六世神经元纤维发送到中央前回,前运动皮层,前额叶脑回,后壁区域,和基底神经节,特别是核(52,53]。基底神经节和大脑皮层形成一个综合网络,从地形上有组织的运动,认知和情感地区网络中的每个节点相互连接(53,54]。QSM之间的关系的研究和认知障碍在2型糖尿病患者中,基底神经节的相关性,丘脑、红核、黑质神经心理认知得分被发现(39]。我们还发现硬膜之间的显著相关性和丘脑/齿状核铁沉积的变化的参与者。这是暗示,这些变化的协同作用可能影响cortico-striato-thalamocortical神经通路和大脑的神经功能影响,可能影响自愿动作,认知,语言,和感觉功能。

很少有研究的脑铁沉积之间的关系,在2型糖尿病患者的认知功能。我们旨在确定之间的关系铁积累和中枢神经系统损伤患者2型糖尿病。一项研究调查了铁的沉积在大脑中在2型糖尿病患者使用QSM MCI和相关的磁化率值与认知障碍。他们发现在左壳增加,磁化率值显著相关神经心理认知得分(39]。我们的研究显示了相似的结果,也表明有明显高磁化率值在T2DM病人硬膜比健康的老年人。美国华人博物馆和SCWT分数的比较之间的二型糖尿病患者和健康老年人证明了2型糖尿病显示轻度认知障碍(MCI)患者比健康的老年人。MCI通常被认为是广告的前体。我们的研究结果表明,齿状nucleus-thalamus-putamen cortico-striato-thalamocortical神经通路的关键部分,可能预测MCI向AD转换的2型糖尿病患者。磁化率值的增加可以作为一个重要的定量成像标记。以前的研究也表明,孤立的壳核出血会导致患者额叶功能受损,导致注意力执行功能障碍(37];还有任务相关的注意力和执行功能中断涉及核的多发性硬化症患者临床孤立综合征(38,39]。然而,我们没有发现易感性的价值观和认知功能评分之间的相关性。这种差异可能是由于不同的研究样本的选择或认知评估分数受许多因素的影响。

QSM行为作为一种新的核磁共振成像的方法,可以量化材料变化的敏感性和已被证明提供无创性定量分析脑铁沉积(15,16]。一项研究报道,磁化率值的重现性在人类主题/ 2时间点非常好3 T和1.5 T MR扫描仪和不同的算法方法(21]。这个出色的再现性和一致性表明,理论上一个给定对象的磁化率是一个不变的值和QSM是可靠的量化方法来测量不同时间点之间的纵向磁化率和不同的“吸铁石”。QSM展品更强的选择性比T2铁王仁贵和可以通过标准序列分析获得的数据采集,可用于大多数商业扫描仪。QSM充当有用的计算机算法推导灵敏度值铁水平从适当的核磁共振数据17,55]。然而,QSM检测顺磁物质,如Zn2 +, Cu2 +, Ca2 +, Fe3 +和钆离子,几项研究已经报道,苍白球和齿状核的磁化率增加后串行gadobutrol管理局(56,57]。细胞丰度和高敏感性高铁化合物使铁的主要组织QSM biometal来源(17]。脑铁过载(超过的金额可以安全地运输和存储)是一个原因和/或辅助因子的各种神经退行性疾病,包括广告和帕金森病(58,59];因此,QSM技术可以用来测量biometal变化在发病机理,在许多神经退行性疾病进展和治疗。

大脑的研究是一个初步的横断面设计研究铁T2DM病人的变化在一个相对较小的样本大小。铁沉积动力学应当遵守,加上考试的纵向T2DM病人的脑铁水平在较大的样品在不同的阶段。有必要执行覆盖大规模前瞻性研究来确定磁化率的变化在某些地区以及进一步探索潜在的机制和所带来的影响铁沉积在灰质核病理学。虽然自动分割是最合适的成像方法具体分析基于之前的研究,在这项研究中,我们使用手动分割为复杂结构的参考标准和尝试使用全脑的方法体元分析在进一步的研究进行比较。

5。结论

总之,T2DM病人显示增加铁壳沉积。脑铁沉积加重认知功能的下降(执行功能)患者2型糖尿病,但线性协会并没有统计学意义。本研究发现,大脑中的沉积铁展品与2型糖尿病,和协会可能极大地影响2型糖尿病过程。核的磁化率值变化表示增加铁沉积,可能用作定量成像在T2DM病人中中枢神经系统损伤的标志。QSM也许能够帮助探针微神经损伤在糖尿病脑病灰质和提供信息。

数据可用性

这句话应该描述读者如何访问数据支持这项研究的结论和明确规定的原因不可用数据不能被释放。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这手稿已经被美国杂志》专家编辑和校对。这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81800840)、济南科技发展规划(201301049、201301049和201301049),医疗卫生科技开发项目的山东(2016 ws0529),由山东省和资助出国留学项目(No.201803059)。