11异构研究的荟萃分析关于Dipeptidyl肽酶- 4抑制剂附加治疗2型糖尿病患者胰岛素

文摘

背景。几个临床试验的治疗策略解决添加dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂治疗2型糖尿病(DM)胰岛素治疗控制的不足。然而,有一个高度的异质性在这些研究中,并没有被确定的原因。方法。我们进行了一项随机对照试验的荟萃分析,比较添加DPP-4抑制剂或安慰剂的疗效和安全性胰岛素治疗;糖化血红蛋白水平(糖化血红蛋白)> 7.0%,病人和治疗的持续时间≥8周。我们专注于均值的变化从基线糖化血红蛋白(Δ糖化血红蛋白)和低血糖的发生率。我们假设五基线参数(糖化血红蛋白、空腹血糖、体重指数(BMI)、2型DM、持续时间和持续时间的治疗)可能影响Δ糖化血红蛋白。关于低血糖的发生率,我们怀疑异质性是由低血糖的定义的差异研究。结果。获得的数据来自11个研究( 例)包括在分析中。的意思是Δ糖化血红蛋白之间的DPP-4抑制剂和安慰剂组为-0.61%(95%可信区间(CI): -0.74至-0.48, )。11研究间存在异质性,但74.1%的变异性用体重指数的差异来解释。低血糖的发生率的比值比为1.02(95%置信区间CI: 0.74 - 1.42, ),与异质性由于低血糖的定义的差异研究。没有明显的发表偏倚的影响。结论。添加DPP-4抑制剂为成人2型糖尿病患者胰岛素治疗可以显著降低糖化血红蛋白水平在不增加低血糖的发生。BMI和低血糖的定义可以解释异质性的临床试验。这个试验是在普洛斯彼罗# CRD42016035994注册。

1。介绍

血糖水平的控制是防止microvascular-related重要并发症治疗2型糖尿病(DM) (1- - - - - -5]。最终,许多2型DM患者需要胰岛素治疗。然而,随机对照试验的荟萃分析报告称,50% - -65%的患者接受胰岛素治疗未能实现他们的血糖控制目标(6]。

Dipeptidyl肽酶4 (DPP-4)抑制剂口服降糖药物,防止失活glucagon-like肽1 (GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)和增强内生肠促胰岛素的影响(7- - - - - -10]。GLP-1作用于βglucose-dependent的方式,增加胰岛素分泌细胞。此外,GLP-1施加glucose-dependent抑制胰高血糖素分泌的影响。由于这些影响,DPP-4抑制剂的低血糖发生率低风险,也适合作为附加与胰岛素治疗。

一些临床试验的治疗策略解决添加DPP-4抑制剂的治疗2型糖尿病胰岛素治疗控制的不足。2015年,陈七等人进行了荟萃分析结合临床研究表明DPP-4抑制剂治疗低血糖的风险低,改善血糖控制(11]。随后,几个调查人员证实了这些结论使用荟萃分析方法在同一主题(12- - - - - -14]。然而,有一个高度的异质性在这些荟萃分析,可能是因为不同的设计和背景在临床试验中,病人和可变性的原因尚未确定。

这种高度异质性表明每个人口DPP-4抑制剂的功效不同,在个别试验中使用。如果这个假设是正确的,它是不合适的,把人口与不同的药物功效常常使用一个标准的荟萃分析方法。然而,如果这种异质性的来源归因于其他参数的变化(共),描述了人口在每一个研究中,那么它就是合理的结合单个试验的数据使用一个荟萃分析方法,考虑协变量的影响。

因此,本研究的目的是确定协变量可以解释临床试验中观察到的变化。最初,我们选择一些基线参数可能影响DPP-4抑制剂的功效,也就是说,糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(台塑),身体质量指数(BMI)、2型DM持续时间和治疗持续时间(15,16]。我们也选择低血糖的发生率作为DPP-4抑制剂的安全指数。有两种定义低血糖,低血糖的发生率可能会影响选择的定义(17]。因此,我们还测试了这样一种可能性,即低血糖的定义的差异可以解释之间的异构性低血糖的发生率的研究。

2。材料和方法

进行了综述,根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)[18]。协议是基于首选项报告系统评价和荟萃分析协议2015 (PRISMA-P 2015)19),并在国际前瞻性登记注册系统评价(普洛斯彼罗,ID = CRD42016035994) (20.]。

2.1。信息来源和文献检索

根据同行评议的电子搜索策略(新闻)21),我们使用MEDLINE和EMBASE, Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov,制药公司网站的信息来源。进行了一个全面的文献检索从9月1日,2015年,2016年12月31日。使用的搜索关键词如下:“dipeptidyl肽酶- 4抑制剂,”“sitagliptin”,“alogliptin”,“vildagliptin”,“saxagliptin”,“linagliptin”,“anagliptin”,“teneligliptin”,“胰岛素”“lispro”,“之一”,“glulisine”、“神经”,“低精蛋白锌,”“甘精”,“使用”和“degludec。在搜索“没有语言限制。此外,结合相关文献搜索使用PubMed和Mendeley,未来的引用搜索使用谷歌学术搜索和网络科学™和评论包括临床研究和评论的主题是有关调查。

2.2。包含和排除标准

2型DM患者(≥18岁, ,孕妇除外),固定剂量的胰岛素治疗(丹麦lispro胰岛素、胰岛素、胰岛素glulisine胰岛素神经,低精蛋白胰岛素,胰岛素,胰岛素的使用,或胰岛素degludec;单药或联合二甲双胍)超过8周DPP-4治疗前,被录取。随机对照试验选择≥12周的分析。干预组收到了额外的DPP-4抑制剂(alogliptin, sitagliptin vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, anagliptin,或teneligliptin)在标准剂量coadministered胰岛素治疗。对照组接受安慰剂与胰岛素治疗而不是DPP-4抑制剂。

2.3。研究选择和数据提取

两个调查人员(K.S.和S.S.)回顾了3003年的出版物的标题和摘要,以确定他们是否应该被包括在我们的分析。研究设计、主题数据,在每项研究进行了综述和评价分,偏差在这项研究是评估使用“Cochrane偏见的风险工具”(22]。两个调查人员讨论和解决他们之间的任何差异,达成了共识。

2.4。数据分析

我们评估平均糖化血红蛋白的变化(Δ糖化血红蛋白)和低血糖的发生率。首先,我们用一种随机影响模型进行了荟萃分析(23]。一个随机模型是一种统计模型,假设之间的随机变化的研究。我们使用了限制极大似然估计方法 ,指数差异研究(24],Hartung-Knapp调整计算置信区间(25,26]。我们计算的差异Δ糖化血红蛋白之间的干预和控制组织和低血糖的发生率的优势比,95%的置信区间。如果没有标准差结果报道在一项研究中,报告的标准错误计算样本大小和95%置信区间。

我们定义一个完整的分析设置为所有接受DPP-4抑制剂或安慰剂的对照组至少一次随机化后,其数据是可用的。此外,我们定义了一个安全分析设置为所有接受DPP-4抑制剂或安慰剂的对照组随机化后至少一次。我们分析的意思是Δ糖化血红蛋白基于全分析集数据和低血糖的发生率基于安全分析数据集。我们收集的数据,可用在出版的手稿或制药公司和审判的网站注册。另外,如果数据没有出现在结果中,我们联系相应的作者或赞助商的数据。当多个报告被发现在一项研究中,我们选择报告治疗持续时间最长。我们评估了统计学上的异质性(27]。一般来说,值的30% -60%,≥75%被定义为温和的异质性和相当大的异质性,分别为(22]。更严格的标准,当异质性> 50%,我们认为异质性存在,检查预定的协变量和分层的原因。

接下来,我们进行了一个随机metaregression使用mixed-effects模型(28]。mixed-effects模型是一种统计模型,假设变量(共)的存在可以解释的差异研究。我们假设基线糖化血红蛋白,台塑,BMI, 2型DM持续时间在每个研究的开始,在每个研究和治疗持续时间作为协变量的候选人。我们评估的预测价值mixed-effects协变量模型与一个或两个使用Akaike信息标准和修正小样本大小(纠正AIC) [29日,30.]。研究分为以下两个子组基于低血糖的发生率:那些被诊断为低血糖在基于特定标准和那些被诊断为低血糖的症状(17]。发表偏倚的风险和其他偏见是评估使用contour-enhanced漏斗图(31日]。所有统计分析使用R版本3.3.0(版权2016 R统计计算的基础)和“metafor”(版本1.9 8)包(32]。

3所示。结果

我们检索3003出版物基于互联网搜索,最后,11个研究目前的选择分析。这11个研究总结在表的特点1,完成的棱镜清单中描述表S1表中描述,搜索策略S2,选择研究流程图是描述在图S1。偏见的风险评估数据的研究进行了总结S2和S3。有一些偏见的风险影响评估DPP-4抑制剂的疗效和安全性。

3.1。糖化血红蛋白水平

为Δ糖化血红蛋白,我们首先用的随机影响模型进行了荟萃分析。结果如图所示1使用一个森林的阴谋。

的Δ糖化血红蛋白是-0.61%(95%置信区间CI: -0.74 - -0.48, 4509名患者来自11个研究),表明添加DPP-4抑制剂显著降低糖化血红蛋白水平与安慰剂相比。没有异常值,显著影响模型的准确性(图S4)。然而,11中有大量的异质性的研究, 。这些结果表明,DPP-4抑制剂的疗效在不同11的研究。

我们试图解释这种异质性通过执行随机metaregression使用mixed-effects模型。作为参考,选择最合适的模型,我们计算两个统计参数、AIC和伪统计(44]。另类投资会议显示了一个统计模型的可预测性。AIC越小,模型的预测就越好。伪总额的比例是异质性用协变量来解释。伪越大 ,可以解释异质性越充分。由于数量有限的研究中使用的分析,我们有限的协变量的数量输入一个或两个以防止过度拟合,修正,我们做了一个有限的AIC(即。、纠正AIC) [30.]。计算结果如表所示2。

BMI占74.1%的异质性(伪 ,协变量的测试: )。诊断图表明,Kaku等人的研究可能减少预测的准确性(图S5)。然而,模型的协变量BMI有最好的预测性能即使10研究排除,Kaku等。因此,我们认为它是合理的选择BMI作为唯一的协变量,解释了异质性Δ糖化血红蛋白。

BMI和之间的关系Δ糖化血红蛋白是如图2使用泡沫阴谋。从图2,就可以得出结论Δ糖化血红蛋白随BMI的增加。

糖化血红蛋白和体重之间的关系可以由下面的公式来表达。

根据这个公式,我们调整了Δ糖化血红蛋白根据BMI。我们改变了Δ糖化血红蛋白在每个研究以下数量(方程(2)),而方差研究不变。

结果如图所示3使用一个森林的阴谋。这显然操纵降低之间的整体可变性的研究和提高集成的准确性。

偏见的影响如图所示4使用contour-enhanced漏斗图。

3.2。低血糖症的发病率

低血糖发生率,我们用的随机影响模型进行了荟萃分析。结果如图所示5使用一个森林的阴谋。

低血糖发生率的比值比为1.02(95%置信区间CI: 0.74 - 1.42, 4596名患者来自11个研究),表明添加DPP-4抑制剂没有显著增加低血糖的发生率。然而,有一个离群值,显著影响模型的准确性,有异质性的11个研究, 。

诊断图表明Vilsbøll等人的研究可能减少预测的准确性(图S6)。在这个研究中,低血糖发生率仅基于临床症状诊断血糖水平并没有作为标准。马修的研究et al .,也只采用临床症状的标准低血糖发生率,也可能降低了随机影响模型的预测精度。其他九个研究,低血糖发生率确认根据临床症状和实验室测量血糖水平。这些结果表明,低血糖的定义是负责的异质性或低血糖症的发病率。因此,我们11研究分为以下两个子组:组1与症状性低血糖和子群2证实低血糖。我们的分层结果如图所示6。

或低血糖发生率为1.11(95%置信区间CI: 0 - 4829.66)在组1组2和0.98 (0.78 - 1.24)。子群1显示高度的异质性 ,而子群2中的异质性被淘汰( )。因此,我们基于低血糖的定义用于每个分层研究解释了异质性低血糖发生率。

偏见的影响如图所示7使用contour-enhanced漏斗图。

4所示。讨论

DPP-4抑制剂口服抗糖尿病的药物,通常管理之前需要皮下注射胰岛素治疗(45,46]。相比之下,在目前的研究中,我们研究了一个特定的治疗策略的有效性和安全性管理DPP-4抑制剂已经接受胰岛素治疗的患者。因此,只有11研究用于我们的荟萃分析。所有现有的荟萃分析,其结论是一致的,DPP-4抑制剂显著降低糖化血红蛋白水平在不增加低血糖(表3)。然而,所有荟萃分析还显示异质性在糖化血红蛋白,低血糖,或者两者兼有,和潜在的这种可变性的原因还不清楚11- - - - - -14]。

没有一个合理的解释异质性,统计模型的预测性能不可靠,因此,DPP-4抑制剂作为附加疗法的安全性和有效性无法保证。在这项研究中,我们对各种使用mixed-effects反是模型,发现BMI可以解释大部分的异质性。

4.1。DPP-4抑制剂的影响Δ糖化血红蛋白

首先,我们进行了荟萃分析没有共使用随机模型。的Δ糖化血红蛋白是-0.61%(95%置信区间CI: -0.74 - -0.48),表明添加DPP-4抑制剂显著降低糖化血红蛋白水平与安慰剂相比。然而,11个研究(中间有实质性的变化 )。然后我们检查了5个,我们使用mixed-effects事先选定的模型,并发现唯一的协变量,BMI,占74.1%的异质性。

2型DM的BMI,持续时间作为第二协变量,解释88.5%的异质性,但预测性能显著降低。其他协变量的组合是可能的。然而,许多反是将很容易导致过度拟合和预测能力的数据因为研究的数量是有限的。因此,我们认为它是合理的选择BMI作为唯一的协变量来解释的异质性Δ糖化血红蛋白。

家等人报道的观察研究之间的关系Δ糖化血红蛋白和BMI几乎没有显著的治疗病人21854年来。在他们的研究中,确定系数为0.03和BMI的回归方程很难解释实际的数据(16]。然而,观察性研究有局限性的协变量的评价,因为不可预知的混杂因素和各种治疗干预措施取决于代谢因素,包括体重指数。当我们有针对性的具体管理DPP-4抑制剂的治疗策略2型DM患者胰岛素停止响应,协变量的影响Δ糖化血红蛋白可能不同与et al。我们研究的荟萃分析包括只有有限的随机对照试验的干预,以及混杂因素的影响被认为是最小的。家里的发现等。相反,我们的随机对照试验的荟萃分析表明,BMI DPP-4抑制剂的疗效的影响。

金等人报道,DPP-4抑制剂在治疗2型糖尿病的疗效在亚洲人是高于其他民族,和亚洲参与者的比例与平均体重指数(47]。一种解释的BMI和之间的关系Δ糖化血红蛋白是种族差异可能与BMI和有关Δ糖化血红蛋白。11研究分析在我们的分析中,进行了四个在亚洲国家(中国、日本、菲律宾、新加坡和泰国)的基线平均BMI < 27。亚洲人的比例相当低的其他七个研究中,可能有一个协会之间的BMI和种族差异。应该注意的是,亚洲人的基因多样化,因此,很难证明一个种族差异和体重指数之间的关系。因此,据报道,亚洲人有不同的反应DPP-4抑制剂(48- - - - - -50]。随机对照试验的荟萃分析多种族国家2型DM患者已经接受胰岛素治疗可能是有用的在测试中纯BMI对DPP-4抑制剂的疗效的影响没有种族背景的影响。然而,只有少数的研究可用于分析。

另一种解释为BMI和之间的关系Δ糖化血红蛋白是脂联素可能与BMI和有关Δ糖化血红蛋白。脂联素是脂肪组织的细胞因子分泌(51]。之间的正相关关系已经观察到胰岛素敏感性和脂联素水平在体外和在活的有机体内(52,53];因此,减少血液中脂联素含量应该增加胰岛素抵抗[54,55]。由于血液脂联素水平与体重指数负相关,高BMI指数可能没有对患者胰岛素治疗和辅助DPP-4抑制剂,促进胰岛素的影响。它也表明,脂联素水平差异负责可变性DPP-4抑制剂在亚洲人的影响50]。然而,很难确定负责代谢因素潜在的BMI和之间的关系Δ糖化血红蛋白;可能是脂联素,其他因素与体重指数相关,或种族背景有关的因素,但它可能不是直接相关的BMI。

4.2。DPP-4抑制剂对低血糖发生率的影响

首先,我们进行了荟萃分析没有共使用随机模型。低血糖发生率的比值比为1.02(95%置信区间:0.74—-1.02),表明添加DPP-4抑制剂相比没有显著增加低血糖发生率与安慰剂。然而,有一个实质性的异质性在11的研究( )。我们回顾了荟萃分析中使用的11个研究使用诊断情节。结果,我们发现低血糖发生率在研究基于不同诊断标准;在两个研究中,低血糖发生率确诊仅基于临床症状(组1),并在剩下的九个研究中,低血糖发生率被血糖水平评估除了临床症状(组2)。因此,我们试图分层两种类型的研究基于低血糖症的诊断标准在执行mixed-effects之前协变量与模型分析。这个预定义的分层分析。

在组1中,低血糖发生率的比值比为1.11 (0 - 4829.66, )。我们认为,合并后的结果的信息价值很低,因为非常广泛的词。这两项研究也展示了一种高异质性,不同方向的影响,这表明定义低血糖完全基于临床症状是不可靠的。然而,在子群2,低血糖发生率的比值比为0.98(0.78到1.24, )。所有九个研究是一致的,低血糖症的发病率没有明显增加,而且没有异质性。这些结果表明,低血糖发生率的客观定义使用血糖水平是可靠的。得出DPP-4抑制剂不增加低血糖发生率。因此,即使DPP-4抑制剂的效果受到BMI的影响,前者协变量可能有明显影响的优势比低血糖症的发病率。

4.3。发表偏倚评估

contour-enhanced漏斗图Δ糖化血红蛋白似乎是不对称(图4)。然而,由于影响的方向是一致的,所有的研究都绘制在该地区显示糖化血红蛋白水平显著降低,contour-enhanced不对称的漏斗图被认为是治疗由于一致的示范效应。

contour-enhanced漏斗图的低血糖发生率缺乏数据点左下区域(图7)。作为这一地区代表DPP-4抑制剂减少低血糖发生率,发表偏倚的可能性很低。此外,即使在这方面缺乏研究由于偏见,影响很小,因为标准误差大,体重在合并后的结果将是小。

一般来说,Egger发表偏倚的测试通常用于检查(56),而是因为它没有足够的统计能力当研究中使用的分析的数量很小(57),因为增加统计假设检验,如食叶蛾的测试,增加整体的风险类型我错误,我们决定不执行测试(58]。此外,我们不相信运行症的测试会对这个荟萃分析的结论产生重大影响。

4.4。优点和局限性的荟萃分析

我们研究的力量是我们首次显示,使用随机metaregression方法,研究之间的异质性的来源在添加DPP-4抑制剂的治疗策略对胰岛素治疗。我们解决问题的高度异质性的证据的DPP-4抑制剂治疗方案的病人经历不足与胰岛素,血糖控制和证据正在加强。

BMI的结果可以解释大多数之间的异质性研究表明我们可以更准确地预测HbA1c-lowering DPP-4抑制剂的影响通过考虑BMI值在临床实践中。尽管种族差异可能存在的重要的是要注意,在某些情况下无法评估的BMI的内脏肥胖,我们相信,考虑到体重指数可以帮助实现治疗目标。

关于低血糖的定义的结果可能是异质性的来源,我们想强调它对未来临床研究的设计的影响而不是它的临床意义。我们的分析结果表明,报告客观低血糖的发生率,经实验室确认值,更有可能确定测试药物的效果比单独低血糖症状更准确地确定的。

另一方面,我们研究的限制是,我们无法执行协变量的详细分析,因为我们使用的汇总值。虽然我们提前协变量建立了基于文学、协变量未知的可能性不能被排除。个体患者数据(IPD)荟萃分析是理想的高级分析,考虑寻找未知的协变量。然而,收集足够的数据进行IPD荟萃分析是困难的,一开始(59,考虑到不可预测的数据可用性的偏见的影响,我们进行了一项荟萃分析标准的聚合数据。

5。结论

在不响应胰岛素治疗的患者,DPP-4抑制剂的加入可以降低糖化血红蛋白水平在不增加低血糖发生率。至于Δ糖化血红蛋白,mixed-effects模型与BMI作为一个单独的协变量解释之间的异质性研究和改进的荟萃分析集成的准确性。随机metaregression是一个简单的方法,可以应用于其他荟萃分析和可能是一个有用的工具,它提供了新的见解影响药物作用的因素以及提高整合集成的准确性和可靠性。

数据可用性

本研究的所有数据集包含在表和数据。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

我们要感谢Editage (https://www.editage.com/)英语编辑。这项工作已经完成,基本由东京理科大学。

补充材料

表S1:棱镜完成清单。表S2:搜索策略。图S1:选择包括研究流程图。图S2:偏见的风险评估Δ糖化血红蛋白。我们评估“其他偏见”作为高风险安慰剂磨合过程时不设置。图S3:偏见的风险评估为低血糖的发生率。我们评估“致盲的结果评估”作为高危症状性低血糖时采用了低血糖的定义。图S4:诊断块的随机模型Δ糖化血红蛋白。图S5:诊断mixed-effects模型的情节Δ糖化血红蛋白。Kaku的研究7是研究et al . (2014)。图S6:诊断为低血糖的随机模型。研究3和8是研究Vilsbøll et al。(2010)和马修et al。(2015),分别。(补充材料)

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