文摘

目的。评估的影响抑制剂sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT-2抑制剂,dapagliflozin)在2型糖尿病血糖变异性(T2D)胰岛素结合口服降糖药物,使用连续葡萄糖监测系统(cgm)。方法。自控,这种前瞻性单中心临床试验招募患者36 T2D下结合胰岛素和口服降糖药物。一般临床资料收集。空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c),和c -肽水平评估之前和四周的dapagliflozin(10毫克/天)治疗。血糖监测使用cgm 72小时之前和之后的治疗。结果。与dapagliflozin治疗后,光纤光栅的下降 来 更易与L ( );百事装瓶集团从下降 来 更易与L ( );糖化血红蛋白的下降 来 。患者的比例 从27.8%上升到58.3%,患者的比例 没有2级低血糖从27.8%上升到55.6% ( )。cgm数据显示24小时MBG的减少,法师,time-above-range(焦油、> 10更易/ L),高血糖指数(HBGI),葡萄糖管理指标(GMI)和葡萄糖水平的增量曲线下的面积超过10更易与L ( )和增加time-in-range(行动,3.9 -10更易/ L)与治疗。内稳态模型评估胰腺β细胞功能(HOMA-beta)显著增加治疗( ),和更少的胰岛素剂量治疗后被要求,不增加低血糖症和尿路感染。进一步分层分析表明,更高的预处理糖化血红蛋白和腰臀比(WHR)有更大的改善血糖控制。结论。Dapagliflozin可能降低血糖水平,改善血糖变异性,并改善患者的胰腺β细胞功能T2D下胰岛素结合其他口服降糖药物,尤其是在那些血糖控制较差和腹部肥胖。

1。介绍

2型糖尿病(T2D)是由慢性高血糖为特征的代谢性疾病,已成为世界范围内常见的慢性疾病之一,特别是在发展中国家。在中国,10.9%的成年人患有糖尿病,前驱糖尿病患病率高达35.7%(在中国1]。众所周知,糖化血红蛋白(HbA1c)与微血管并发症和心血管疾病密切相关的结果(2]。最近,证据表明血糖变异性和氧化应激之间有密切的关系,内皮功能障碍和动脉粥样硬化3- - - - - -5]。此外,血糖变异性并发症是一个潜在的危险因素在糖尿病患者6,7和是心血管并发症的预测8]。的选择性抑制剂Dapagliflozin sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT-2),主要通过提高尿葡萄糖排泄降低血糖。最近的研究表明,dapagliflozin结合其他降糖药物有或没有胰岛素治疗可以降低血糖水平,提高糖化血红蛋白水平(9,10]。和一些研究还提到,SGLT-2抑制剂可以改善血糖变化T2D接受胰岛素治疗(11- - - - - -14]。然而,目前尚不清楚,SGLT-2抑制剂的人群更有效。因此,我们调查的影响在T2D dapagliflozin胰岛素结合其他使用口服降糖药物cgm评估血糖波动和找出最合适的一个。

2。方法

2.1。研究参与者

本研究南京市第一医院的伦理委员会批准,在中国南京,南京医科大学。从所有患者知情同意了。

入选标准如下:(1)T2D的诊断,按照世界卫生组织的定义标准出版于1999年,(2) 年,(3)接收一个稳定的胰岛素剂量结合超过3个月口服降糖药物筛选之前,和(4)估计的肾小球滤过 mL / min / 1.73米2。主要排除标准如下:(1)1型糖尿病,(2)严重低血糖事件或糖尿病酮症酸中毒(分析)在6个月前检查,孕妇(3),(4)心血管或脑血管 前几周检查,(5)急性和慢性严重的传染病。

2.2。研究协议

自控,前瞻性单中心临床试验进行了(NCT03631134)。36 T2D患者(男性和15位女性21日)从2017年6月到2019年6月被录取。符合条件的患者接受dapagliflozin(10毫克/天)在治疗期间,共4周。病人被要求继续先前的治疗方案和维持适度的体力活动和饮食。如果血糖小于4.4更易与L通过自我监控或低血糖的患者症状,病人被要求减少胰岛素剂量。他们奉命将摄取的食物血糖水平低于3.9时更易/ L时通过自我监控或低血糖的症状。

人口统计学和临床数据收集由同一个人在整个研究中,包括病史和医学使用。人体测量参数,比如身高,体重,腰围,臀围,测量之前和之后的四周治疗。同样,生化参数测量之前和之后的治疗,包括空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、丙氨酸转氨酶(ALT)、血清肌酐(SCr)、总胆固醇(TC)、糖化血红蛋白(HbA1c),和c -肽水平。表皮生长因子受体是计算如下: 。胰腺β细胞的内稳态模型评估函数(HOMA-beta)计算如下: 。c -肽分泌的内稳态模型评估(HOMA-CR)计算如下: 。标准餐测试是由专业人员设计的,其中包括87.9%的碳水化合物,8.8%的蛋白质和3.3%的脂肪。美国cgm(美敦力最小的)被用来监测血糖每5分钟前3天天代谢途径的研究。数据从0:00放送cgm的第二天是分析血糖概要文件。详细,time-in-range(行动,3.9 -10更易/ L), 24小时平均血糖(24 h MBG), 24小时平均血糖偏移幅度(法师),血糖水平的增量曲线下的面积(AUC),高血糖指数(HBGI),较低的血糖指数(LBGI)和葡萄糖(GMI)计算管理指标。

2.3。统计分析

统计分析使用SPSS 20.0版(、IBM公司,纽约Armonk)。正态分布数据的 (SD)和非正态的分布式数据提出了中位数(25 th - 75的范围内)。的配对 - - - - - -测试和Wilcoxon测试是用来评估治疗前后血糖差异概要文件。的independent-samples - - - - - -测试和Mann-Whitney 测试是用来评估患者血糖概要文件之间的差异并没有实现 与治疗。单向方差分析(方差分析) - - - - - -独立样本测试是用来评估预处理特征的差异tertiles治疗相关的降低糖化血红蛋白水平。采用卡方检验比较定性数据。意义的接受水平为0.05,使用双尾测试。

3所示。结果

3.1。基线特征

参与者的基线特征如表所示1。糖尿病的平均时间 年,平均预处理糖化血红蛋白水平 。预处理糖化血红蛋白水平在72.2%的患者高于7%。

表1
患者基线特征。
3.2。24小时血糖概要文件

24 h cgm葡萄糖的病人如图1。法师,24 h MBG HBGI, GMI,血糖水平的增量曲线下的面积超过10更易与L ( ),和time-above-range(焦油> 10更易/ L)减少,行动是增加,四周治疗相比,预处理后的值( )。然而,time-below-range没有差别(为< 3.9,更易与/ L)(表2)。


图1
24小时cgm葡萄糖的病人。
表2
24小时血糖概要文件。

此外,患者实现 治疗后显示,24 h MBG明显好转,焦油,AUC3.9-10, HBGI GMI公司, ( )(表3)。

表3
动态血糖的患者糖化血红蛋白分层治疗前后不同。
3.3。血糖控制和胰腺β细胞功能

预处理值相比,病人需要更少的每日胰岛素剂量治疗后4周治疗期( )。胰腺β细胞的内稳态模型评估函数(HOMA-beta)治疗后显著增加。另外,光纤光栅、PBG,标准餐后糖化血红蛋白水平测试低治疗后相比,预处理(表值4)。病人的比例 从27.8%上升到58.3% ( )。此外,病人的比例 没有二级低血糖(血糖 更易/ L)从27.8%上升到55.6% ( )。

表4
血糖控制和胰β细胞的功能。

为了进一步探索更大的患者的特点降低糖化血红蛋白水平,分析了基线数据tertiles方面的治疗相关的降低糖化血红蛋白水平。高、中、低程度的治疗相关的被定义为降低糖化血红蛋白水平 ,分别为0.3 - -0.5%,≤0.2%。我们发现患者预处理高腰臀比和糖化血红蛋白水平有更大的治疗相关的降低糖化血红蛋白水平(表5)。

表5
区别不同滴糖化血红蛋白之间的基线特征。
3.4。低血糖症和尿路感染

三级低血糖(定义为严重事件的特点是改变精神和/或物理状态需要辅助治疗低血糖)没有在研究期间发生。利率没有变化的一级低血糖(血糖 更易与L和≥3.0更易/ L)和二级低血糖(血糖 更易与治疗(左) )。此外,尿路感染的发生率与治疗并没有改变。

4所示。讨论

目前的研究表明,患者在胰岛素结合得益于dapagliflozin口服降糖药物治疗的改善意味着葡萄糖水平和血糖的变化,在不增加低血糖的发生率和尿路感染。高糖化血红蛋白和腰臀比治疗前患者更有利提高糖化血红蛋白。本研究的另一个重要的结果是,SGLT-2抑制剂,dapagliflozin,能够部分替代外源性胰岛素和改善胰腺β细胞功能。

糖化血红蛋白是用来评估血糖控制糖尿病在三个月作为一个黄金标准。许多大型研究显示更高的平均糖化血红蛋白水平通常与糖尿病并发症的发病率更高,公司甚至可以预测和部分解释心血管疾病(15- - - - - -17]。然而,糖化血红蛋白水平是受个人因素的影响,包括遗传、血液学的条件,和种族18- - - - - -20.]。更重要的是,糖化血红蛋白不能反映血糖变异性。据报道,血糖变异性仍然是一个独立的糖尿病神经病变的风险,虽然在同一平均血糖水平(21]。和血糖变异性大,对心血管疾病的影响比糖化血红蛋白(22]。因此,它是不够的,仅仅依靠糖化血红蛋白来指导血糖管理。最近,一些研究已经关注血糖变异性作为血糖控制的另一个指标。糖尿病引起的并发症和血糖变异性之间的关系可能导致心血管损害和低血糖23]。CGMSs利用监控技术,间接检测血糖水平在孔隙流体通过一个传感器每5分钟。这提供了一个完整的和可用的血糖和使我们能够更好地了解低血糖的血糖变异性和检测时间。

美国糖尿病协会强调的重要性SGLT-2抑制剂联合治疗,尤其是在患者血糖控制不佳,动脉粥样硬化性心血管疾病(24]。据报道,糖化血红蛋白和台塑水平显示更大的削减dapagliflozin 52周的治疗,与安慰剂相比,(25]。同样,我们的研究表明,光纤光栅,空气层,糖化血红蛋白降低dapagliflozin治疗。进一步,我们发现腹部肥胖患者,血糖控制不好可能更适合dapagliflozin治疗。

先前的研究表明,dapagliflozin有益的影响血糖变异性在T2D二甲双胍或胰岛素(26]。另一项研究表明,对血糖控制dapagliflozin也有积极的影响,没有低血糖的发生,1型糖尿病患者(27]。本研究探讨dapagliflozin是作为单一疗法或补充其他口服降糖药物或胰岛素治疗糖尿病。我们的研究也显示dapagliflozin改善血糖变化不增加低血糖的发生率。此外,我们分析了不同患者的血糖不同糖化血红蛋白水平,为了发现dapagliflozin更适合什么样的人群在T2D胰岛素结合其他口服降糖药物。结果,使用CGM数据,我们发现患者糖化血红蛋白水平较高显示正常持续时间较短,高血糖持续时间更长,更大的血糖变化,和更大的改善高血糖和正常患者的糖化血红蛋白水平较低。

SGLT2抑制剂会增加胰岛素分泌和β细胞质量但是不能增加胰岛素敏感性28- - - - - -30.]。然而,徐el。(31日)报道,高脂肪饮食喂养老鼠显示改善胰岛素抵抗,通过增加胰岛素受体后SGLT-2抑制剂治疗。然而,很少有研究探讨SGLT-2抑制剂结合的影响胰岛素和其他口服降糖药物T2D的胰腺β细胞。我们专注于dapagliflozin作为基础胰岛素补充疗法T2D和显示dapagliflozin发挥了重要作用提高胰岛细胞和减少胰岛素剂量。

本研究有一定的局限性。样本量太小。在未来,我们打算增加样本的数量,进一步证实了我们的结论。研究周期短;因此,目前尚不清楚血糖变化提高了dapagliflozin有助于长期受益于T2D下胰岛素结合其他口服降糖药物。我们需要扩展研究时间确认一下。我们的研究没有对照组;它可能很难排除患者服药后的安慰剂效应。

总之,T2D患者在胰岛素结合口服降糖药物有降低糖化血红蛋白水平和血糖变异性和更好的β细胞功能,符合减少需要胰岛素剂量,特别是在患者预处理糖化血红蛋白水平更高,dapagliflozin治疗后。更重要的是,患者血糖控制不佳,腹部肥胖与dapagliflozin治疗有更大的好处。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者接受最后的手稿,没有利益冲突。

作者的贡献

JHM HQL, XFS的设计研究。YH, TJ、TTC和双相障碍导致了行为/数据收集。HYW和XFZ导致了数据分析。HQL MHL, XCK导致最后的手稿。Menghui罗和Xiaocen香港co-first作者和贡献者。

确认

所有作者欣赏研究的患者。这项研究是由中国国家重点研发项目(2018号yfc1314102)。