蛋白质组学研究的关键评估妊娠(期)糖尿病

文摘

妊娠期糖尿病是一个进步的和复杂的妊娠并发症,威胁孕产妇和胎儿的健康。迫在眉睫的是屏幕上特定的生物标志物早期诊断和精确治疗,以及识别关键分子更好地理解致病机制。在目前的审查,全面总结了最近的研究妊娠期糖尿病使用质量spectrometry-based蛋白质组学技术。专注于整个实验设计和蛋白质组学的结果,我们发现这些研究涵盖范围广泛的研究内容的采样时间,样品类型和结果关联。尽管大多数的研究只在初始阶段发现,几个蛋白质被进一步证实有效的疾病诊断。泛函分析的重要的蛋白质相结合还显示,少量的蛋白质是已知参与胰岛素或间接信号通路的调控。然而,许多因素如诊断标准、样品处理、蛋白质组学方法和统计方法可以极大地影响可再生的和可靠的识别蛋白质的候选人。因此,我们进一步提供建设性的意见和建议进行蛋白质组或后续研究妊娠期糖尿病或其他将来怀孕并发症。

1。介绍

妊娠糖尿病(GDM)是目前糖尿病的定义为一个单独的子类别,只有伴随着怀孕(1,2]。众所周知,高水平的激素,如孕激素和胎盘催乳素,可以促进胰岛素抵抗,导致孕期高血糖(3]。GDM的致病危险因素有很多,包括高身体质量指数(BMI)、先进的母亲的年龄,家族史糖尿病。部分由于老年临产的妇女的繁荣和现代生活方式的转变,据报道,GDM的患病率增加在过去的几十年中(4,5]。大型队列研究表明,GDM与各种妊娠和分娩并发症如子痫前期(PE),剖腹产交付,巨大胎儿、新生儿低血糖,胎龄(6- - - - - -8]。怀孕期间暴露于高血糖也可能导致对产后妇女和新生儿长期不良影响。例如,GDM的女性被发现患2型糖尿病的风险升高(T2D)和心血管疾病(9,10]。后代也可能是在一个较高的患糖尿病的风险,肥胖,高血压,血脂异常后在他们的生活11]。此外,目前的治疗可能影响早期GDM有限(诊断在高危女性<妊娠24周)(12]。最近的一项研究还显示,新生儿低血糖和羊水过多的发生率仍高胰岛素治疗后(13]。因此,GDM已经成为一个严重的公共卫生问题,怀孕期间增加了医疗成本和post (14]。

有几个版本的GDM的筛查和诊断标准,国际协会推荐的妊娠糖尿病和学习小组(IADPSG) [15),美国糖尿病协会(ADA) [1),或世界卫生组织(世卫组织)16]。尽管不同标准的细节经常修订和仍在争论,一些常见的准则是接受基于高血糖和不良妊娠结局(HAPO)研究[17,18]。首先,GDM筛查通常是建议在24 - 28周的妊娠(怀孕中期),只留下时间有限干预或治疗。第二,实验室测量等传统的糖尿病随机血糖(RPG)、空腹血糖(台塑),或糖化血红蛋白(HbA1c)并不直接适用于GDM。相反,一步或两步方法基于口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被广泛使用。然而,存在部分错误检测和缺乏精确预测所规定使用当前的测试结果。此外,大多数标准建议区分和诊断的糖尿病或既存pre-gestational糖尿病的早期怀孕之前GDM的诊断。因此,它是至关重要的为特定的生物标志物筛选早期检测、鉴别诊断、预后结果,GDM和精确治疗,以及识别关键分子更好地理解基本的发病机制。

在临床研究中,生物标志物被定义为任何物质(如RNA、蛋白质,或代谢产物),可以测量的预测疾病的发病率或结果(19]。生物标志物是评估的预测效率曲线下的面积(AUC),计算基于成对值的敏感性和特异性生物标志物。一般来说,预测模型被认为是可接受的AUC值大于0.6时(20.]。AUC大于0.8表示一个很好的精度,而值大于0.9表示一个优秀的诊断准确性。作为基因功能的主要参与者,蛋白质在各种类型的体液或组织一直关注搜索特定的和敏感的疾病生物标志物。GDM以来被认为与T2D分享一些常见的致病机制,几项研究已经测试和评估选择的蛋白质生物标记物与血糖、胰岛素抵抗、炎症通路,或氧化应激21- - - - - -23]。然而,很少有蛋白质证明是有效的预测即将发生的妊娠期糖尿病和一些结果仍需要验证。在过去的几十年中,基于质谱的蛋白质组学方法(MS)快速发展并已应用于生物医学研究的各个领域。基本上,MS-based正是基于蛋白质组学可以识别和量化各种蛋白质的质量和强度分散肽(24]。生物标志物的发展通常使用蛋白质组学方法进行三个连续的阶段包括发现、验证和确认,与越来越多的进入主题和生物标志物(减少数量的候选人25]。蛋白质组学方法的主要优势之一就是它可以系统地评估多个样品的全部蛋白质的表达在一个单一的实验。此外,最近开发的目标蛋白质组学策略,不需要任何抗体,可以取代传统的免疫印迹或酶联免疫吸附试验(ELISA)作为新的黄金标准蛋白验证和确认(26]。

近年来,越来越多的蛋白质组学研究已经进行构造微分表达式分析或识别潜在的生物标记物对GDM及其并发症。后一个广泛的PubMed搜索使用质谱的蛋白质组学研究GDM,共有21个代表完整的研究文章都包含在这篇评论27- - - - - -47]。回顾了文献的详细信息补充数据1中列出。专注于整个实验设计和蛋白质组学的结果,目前的审查全面总结和比较了这些研究。所有的数据集也集成获得概述的功能通路不同群体之间的差异表达蛋白质(DE)。最后,当前研究的局限性和可能的改进对平移和精密蛋白质组学也在深度讨论。

2。摘要GDM的蛋白质组学研究

2.1。实验设计和目标

为了识别或量化GDM的重要蛋白质,大多数研究采用传统的疾病控制的设计。因此,GDM通常被视为病例组,在这种情况下正常的葡萄糖耐量(NGT)被认为是控制组织(图1(一))。然而,两项研究旨在调查不良胎儿的结果,选择GDM的巨体(33)或GDM与儿童肥胖(35]随着疾病组。另一项研究旨在识别生物标志物的GDM-associated并发症(早发性PE) [40),选择GDM作为对照组。此外,一项研究旨在比较与NGT GDM孕妇肥胖(43]。

研究材料和采样时间进一步确定研究目标。在临床研究中,外围血液循环是最广泛使用的标本为寻找生物标志物。血浆或血清组件可以进一步从血液中提取或血小板去除细胞部分。十个研究使用外周血中,五个研究等离子体标本(图1 (b))[27,32,39,44,47血清样本),剩下的研究使用。此外,还有一个越来越明显的趋势现在寻求非侵入性测试策略。因此,一项研究使用尿液样本识别生物标记,可以预测GDM [38]。

近年来,越来越多的注意力被吸引到液的效用监测各种疾病。发现循环液的浓度升高在GDM情况下(48]。自循环液可能起源于胎盘和提供各种类型的细胞,这是一个小说和有前途的方法来阐明GDM的生理机制基于孤立的等离子体中的蛋白质鉴定液(41),甚至尿液液(45]。人们普遍认为GDM的基本病机是胰岛素抵抗。因此,一项研究使用网膜脂肪组织代谢紊乱中扮演着重要角色,筛选关键蛋白质的参与妊娠胰岛素抵抗[34]。此外,abdominus骨骼肌组织被用来研究代谢GDM孕妇肥胖的后果(43]。

GDM是一个复杂的并发症影响孕产妇和胎儿的健康。几项研究使用标本与fetomaternal沟通,如胎盘组织(绒毛)28,36],合胞体滋养层[40),和脐静脉血浆33,35,39,44]。这些样品可以提供了解GDM的发病和进展的关键蛋白质,特别是对于GDM-related孕产妇并发症和不良胎儿结局。除了母胎界面,母乳母乳喂养的婴儿提供营养。因此,一项研究显示,colostral乳清蛋白参与了GDM的免疫力和营养明显改变(30.]。

怀孕是一个进步的生理过程和持续大约40周。妊娠期通常是分为三个部分(三学期制)。每三个月持续约三个月或13周。因为大多数的激素致糖尿病的力量被发现怀孕期间在24 - 28周达到高峰(49),最新版本的指南(如IADPSG 2010, 2013年,ADA 2019)所有建议执行GDM的筛查和诊断在24 - 28周的妊娠。确诊后,GDM患者通常由饮食控制或胰岛素治疗干预保持空腹血浆葡萄糖水平。通常有三个时期进行研究(图中采样时间1 (c))。首先,外围血液和尿液样本绘制之前诊断和确定生物标志物用于早期预测(27,32,37,38,42,47]。第二,周边血液和尿液外来体样品同时也吸引了诊断和确定生物标志物用于精确地诊断或分类(29日,31日,41,45]。第三,胎盘组织、脐带血液,网膜的脂肪组织,abdominus骨骼肌组织,初乳乳清中获得或分娩后的发病机理和用于识别标记GDM或胎儿的结果28,30.,33- - - - - -36,39,40,43,44,46]。

2.2。一般实验工作流程

通过结合所有的综述研究,通用工作流proteomic-based发现生物标志物的GDM图所示2。总之,整个工作流程可以分为三个阶段:最初的发现、表达验证,最终验证(用于诊断或功能分析)。在第一阶段,proteome-wide定量方法应用识别差异表达蛋白质或肽GDM与对照组之间。通常有两种类型的蛋白质组学定量策略,基于凝胶图像或光谱强度分别免费或化学标签(标签)。我们进一步分类这些技术分成两组根据他们的吞吐量和识别报道:选择性和综合策略。经典的蛋白质组学方法,如二维凝胶电泳(2 de), matrix-assisted激光解吸电离(MALDI),或表面增强激光解吸/电离(SELDI)被视为低吞吐量和选择性的方法。在这些方法中,只有几个差异表达斑点或光谱通常选择后续的质谱分析,产生选择性的蛋白质识别列表。如今,越来越多的研究使用先进的蛋白质组学技术,称为液体chromatography-tandem质谱(质/ MS),全面识别和量化所有的蛋白质在最初发现的步骤。这些方法首先生成一个完整列表的蛋白质识别;然后,分表的差异表达蛋白质进一步确定基于label-free或标签信息。 Although labeling methods based on isobaric tags for relative and absolute quantitation (iTRAQ) or tandem mass tag (TMT) are believed to be more reliable in accuracy, label-free-based methods could identify more proteins and cover a broad range of expression levels [50]。之前的研究也显示,label-free-based蛋白质组学定量方法可以用来量化等离子体生物标志物在临床效率高(51]。传统的质/女士是运行在一个视收购(DDA)模式,只允许最强烈的离子进行分析。相比之下,data-independent收购(DIA)模式下记录所有支离破碎的整个孤立离子在一定的光谱窗口(52]。最近流行的顺序窗口收购所有理论质谱(片)技术,代表的DIA战略,被认为是一种很有前途的工具,生物标志物的发现和转化蛋白质组学(53]。回顾研究中,五人使用选择性的方法基于2 de, MALDI,或SELDI量化;15个研究综合使用基于label-free质/ MS方法,iTRAQ,或TMT量化;和一个研究SWATH-MS技术申请label-free量化。

所有的审查研究进行初步筛选的潜在生物标志物或功能的蛋白质。然而,一些研究停止在第一阶段没有后续验证或验证分析。通用工作流开发临床生物标志物通常经历多次验证或验证获取蛋白质的最终名单,并足够的诊断能力。ELISA(酶联免疫吸附试验)是一个经典的和验证蛋白质生物标记物的有力工具。然而,ELISA的敏感性和特异性,很大程度上取决于相应的抗体的质量。抗体的开发和生产花费大量的时间,金钱和资源,也有一个高的失败率。最近新兴的目标蛋白质组学技术,如多反应监测(MRM)或平行反应监测(人口、难民和移民事务局),可以量化多个蛋白质在一个实验中,为生物标志物验证(提供一个不错的选择54]。有针对性的蛋白质组学的另一个优点是,它可以处理蛋白亚型和转录后修饰(天车)在同一时间。在回顾研究,其中8个使用ELISA方法,而最近的一项研究应用MRM技术验证选择候选人的表达。

除了诊断标志物,几项研究也旨在识别关键蛋白质参与GDM的发病机制及其结果。然而,大多数的审查研究只讨论潜在的功能性关联识别DE蛋白质理论或基于生物信息学的注释。很少有研究执行后续功能实验。例如,一项研究进行RNA干扰(RNAi)实验培养细胞(组织)脂肪细胞的体外功能分析等离子体膜相关蛋白(APMAP), GDM组中表达下调的蛋白质之一,发现APMAP可能发挥重要作用在受损的胰岛素信号通路34]。除了临床验证或功能验证,八个研究也使用immunodepletion表达式进行验证实验,免疫印迹、免疫组织化学、实时聚合酶链反应,或生物信息学数据库(人类的蛋白质图谱)55)来验证存在、本地化和DE蛋白质的变化趋势。

2.3。蛋白生物标志物的诊断效率

如表所示15研究评估的诊断效率显著改变蛋白质的选择列表(31日,37,38,42,47]。目标蛋白质的浓度测定血清ELISA或MRM方法,血浆或尿液样本。proteomic-driven生物标志物发现的优点之一是蛋白质候选的列表可以很容易地用于建立一个模型与多个指标。相比单个蛋白质生物标记,结合多个蛋白质生物标记物可以大大提高诊断的准确性。例如,AUC从0.81提高到0.85结合两种糖化蛋白(fibronectin-SNA和PSG-AAL) (31日]。和0.97的AUC可以达到进一步结合几个生化指标(SHBG c反应蛋白、脂联素,促性比胎盘催乳素)与GDM。分子生物标志物还可以提高诊断与临床特点。例如,vitronectin验证在GDM显著改变(42]。和AUC从0.625提高到0.806,孕妇年龄vitronectin一起使用时,糖尿病史。

也是令人兴奋的看到几个蛋白质生物标记物被识别GDM之前在怀孕的早期诊断。这些标记可以用于GDM的早期预测,留下足够的时间为临床干预措施以防止以后不良结果。目前,大多数生物标志物检测血清或血浆。然而,CD59 IL1RA使用尿液样本进行测试,提供一个非侵入性的诊断方式。大多数生物标志物使用小样本大小进行评估,进一步表达轮之前需要验证和统计评估这些生物标志物应用于临床。

2.4。重要的蛋白质的功能注释

除了识别潜在的生物标记物,DE蛋白还可以帮助我们更好地理解与GDM的发病机制相关的分子机制及其结果。获得功能的概述,我们综合和分类DE或根据比较设计和验证蛋白质样本类型(补充数据2)。ToppGene套件用于基于基因功能注释本体(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)途径56]。首先,我们系统地寻找已知的标记与胰岛素的功能。在417集成的基因,其中45发现直接与胰岛素分泌有关,绑定,响应,监管,抵抗,或其他信号通路(图3(一个))。我们还发现38这些基因是高度相互关联使用字符串数据库(57)(图3 (b))。

正如上面提到的,可以首先回顾了研究基于研究对象分为五类:GDM与NGT, GDM与GDM与PE(孕产妇并发症),OGDM与ONGT, GDM与巨大胎儿与NGT(胎儿的结果),并与儿童肥胖与NGT GDM胎儿的影响(长期)。和11个类型的这些研究中使用的样本:外围血浆/血清,外围等离子液,胎盘绒毛,合胞体滋养层,脐静脉血浆、尿液、尿液液、网膜脂肪组织,骨骼肌abdominus组织,和初乳乳清。我们将数据集分成12组与实验比较和样本类型的组合。我们因此进行功能富集分析识别过多KEGG通路在不同的组织,这可能为复杂的发病机制提供新的见解GDM。一个值为0.05时被用作截止统计显著性。只有大约11.5%的综合蛋白质之间的相互重叠总12组。然而,有趣的是许多顶尖的强化途径提出了多个分组类(图3 (c);补充数据3)。尽管DE蛋白质主要是不同的在不同的样本或组,相同的通路富集表示,常见的致病机制可能是确定的。几个途径包括补充凝血级联,血小板激活,ECM-receptor交互,PI3K-Akt信号通路,和PPAR信号通路,已知与胰岛素抵抗有关或T2D [58- - - - - -62年],还大大丰富应用后的错误发现率(罗斯福)校正。这些研究得到的样品在不同妊娠年龄。集中在德从周围血浆或血清蛋白质,我们也比较了丰富通路识别在不同的采样时间。正如预期的那样,最丰富的途径结合周边血液蛋白质中反复确认子类(补充数据4)。和丰富通路在不同时期略有不同。GDM疾病被认为是一种进步;丰富的微分分布路径在不同孕周GDM的可能反映了相应的阶段。然而,它还需要更多的实验和数据来证明和组织的结果。

3所示。瓶颈和当前研究的局限性

3.1。差异蛋白质组学的方法和实验设计

如上所述,虽然许多研究集中在GDM和NGT之间的差异,一些蛋白质是重叠的。此外,从德蛋白质潜在的生物标记物,也有低比例的目标可以通过验证测试。例如,一项研究发现血清中25 DE蛋白质,而六个人可以用来开发一个测试试验和只有一个蛋白质在决赛中被证明是有效的预测模型(42]。有很多因素可能导致高比率的变化和低利率的验证。可能导致变化的一个主要因素是蛋白质组学方法的区别。一项研究比较了凝胶和gel-free方法使用相同的胎盘样品,发现只有5蛋白质在共有42 DE重叠蛋白质(36]。由于各种蛋白质组学方法,如2 DE MALDI, SELDI,质/女士,和片被用来发现重要的蛋白质进行研究,可能会有随机偏差检测的蛋白质。

实际上,因为详细的实验设计和过程变化在不同的研究,大多数研究不具有直接可比性。然而,目前,有许多限制和审查的研究不一致,这显然降低了结果的重现性和可靠性。首先,尽管大多数指南(包括ADA和世卫组织)推荐使用的新的共识版本标准(2010年IADPSG) (15GDM诊断,一些指南(包括妇产科和ADA)也支持使用替代标准如Carpenter-Coustan 1982 (63年)和NDDG 1979 (64年]。因此,各种版本的诊断标准被用于这些研究。的一些关键参数,如额外的应用测试,葡萄糖负荷剂量,阈值和异常的数量指标诊断,其中标准(表不同2),这导致GDM组的病理背景是不同的。此外,目前没有具体的标准,进一步分类GDM组。然而,越来越需要分类GDM患者不同程度的严重性或识别患者不同治疗方法。只有一个回顾研究GDM患者分为两组根据2 h OGTT的葡萄糖浓度29日]。和许多研究包含的GDM组患者饮食控制或胰岛素,这可能增加样本的异质性和减少功率来确定可靠的蛋白质。

此外,其他因素,如排除标准、治疗策略,和临床特征(包括孕产妇和胎儿),也会影响录取对象的组成部分。许多风险因素(包括年龄、地理、历史的糖尿病和BMI)是已知的与GDM[有关65年]。因此,同样重要的是要考虑这些因素之间matchingsubjects疾病和正常组。然而,临床特点如妊娠年龄、BMI、或胎儿出生体重被发现显著不同的GDM与NGT之间一些综述研究,使它模棱两可的解释结果。此外,只有一个审查的研究清楚地描述了孕妇的种族。然而,产假和陪产种族被发现与GDM的不同利率(66年]。亚裔和西班牙裔有较高的GDM相比,白人和非洲裔美国人。随着全球移民的增加和混血67年),建议调整种族因素的样本。

3.2。样本量和样本处理问题

当比较不同的研究使用相同的方法和样本类型,形式也存在巨大的差异。例如,只有两个在胎盘蛋白质是相同的两个研究使用类似凝胶的蛋白质组学方法(28,36]。这可能是因为复杂的因素,包括但不限于样本大小,样品处理和统计方法。

样本大小是一个重要的问题,很容易被忽视。少量的样本可能会导致不准确的结果,而太多的样品也会增加成本和浪费资源。因此,最小样本量通常是需要严格计算在临床病例对照和诊断试验研究[68年]。然而,考虑对大多数临床医生和公式计算是复杂的。一些研究实际应用的计算样本大小根据临床诊断研究[69年]。

样品处理可以大大影响蛋白质组在不同的实验室结果的再现性。例如,胎盘组织是一个复杂的组织与几个不同细胞类型包括细胞滋养层,合胞体滋养层,间充质细胞,胎儿血管细胞。虽然两个审查研究声称,胎盘组织广泛洗去除孕产妇和胎儿的血液,有很多因素,如交货期、胎盘形成,胎盘重量、抽样地区,抽样方法,和储存条件,也需要仔细考虑根据胎盘样品收集的建议标准(70年]。审议的两项研究peptidomic方法用于识别内源性肽在外围血清或脐静脉血浆。然而,两种不同的方法被用来丰富低分子量肽:弱阳离子交换(WCX)磁珠包和分子量截止(MWCO)过滤器。WCX磁珠净化肽基于物理化学特性,而MWCO过滤器去除大根据分子量的蛋白质。因此,这两种方法可能有不同的偏见肽浓缩。

3.3。统计方法的瓶颈

最后,统计方法可能是瓶颈识别真正的目标。大多数蛋白质组学研究传统的使用测试或等级测试方法来检测DE蛋白质(71年]。然而,这些方法通常只适用于某种分布的数据,需要大样本,这可能是低效的蛋白质组学数据中挖掘重要的蛋白质。此外,实证值为0.05时通常是用作截止统计显著性。等多个大型数据集的比较一个微阵列的结果,计算调整值,提出了控制错误发现率(罗斯福)72年]。然而,由于本机功能蛋白质组学技术,应用这个过程可能导致任何重要的蛋白质。例如,一项研究确定25 DE基于原始的蛋白质值,而这些蛋白质仍显著罗斯福修正[应用程序后42]。值与褶皱变化通常一起使用来获得更可靠的结果。众所周知,表情变化是低估了由于附近等压的内部干扰离子根据等压标签(在蛋白质组学研究73年]。因此,低阈值的1.2或1.5折变化也广泛应用于许多研究。

4所示。注意事项和对未来研究的建议

4.1。一项新的研究为未来的研究方向

蛋白质组学在医学的主要应用是开发生物标志物。回顾了研究已经涵盖了广泛的研究内容的采样时间,样品类型和结果。GDM是进步的和复杂的并发症,仍有一些新颖的主题是未来需要调查。首先,最近的一项研究建立了怀孕前模型,发现一组四个生物标记,测试约7年在怀孕之前,可以用来预测未来GDM风险(74年]。结果还表明,GDM或前驱糖尿病可能已经发展很久以前怀孕。众所周知,在怀孕早期干预在预防GDM产生有限的影响。因此,它将具有重要意义概念之前识别潜在的蛋白质生物标记物。第二,一些GDM患者的血糖水平可以控制饮食和健康的生活方式,而其他患者需要胰岛素和二甲双胍治疗。很明显,GDM可进一步划分为子类。然而,有一个在这个领域缺乏有效的方法和通用标准;蛋白质生物标记物也可以被开发来解决这个问题。第三,只有少数产妇并发症或胎儿在这些研究调查结果。然而,许多条件和并发症,如超重,肥胖,高血压,高脂血症,与代谢紊乱有关。 It is also interesting to explore the cross-talk between GDM and these conditions at the protein level. Finally, many studies also found that the treatment of GDM patients did not significantly reduce some of the maternal and fetal outcomes such as subsequent diabetes, metabolic syndrome, perinatal death, neonatal hypoglycemia, and childhood obesity [13,75年- - - - - -77年]。因此,有必要制定产后预后标记和长期治疗患者的结果。

还需要多注意一些关于生物标记的类型的新方向。首先,回顾了研究的发现,只有特定的糖基化的形式的PSG和纤连蛋白GDM与NGT样本之间的差异表达31日]。蛋白质磷酸化和乙酰化作用也扮演着重要角色在调节胰岛素的信号通路78年,79年]。因此,它可能是更有效的搜索各种postmodifications疾病标记蛋白质。蛋白质标志物的,而是两个审查研究集中在活性肽,具备内生裂解(29日,33]。最近,越来越多的证据表明,小型开放框架隐藏在传统的mRNA转录,lncRNA, circRNA和微rna,可以编码功能多肽(80年- - - - - -82年]。短和low-abundance肽通常难以确定使用猎枪蛋白质组学策略。因此,预计更多的peptidomic研究将确定已知或小说功能肽。此外,技术也可以帮助澄清女士的微观不均一性问题复杂的组件。例如,蛋白质复合体,包括转体基因(竞技场队伍),血清retinol-binding蛋白质(RBP4)和视黄醇(卢),提出了在外周血和已知与胰岛素抵抗的发展(83年]。表达率,浓度和不同类型的亚型(由于各种转译后的修改,氨基酸的变化,和序列截断)系统地分析了调查之间的关系对于妊娠前三个月的产妇血清TTR-RBP4-ROH复杂和GDM的发展。特定的比率或变体决心是不同类型的GDM的潜在生物标志物。

4.2。后续功能研究的重要性

除了潜在标志物的临床使用情况,发现蛋白质组学也提供了潜在的蛋白质,可以解释相关的分子机制与GDM的发展及其结果。然而,仍然有两个局限性最初发现蛋白质组学。首先,只生成一个蛋白质的名单;现在还不知道如何将这些蛋白质相互作用,他们参与的是什么功能的途径。第二,DE蛋白质优先基于统计推断。还不确定他们是否有真正的功能发展的疾病。生物信息学可以部分解决第一个问题,因为它已广泛应用于研究使基因列表转化为已知的功能类别(84年,85年]。然而,明确澄清这些问题,需要功能蛋白质组学和实验研究验证函数或探索监管关系的鉴定蛋白质。

为了避免伤害人体,各种动物模型和细胞株用于模拟人类疾病和研究单个基因的功能。此外,人类异种移植和动物的同种异体移植物也广泛用于临床前模型来研究疾病过程和治疗效果86年]。动物模型对于T2D成功开发了不同程度的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。它也很容易建立与妊娠期糖尿病大鼠模型。然而,人类GDM与复杂的孕产妇和胎儿的结果。因此,它仍难以完全复制模型大鼠不良结果(87年]。然而,细胞株和动物模型将促进蛋白质列表被蛋白质组学转化为有组织的知识为GDM的发展。

5。结论

总之,GDM进步和持久的妊娠并发症,它也有复杂的影响孕产妇和胎儿的健康。采用新IADPSG指南大大增加了诊断的数量以及卫生保健的总体成本。因此,迫切需要开发诊断生物标记或研究致病机制对GDM的发展及其结果。几十年来,MS-based定量蛋白质组学策略已经被证明是有效地发现临床生物标志物或致病的目标。在目前的审查,我们系统地总结了GDM的蛋白质组学研究。一般来说,回顾研究通常始于一个最初的发现蛋白质组学分析,生成一个重要蛋白质列表。然后,蛋白质列表可以进一步用来识别潜在生物标志物诊断或了解发病机制的关键蛋白。生物标志物发现,一些蛋白质被证明是有效的在GDM的AUC的诊断。所有集成的重要蛋白质的功能注释还显示,少量的蛋白质参与胰岛素的调节。KEGG富集分析表明,蛋白质列表也可以被用来确定新的信号通路间接与GDM的发展有关。 Thus, these studies provided a valuable resource for the study of GDM.

除了这些成就,这些蛋白质组学研究也有一些局限性。首先,回顾了研究主要是在许多方面不同的实验设计和过程。许多因素,如诊断标准,样品处理,蛋白质组学方法和统计方法可以极大地影响可再生的和可靠的识别蛋白质的候选人。因此,我们建议采用相同的诊断标准和标准化的过程来减少的变化和不同研究之间,以及提高可核查的识别标记。第二,大多数这些研究停在初始阶段发现或进行简单的实验来验证几个选择DE蛋白质的表达使用少量的样本。串行的验证或功能实验必须进行进一步评估生物标志物的诊断价值候选人或探讨GDM的发展的分子机制。然后,生成的蛋白质列表中的发现蛋白质组学可以转化为临床或生物意义。最后,我们还指出一些新的方向识别GDM的生物标记物,如怀孕前生物标记,子群分类、治疗评估,和复杂的生物标志物。另一方面,我们还讨论了基于动物模型功能研究的重要性和细胞系研究分子机制参与GDM的发病机制及其结果。因此,尽管审查覆盖范围广泛的研究内容、研究仍有许多工作要做验证结果或解决未知的问题。 We believe that the presented review provides constructive suggestions and recommendations for carrying out proteomic or follow-up studies of GDM or other pregnancy complications in the future.

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究由江苏省青年医学人才计划的拨款(QNRC2016168)和无锡青年医学人才计划(QNRC078)。

补充材料

补充数据1:回顾了文献的详细信息。补充2:数据的综合差异表达蛋白质。补充数据3:丰富通路在不同样本组的列表。补充数据4:丰富通路在不同采样时间的列表。(补充材料)

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