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糖尿病研究期刊》的研究
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糖尿病研究期刊》的研究/2020年/文章

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体积 2020年 |文章的ID 6320514 | https://doi.org/10.1155/2020/6320514

Elahe Mahdipour, Amirhossein Sahebkar, ”重组蛋白的作用和生长因子在糖尿病足溃疡的管理:随机对照试验的系统评价”,糖尿病研究期刊》的研究, 卷。2020年, 文章的ID6320514, 18 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/6320514

重组蛋白的作用和生长因子在糖尿病足溃疡的管理:随机对照试验的系统评价

Elahe Mahdipour1和 Amirhossein Sahebkar2,3,4,5

1医学生物技术和纳米技术,医学院,马什哈德大学医学科学,马什哈德,伊朗

2清真研究中心IRI, FDA,德黑兰,伊朗

3生物技术研究中心、医药技术研究所、马什哈德大学医学科学、马什哈德、伊朗

4神经源性炎症研究中心,马什哈德大学医学科学、马什哈德、伊朗

5波兰母亲的纪念医院研究所(PMMHRI),罗兹,波兰

学术编辑器:Patrizio Tatti
收到了 2020年4月23日
接受 2020年6月29日
发表 2020年7月15日

文摘

背景。重组蛋白和生长因子是新兴治疗糖尿病足溃疡。尽管一些临床报道,没有全面、系统的评估的总体疗效和安全性的临床证据重组蛋白和生长因子在糖尿病足溃疡。我们试图解决这一差距通过一个更新的随机对照试验的系统评价(相关的)。方法。PubMed、Cochrane图书馆、斯高帕斯、Embase数据库搜索和谷歌学者,和相关的重组蛋白的功效和生长因子在皮肤伤口的治疗糖尿病患者。文献检索和评估是由两个独立的评论家。研究的方法学质量评价使用Jadad量表。结果。我们确定了26个相关的涉及糖尿病溃疡患者血小板源生长因子的有效性评估,表皮生长因子、成纤维细胞生长因子,粒细胞集落刺激因子,血管内皮生长因子、促红细胞生成素、转化生长因子,talactoferrin, rusalatide醋酸。主要的主要结果是完整的治疗虽然不同指数是用来定义这个如伤口闭合,肉芽组织形成,或完成reepithelialization。一些研究有随访期间报告任何复发和截肢率。据报道由于干预没有不利影响。结论。总的来说,有一个更大的协议EGF的有效性提高糖尿病溃疡的愈合。然而,现存的证据缺乏其他代理进行的一些试验以来的大部分时间里生长因子和可用的方法研究异构。

1。介绍

伤口修复是一个复杂和动态的过程由四个重叠的止血治疗阶段,炎症、组织形成,和组织重构(1]。各种住宅或移行细胞类型参与监管介质和细胞外基质的生产新组织。细胞因子和生长因子发挥重要作用在这个网络,和任何生长因子功能障碍可导致伤口修复受损如糖尿病伤口(1]。皮肤伤口的愈合受损是糖尿病最重要的并发症之一。一个荟萃分析2017年报道全球糖尿病溃疡患病率为6.3%(95%置信区间CI: 5.4 - -7.3%),这是男性高于女性(2]。糖尿病足溃疡的管理带来很大经济负担对病人和社会。此外,目前的糖尿病足溃疡的护理标准,包括感染控制、清创、局部伤口护理,和卸载是不够的对大多数糖尿病伤口愈合(3]。这就增加了截肢的几率。在生理条件下,在受伤后,血小板源生长因子(PDGF)发布的激活血小板,在治疗的不同阶段发挥作用。PDGF是第一批获得FDA批准的因素,及其功效一直在评估随机对照试验(相关的)4]。这个因素作为调节细胞分裂素和化学引诱物伤口环境(5]。此外,PDGF刺激生产的其他生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β(TGF -β)[5]。VEGF是一个著名的调节器的neoangiogenesis应该发生在新成立的组织在伤口网站(5]。TGF -β家庭有几个成员参与炎症等几个步骤,血管生成,reepithelialization,胶原蛋白生产5]。表皮生长因子(EGF)是另一个主要伤口调制器,参与细胞的迁移和增殖能力。与纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子增强reepithelialization [5]。FGF的23个成员有一个大家庭FGF2, FGF7、FGF10在皮肤伤口修复有重要作用。FGF2在reepithelialization增加角质细胞的迁移,刺激成纤维细胞迁移和胶原蛋白生产(5]。慢性伤口不能产生功能FGF2 [6),这是一个利用FGF2在临床研究的原因,加强糖尿病溃疡等慢性伤口关闭。

由于其重要的角色在伤口修复,外源性生长因子的应用已经成为一种很有前途的治疗方法,已在一些临床研究调查。大多数这些研究受到许多方法论的缺陷。他们在等特性不一致的应用标准护理,类型的伤口敷料,抗生素的应用。虽然伤口关闭的主要结果,研究不同的定义。一些认为是reepithelialization当别人不完整的愈合。这些重要问题通常忽视系统评价。在此,我们报告一个更新的随机对照试验的系统评价研究重组蛋白或生长因子对伤口愈合的目的。除了讨论结果,我们已经仔细评估评估方法和可能影响研究结果的变量。

2。方法

2.1。搜索策略

进行系统的文献检索在PubMed Cochrane图书馆,斯高帕斯、Embase,谷歌学术搜索数据库。搜索使用以下术语:制定重组,蛋白质或多肽生长因子或细胞因子疗法,糖尿病或糖尿病、皮肤或皮肤、伤口或受伤或脚或脚或溃疡 和临床试验 或随机 。手工检索相关的有关研究的参考,以避免错过任何相关文章。执行搜索从开始到4月16日2019年。只有研究发表在英语被认为是。评审是根据首选报告项目进行系统回顾和荟萃分析(棱镜)的指导方针。入选标准由相关的、安慰剂和active-controlled试验,1或2型糖尿病患者皮肤的伤口,和局部生长因子或重组蛋白。排除标准是nonoriginal研究、非随机化或不受控制的试验,研究非糖尿病患者的伤口,研究使用PRP(富含血小板血浆)或比较生长因子和皮肤替代品,和研究应用增长factor-expressing向量提高生长因子水平。

2.2。研究过程

文献搜索和评估是由两个独立的实例的评论家和不确定性,第三个审稿人是咨询。各种大量的信息提取研究作者姓名等出版物,研究设计,眩目的方法,涉及病人,受试者的人口统计信息、Hb1Ac水平、类型和等级的伤口,伤口大小,抗生素政府的干预,干预的类型和相关的剂量的活性剂,治疗持续时间、管理方法(注射或局部奶油/凝胶),对照组(积极或安慰剂)类型,类型的酱料和卸载,主要结果,实现完整的愈合时间,标准定义完整的治疗,复发率,截肢率、随访期间,和负面影响。我们也寻找任何数据相关病人的生活质量;然而,被发现的任何信息。研究协议已经在国际前瞻性登记注册系统评价(普洛斯彼罗)。登记号码是CRD42020143221。

2.3。分析所选的文章

包括文章的批判性评价使用Jadad量表相关报告(7]。此外,创建一个专用分析规模的回顾,寻找细节进行试验,使用的策略和标准来评估治疗的有效性和安全性。

3所示。结果

从406确定文章,只有26个研究都有资格入选最终的系统回顾(图1)。在第一步的分析,共332项研究评估后被排除在外的标题和摘要有以下原因:研究进行非人模型( ),评论文章( ),没有被发表在英语( ),和大量的研究( )皮肤损伤以外的相关条件。因为PRP的构成是未定义的和不一致的,我们也排除研究使用PRP或增长factor-expressing向量作为干预( )。从剩下的文章,23个研究被排除在外,因为重复或无法获得完整的文本。全文评价进一步排除了18个研究没有个随机对照试验( )或治疗糖尿病溃疡以外的伤害如压力溃疡、静脉溃疡,伯恩斯( )。结果26资格研究受到审查。研究被分成5组,PDGF的安全性和有效性评估 ),表皮生长因子( ),FGF ( ),g - csf ( ),和其他蛋白质和生长因子包括VEGF ( ),红细胞生成素( ),TGF -β( ),talactoferrin ( ),和醋酸rusalatide Chrysalin®( )。


图1
研究鉴定合格的研究流程图审核。
3.1。PDGF

八个相关(8- - - - - -15)被开采的信息显示PDGF对糖尿病伤口修复的有效性进行了两项研究为三期试验(8,14]。由于研究设计将直接影响结果的可靠性,我们认为不同的标准可能影响治疗的剂量和持续时间等结果(表1)。所有研究PDGF的形式应用局部凝胶(主要是制定与羧甲基纤维素钠),但是,在不同浓度的30或100μg / g的凝胶,0.01% PDGF凝胶的形式,或者在一项研究中,7μg PDGF /厘米2溃疡。与安慰剂对照研究结果相比,除了三个研究使用积极的控制由肯塔基州果冻(13),高压氧和防腐剂12],TheraGuaze [15]。治疗持续时间大约是20周大多数研究除了两个相关的执行治疗10周(12,13]。只有2的研究报告说,他们有一个治疗后的3 - 6个月的随访评估二次复发和截肢的结果8,10]。研究的伤口几乎在同一年级,等于瓦格纳的第二或第三级,除了一个研究治疗瓦格纳年级我伤口10]。研究同意敷料用于病人的类型,除了一项研究,卸载。三个研究没有开抗生素治疗期间。大多数研究的控制糖化血红蛋白相当。
裁判 研究 干预 类型的控制 尺寸和旧的伤口 #的病人 抗生素应用在治疗期间(如果需要) 基线糖化血红蛋白 类型的伤口和等级的伤口 穿衣类型 卸载 治疗持续时间 跟进时期posttherapy
(8] 第三阶段个随机对照试验 Becaplermin®凝胶(Regranex) 100和30μg / g汽车凝胶每天一次 安慰剂 > 2厘米2在一段时间内至少8周 382年 Y 6.5 - -7.2 阶段III或IV (IAET指南) 潮湿saline-soaked纱布敷料 Y 20周 3个月
(9] 个随机对照试验 30μ每g (g PDGF凝胶一天一次 安慰剂 1 - 100 cm2至少8周时间 118年 N 纳米 纳米 非信徒盐水浸泡纱布 Y 20周 纳米
(10] 个随机对照试验 PDGF凝胶每天一次 安慰剂凝胶 1 - 16厘米2 46 N Y 瓦格纳年级的我 生理盐水浸湿纱布和不依从伤口敷料 Y 4个月 6个月
(11] 个随机对照试验 0.01% rhPDGF-BB凝胶一天一次 标准的伤口护理 至少四周时间 20. N 瓦格纳的二级 潮湿的盐水和铸造 Y 20周 纳米
(12] 个随机对照试验 PDGF凝胶7μ克/厘米2每天的溃疡 两个主动控制:防腐剂和高压氧治疗 8周时间 60 Y 纳米 等于瓦格纳等级II, III 生理盐水浸湿纱布 纳米 10周 纳米
(13] 个随机对照试验 rhPDGF凝胶0.01% 活动:肯塔基州果冻(Ethnor) cm 26 - 30日2至少四周时间 50 Y 纳米 IAET阶段III和IV 潮湿的酱 Y 10周 纳米
(14] 个随机对照试验(第三阶段) PDGF凝胶包含100年的0.01%μg / g 安慰剂 1-40 cm2至少4周 111年 Y < 12% 潮湿的盐水纱布 Y 20周 纳米
(15] 个随机对照试验 加上TheraGuaze Regranex (PDGF) 0.01% 活动(TheraGuaze) 1 - 8厘米2 32 纳米 < 10% 瓦格纳级I / II TheraGuaze Y 纳米 研究时间:20周
PDGF:血小板源生长因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及;IAET:国际协会Enterostomal疗法。
表1
相关评估PDGF安全性和有效性的特征。

PDGF的功效主要是评估基于伤口闭合(表2)。考虑到可以实现关闭伤口收缩和造粒,组织形成然后将由reepithelialization稳定。只有三个研究reepithelialization视为完整的治疗(10,14,15]。一项研究中提到的完成伤口收缩为主要结果(12]。研究同时进行了对任何报告可能的混杂因素如性别、糖化血红蛋白、伤口大小和卸载。大多数研究没有提到关于这些混杂因素的数据。然而,三个研究发现卸载和完整的愈合之间的正相关关系8,10,11]。两项研究发现伤口大小和治疗之间的负相关(10,14),而没有伤口大小相关报道在三项研究8,11,12]。糖化血红蛋白的影响仅仅是由两个研究评估,并未发现二者有任何相关性(8,10]。没有信息可以从研究关于截肢率。复发率只有两项研究报道,在这之间没有显著差异PDGF -或安慰剂组(8,9]。四个研究没有发现PDGF的治疗效果显著的一项研究得出结论,不推荐PDGF对瓦格纳年级我的伤口10]。其他三个研究没有发现显著的治疗改善与团体接受标准伤口护理(11],KY [13),或TheraGuaze [15]。然而,其余四个试验发现更高、更快PDGF后伤口修复应用程序(8,9,12,14]。
裁判 类型的生长因子 伤口关闭 在治疗组平均愈合时间 提到是完全的愈合机制 混杂因素 进一步的结果
肉芽组织 Reepithelialization 性 基线糖化血红蛋白 伤口的大小 卸载 复发率 截肢率
(8] PDGF-Becaplermin® 50%,35%,和36%的100年完成治疗μg / g Becaplermin®凝胶和安慰剂和30μ分别g / g Becaplermin®凝胶 100年86天μg / g Becaplermin®凝胶(时间降低了32%) 纳米 纳米 纳米 N N Y (+) 30%的所有组 纳米
(9] rhPDGF-BB凝胶 48%完成治疗PDGF组与安慰剂组的25% 30天的PDGF在安慰剂组和40天。 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 PDGF的26%和46%处理 纳米
(10] 局部PDGF 测试组和57%的52%的康复治疗对照组(不重要) 16周 纳米 Y 纳米 N Y (-) Y (+) 纳米 总共3例
(11] rhPDGF-BB凝胶 在两组溃疡愈合了研究结束的时期 天恢复时间减少41.8% ( ) 纳米 纳米 纳米 纳米 N Y (+) 纳米 纳米
(12] PDGF 比例的患者完成伤口收缩明显( )PDGF组高于其他组 6.75 - -7.6周
不重要		 纳米 纳米 纳米 纳米 N 纳米 纳米 纳米
(13] PDGF 18(72%)溃疡已经愈合,对照组15例(60%)在测试组( )。三个溃疡对照组显示>的大小会减少75%相比,在测试组(2 )。 10周 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(14] PDGF凝胶 显著提高( )比例的患者rhPDGF-based gel-treated集团实现了完整的治疗 46天( ) 纳米 Y 纳米 纳米 Y (-) 纳米 纳米 纳米
(15] PDGF 的伤口关闭TheraGauze和TheraGauze + Becaplermin®0.37和0.41厘米2 /周,分别为( ) 12周 纳米 Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 N
PDGF:血小板源生长因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表2
相关的结果,PDGF安全性和有效性评估。
3.2。表皮生长因子

五个随机对照试验(第三阶段)的疗效评估重组EGF在改善糖尿病溃疡的愈合16- - - - - -20.)(表3和4)。EGF是用作intralesional注射16,17)或局部奶油/凝胶(18- - - - - -20.]。安慰剂控制使用;然而,在一项研究中,Betadine敷料用于对照组(18]。另一项研究使用Actovegin(小腿血液提取物)治疗的对照组和Actovegin + EGF组(19]。伤口从各种瓦格纳等级地位周时间治疗。所有的研究发现EGF组伤口愈合的重要改进。肉芽组织形成和reepithelialization被提到是愈合的机制。没有可用的数据相关的联合创始人的影响;一个研究报告没有性对结果的影响。只有2研究随访期间,报告病例数与截肢(17,19]。然而,EGF的作用在减少或增加截肢的几率是不清楚。这些研究还报道2例复发的安慰剂组(17]。
裁判 研究 干预 类型的控制 大小和陈旧的伤口 不。的患者 抗生素应用在治疗期间(如果需要) 基线糖化血红蛋白(%) 类型的伤口和等级的伤口 穿衣类型 卸载 治疗持续时间 随访期间posttherapy
(16] 个随机对照试验 Thrice-per-week intralesional 75应用程序μg rhEGF 安慰剂 > 2厘米2 31日 Y 纳米 任何年级 与银离子抗菌敷料 Y 8周 纳米
(17] 个随机对照试验 EGF(75或25μg)每周3次,标准好伤口护理 安慰剂 >1厘米2 149年 Y Y 瓦格纳的III或IV级 Saline-moistened纱布 Y 8周 12个月
(18] 个随机对照试验 局部应用βurogastrone (rhEGF)凝胶。应用是厚层 Betadine酱 2-50厘米2在该地区 50 纳米 纳米 瓦格纳等级I和II 干燥消毒纱布 纳米 8周 纳米
(19] 个随机对照试验 组1(控制)是处理Actovegin 5%奶油(Actovegin),组2 (wt / wt)高能Actovegin + 0.02%,和组3与Actovegin + 0.04% (wt / wt)高能 安慰剂 纳米 61年 纳米 < 12% 瓦格纳等级I和II 盐酱 纳米 12周 24周
(20.] 个随机对照试验第三阶段 rhEGF 150μg / g凝胶 安慰剂 2-50厘米2
2 - 3周多老		 60 纳米 纳米 瓦格纳等级I和II 纳米 纳米 15周 纳米
:表皮生长因子EGF, Y:是的,护士:不,海里:未提及。
表3
EGF安全性和有效性评估的相关特征。
裁判 类型的生长因子 伤口关闭 在治疗组平均愈合时间 提到是完全的愈合机制 混杂因素 进一步的结果
肉芽组织 Reepithelialization 性 基线糖化血红蛋白 伤口的大小 卸载 复发率 截肢率
(16] 表皮生长因子 更完整的愈合rhEGF组( );减少面积的大小( );和更多的伤口床存在上皮群岛( ) 8周 Y Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(17] 表皮生长因子 肉芽组织覆盖≥50%的溃疡2周在EGF组(通过更多的病例 )。在75年的短时间完成治疗μg组( ) 3周 Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 在安慰剂组2例 在所有组29例
(18] 表皮生长因子 降低浆液脓性的放电EGF组 和浆液性分泌物 。更多的肉芽组织 。更完整的EGF组的愈合 ( ) Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(19] 表皮生长因子 更多的情况下完成0.04%高能组的愈合。0.04%的高能组患者也愈合更快比其他组( )。在愈合时间无显著差异在0.02%的高能和对照组之间 6周的高能组(0.04% ) Y Y N 纳米 纳米 纳米 纳米 在安慰剂组和2 2例0.02%高能组
(20.] EGF, REGEN-D150 伤口> 6厘米2大小的治疗导致更多的治疗( )。一个减少EGF组愈合时间。10周结束时,69%的伤口愈合和21%安慰剂对照 9周 Y Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
EGF:表皮生长因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表4
相关的结果,评估EGF的安全性和有效性。
3.3。FGF

我们发现四个相关的评估FGF在糖尿病溃疡的治疗潜力21- - - - - -24)(表5和6)。液体FGF使用,例如,在喷雾的形式在不同浓度的40 U /厘米2,100 U /厘米2,500 ng /伤口,1μ50 g /伤口μg /伤口,500μg /每天。这些研究应用FGF的酸性形式之一(aFGF)或FGF1并没有发现显著改善愈合过程期间的60天的治疗22]。然而,他们有4个武器在他们的研究中,一个只有aFGF、第二组EGF,第三组接受FGF的组合和EGF与安慰剂组相比。他们报告说,治疗达到短时间内仅在患者接受联合治疗和EGF与安慰剂比较(22]。谭等人将bFGF的功效与aFGF 6周后,应用程序并没有发现任何显著性差异在酸性或碱性的治疗潜力形式的FGF [21]。另外两个研究应用bFGF局部,其中一个显示,与安慰剂相比,治疗8周后,bFGF可以显著减少伤口大小只有在高剂量(500μg)应用程序(24]。只有两个相关的治疗结果定义为肉芽组织的形成和新的上皮形成(22,24]。没有信息可以从研究的考虑和评估“截肢和复发率。从不同的瓦格纳成绩》治疗伤口。没有发现关于posttherapy随访数据。
裁判 研究 干预 类型的控制 大小和陈旧的伤口 不。的患者 抗生素应用在治疗期间(如果需要) 基线糖化血红蛋白(%) 类型的伤口和等级的伤口 穿衣类型 卸载 治疗持续时间 随访期间posttherapy
(21] 个随机对照试验 局部rhaFGF(液体)和rhbFGF剂量的100 U / 0.1毫升/厘米2 活动(bFGF) >直径2厘米
至少8周		 139年 N 纳米 纳米 没有抗生素无菌棉敷料 纳米 6周 纳米
(22] 个随机对照试验 4组:
高能(液体)40 IU /厘米2和aFGF 40 AU /厘米2或高能40 IU /厘米2或局部aFGF 40 AU /厘米2或者是用生理盐水清洗伤口		 安慰剂 > 3厘米2
至少12周		 199年 N 纳米 二级瓦格纳 纳米 纳米 60天 纳米
(23] 个随机对照试验 液体bFGF喷雾,500 ng - 100 ng /伤口 安慰剂 > 0.5厘米
一年多		 17 Y 7.1 - -7.9 瓦格纳成绩》 无菌凡士林油浸渍纱布(无防腐剂) Y 18周 纳米
(24] 个随机对照试验 0.001% bFGF (50μFGF(500克)和0.01%μg)每天喷洒一次 安慰剂 900平方毫米或更少 150年 Y 10到16 瓦格纳二级 硅胶纱布 Y 8周 纳米
FGF:纤维母细胞生长因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表5
FGF安全性和有效性评估的相关特征。
裁判 类型的生长因子 伤口关闭 时间才能愈合 提到是完全的愈合机制 混杂因素 进一步的结果
肉芽组织 Reepithelialization 性 基线糖化血红蛋白 伤口的大小 卸载 复发率 截肢率
(21] rhaFGF和rhbFGF 治疗在rhbFGF六周的治疗。之间没有显著差异的治疗潜力bFGF和aFGF 42天在大约50%的情况下完成治疗 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(22] 液体aFGF和表皮生长因子 在联合治疗组治疗在短期内( )而在EGF-treated集团( )与对照组相比 36-47天combination-treated组与控制 Y Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(23] 液体bFGF 无显著差异 平均愈合时间:9.3周bFGF和对照组5.8个星期 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(24] bFGF 溃疡的面积减少了57.5%,72.3%,和82.2%的安慰剂,bFGF的0.001%和0.01%的bFGF组,分别0.01% bFGF和安慰剂组之间差异显著( ) 纳米 Y Y 纳米 纳米 纳米 纳米 大约10%在所有组 纳米
FGF:纤维母细胞生长因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表6
结果评估FGF安全性和有效性的相关。
3.4。g - csf

试验进行了g - csf治疗的主要目的是提高根除伤口感染的免疫反应(表7)。因此,评估主要成果是微生物负担,蜂窝织炎决议,住院时间,抗生素管理。三个试验(25- - - - - -275)使用μg / kg g - csf作为一个系统性注射7 - 10天,一项研究发现一个重大影响的g - csf更快解决蜂窝织炎,更短的住院治疗,抗生素应用程序(持续时间较短25]。Kastenbauer et al。26)发现了减少溃疡G-CSF-treated组卷而影响蜂窝织炎和截肢率不是实质性的。第四个实验(28)使用263毫克的g - csf每日21天报道的愈合率和感染状况无显著差异瓦格纳等级III / IV糖尿病伤口[28]。然而,他们发现了一个更少的截肢率在g - csf对受试者( )(28)(表8)。
裁判 研究 干预 类型的控制 大小和陈旧的伤口 不。的患者 抗生素应用在治疗期间(如果需要) 基线糖化血红蛋白(%) 类型的伤口和等级的伤口 穿衣类型 卸载 治疗持续时间 随访期间posttherapy
(25]。 个随机对照试验 皮下注射g - csf或生理盐水为7天。g - csf的初始剂量是5μ克/公斤。剂量降至2.5μ克/公斤每天,如果两剂后,绝对高于中性粒细胞计数 安慰剂 > 2厘米2
超过8周		 40 Y 第5 - 13 5··7% 纳米 标准泡沫敷料 纳米 7天 纳米
(28] 个随机对照试验 传统的g - csf皮下注射抗菌素治疗+ 263毫克每日21天 安慰剂 纳米 40 Y Y 瓦格纳III或IV级 纳米 卧床休息 21天 6个月
(26] 个随机对照试验 5μ克/公斤每天g - csf(皮下注射)或安慰剂。 安慰剂 0.5 - 3厘米 37 Y < 12% 瓦格纳II或III级 纳米 卧床休息 10天 纳米
(27] 个随机对照试验 皮下注射g - csf和/或常规治疗。最初的每日剂量的g - csf是5μ克/公斤。连续三个剂量后,如果绝对中性粒细胞计数 ,剂量改为2.5μ克/公斤日常隔天 安慰剂 纳米 30. Y 纳米 瓦格纳二级 纳米 纳米 纳米 纳米
g - csf:粒细胞集落刺激因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表7
g - csf安全性和有效性评估的相关特征。
裁判 类型的生长因子 伤口关闭 在治疗组平均愈合时间 提到是完全的愈合机制 混杂因素 进一步的结果
肉芽组织 Reepithelialization 性 基线糖化血红蛋白 伤口的大小 卸载 复发率 截肢率
(25] g - csf 早些时候与g - csf疗法根除感染的病原体( ),更快的解决蜂窝织炎( ),更短的住院时间( ),和静脉注射抗生素(持续时间较短 )。中性粒细胞过氧化物生产更高G-CSF-treated组( ) 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 在安慰剂组2例
(28] g - csf 在3 - 9周评估,无显著差异的完全关闭溃疡没有底层骨感染的迹象 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 15%的g - csf组和对照组的45%。
(26] g - csf 没有脚溃疡完全愈合的研究。病人g - csf没有更早的解决临床定义蜂窝织炎( )。在g - csf溃疡体积,降低了59%和35%安慰剂患者( ) 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 从两组共2例
(27] g - csf 住院时间没有显著差异,肠外抗生素时间管理、时间分辨率的感染,需要截肢 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 治疗组的13.3%,安慰剂组为20%。
g - csf:粒细胞集落刺激因子;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表8
结果评估g - csf的相关的安全性和有效性。
3.5。其他生长因子和重组蛋白

第一阶段随机对照试验的安全性和有效性评估重组VEGF治疗1级糖尿病伤口55例持续6周,随访时间7 - 12周的29日)(表9)。他们积极的报道,但无意义的治疗趋势VEGF-treated患者(29日]。没有提到的治疗机制,没有混杂因素评估的研究。然而,减少复发率VEGF-treated组中被发现(不重要)29日)(表10)。
裁判 研究 干预 类型的控制 大小和陈旧的伤口 不。的患者 抗生素应用在治疗期间(如果需要) 基线糖化血红蛋白(%) 类型的伤口和等级的伤口 穿衣类型 卸载 治疗持续时间 随访期间posttherapy
(29日] 第一阶段试验(RCT) 局部telbermin (rhVEGF) (72μ克/厘米2每48小时)与标准长达6周 安慰剂 1 - 4厘米2
4到6个月大		 55 Y 5.5 - -13.6% 1年级 覆盖无菌,透屏障,然后用纱布包裹 Y 6周 7 - 12周
(30.] 个随机对照试验阶段花絮”研究 应用重组β的体重调整一下给剂量注射大约30 IU /公斤/周皮下注射+标准治疗 安慰剂 厘米2的持续时间 个月 22 纳米 < 8% 瓦格纳I或II级 纳米 Y 12周 12周
(31日] 个随机对照试验阶段I / II 每天两次2.5%或8.5% talactoferrin凝胶局部溃疡的伤口护理标准 安慰剂 0.5 - 10厘米2
至少4周		 46 Y 6 - 13% 纳米 盐酱 Y 12周 6个月
(32] 个随机对照试验阶段I / II 1到10μg Chrysalin®或生理盐水作为安慰剂 安慰剂 0.1 - -8.5厘米2
超过8周		 40 Y 纳米 瓦格纳的成绩我II或III 纳米 Y 20周 纳米
(33] 个随机对照试验 五组:标准治疗,安慰剂胶原海绵、局部或局部包含TGF -胶原蛋白海绵β2在0.05、0.5或5μ克/厘米2 安慰剂 1厘米2超过8周大 177年 纳米 < 13% 纳米 胶原蛋白海绵和不依从敷料 Y 21周 3个月
VEGF:血管内皮生长因子;TGF -β:转化生长因子β;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表9
其他生长因子和重组蛋白:相关的特征。
裁判 类型的生长因子 伤口关闭 在治疗组平均愈合时间 提到是完全的愈合机制 混杂因素 进一步的结果
肉芽组织 Reepithelialization 性 基线糖化血红蛋白 伤口的大小 卸载 复发率 截肢率
(29日] 局部rhVEGF (telbermin) 积极但无意义的治疗在治疗组的趋势 32.5 -43天 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 27% VEGF组与安慰剂组的33% 纳米
(30.] 促红细胞生成素,重组β 没有显著的结果。26.7%的病人接受促红细胞生成素达到12周内完成伤口闭合,而只有14.3%的安慰剂控制杆 44天 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(31日] Talactoferrin凝胶 活跃的武器显示改善的趋势超过安慰剂( )33%完成治疗后30天内积极组与安慰剂组为19% 30天 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米
(32] Chrysalin®(TP508或rusalatide) 增加了一倍以上的发病率完成治疗( ),增加意味着关闭率80% ( ),并减少了100%的平均时间关闭40% ( )。 80天10 100%的闭包μg Chrysalin® Y Y 纳米 纳米 纳米 纳米 纳米 1在1μg Chrysalin®
(33] TGF beta2 伤口的患者比例增加TGF -关闭β2剂量的0.05μ克/厘米2( )和0.5μ克/厘米2( )和组与标准化护理治疗( )。总的来说,平均完成时间伤口关闭在TGF -短β0.5μ克/厘米2( )与安慰剂组相比 在高剂量转化生长因子β13周 纳米 纳米 N N Y (-) 纳米 纳米 纳米
VEGF:血管内皮生长因子;TGF -β:转化生长因子β;Y:是的;N:没有;纳米:未提及。
表10
其他生长因子和重组蛋白:相关的结果。

促红细胞生成素的有效性在糖尿病伤口闭合阶段活动花絮个随机对照试验研究,瓦格纳的I / II级伤口在处理30 IU /公斤/周的红细胞生成素皮下注射的时间12周(30.)(表9)。这项研究的结果并不代表显著增加患者的比例实现完整的治疗与安慰剂相比控制臂。没有进一步的信息关于治疗和变量的混淆效应的机制是可以从研究[30.)(表10)。

Talactoferrin,重组人乳铁蛋白,用于治疗糖尿病溃疡在阶段I / II个随机对照试验。12周的时间内,局部2.5%或8.5% talactoferrin凝胶应用每天两次(31日)(表9)。主动臂显示增强的趋势在安慰剂治疗( )(31日)(表10)。另一个随机对照试验研究评估的潜力Chrysalin®提高糖尿病溃疡的愈合(32)(表9)。Chrysalin®是一种凝血酶肽应用于1或10μg治疗糖尿病溃疡在不同浓度瓦格纳成绩(》)20周。这种治疗导致了增加意味着关闭率和减少时间来完成伤口reepithelialization剂量依赖性的方式(32)(表10)。

TGF -β2这是一个主要的细胞因子参与伤口修复至0.05μ克/厘米2和0.5μ克/厘米2在一个随机对照试验(33]。4实验的研究设计是由组接受安慰剂胶原蛋白海绵,局部外用胶原蛋白海绵装满0.05μ克/厘米2,或0.5μ克/厘米2TGF -β2最后一组接受标准的治疗包括锋利的清创术和体重卸载(表9)。结果称,与安慰剂相比,一个更高比例的患者接受TGF -β2剂量的0.05μ克/厘米2( )和0.5μ克/厘米2( )或标准化的保健治疗( )达到愈合。TGF -β2在高剂量减少平均时间来完成伤口关闭( )(表10)。本研究报告之间的负相关伤口大小和完整的愈合的速度,但是没有相关的性和糖化血红蛋白水平(33)(表10)。

3.6。不良事件

研究报告的各种不利影响,我们总结了表更频繁报道的影响11包括疼痛、红斑、水肿、感染和蜂窝组织炎。然而,没有副作用是毒品除了EGF事件,如头晕、颤抖、发冷EGF-treated组观察到的更频繁,这显然(表存在剂量依赖的相关性11)。
裁判 类型的生长因子 与毒品有关的主要不良反应
疼痛 红斑和水肿 蜂窝织炎 感染 其他人
(8- - - - - -14,48] PDGF N N N N
(21- - - - - -24] FGF N N N N
(16- - - - - -20.] 表皮生长因子 N N N N 头晕、颤抖和发冷EGF-treated组更频繁出现,显然存在剂量依赖的相关性
(25- - - - - -28] g - csf N N N N 肝功能恶化,皮肤粉化
(29日] VEGF N N N N
(30.] 促红细胞生成素,重组β N N N N
(31日] Talactoferrin N N N N
(32] Chrysalin® N N N N
(33] TGF -β N N N N
PDGF:血小板源生长因子;g - csf:粒细胞集落刺激因子;VEGF:血管内皮生长因子;TGF -β:转化生长因子β;N:不与毒品有关的副作用。
表11
不良事件相关的干预。
3.7。质量评估

相关的质量评估使用Jadad评分和总结在表12Jadad评分的均值 。大多数研究报告短缺随机化或致盲的方法。只有6个研究报道显然他们随机化协议(9,13,16,20.,25,33),和四个16,20.,25,33也由他们眩目的方法。六个相关的没有提及,他们进行了盲法试验(11- - - - - -13,15,18,27]。最后,所有的研究都明确的撤军和病人的辍学生。
研究 随机化 基础垫层 考虑所有的病人 总分
(16] 2 2 1 5
(17] 1 1 1 3
(18] 1 0 1 2
(19] 1 1 1 3
(20.] 2 2 1 5
(25] 2 2 1 5
(27] 1 0 1 2
(26] 1 1 1 3
(28] 1 1 1 3
(29日] 1 1 1 3
(30.] 1 1 1 3
(31日] 1 1 1 3
(32] 1 1 1 3
(33] 2 2 1 5
(8] 1 1 1 3
(9] 2 1 1 4
(10] 1 1 1 3
(11] 1 0 1 2
(12] 1 0 1 2
(13] 2 0 1 3
(14] 1 1 1 3
(21] 1 0 1 2
(22] 1 0 1 2
(23] 1 1 1 3
(24] 2 2 1 5
(15] 1 0 1 2
意思是:3.15
SD: 1.04
表12
质量评估基于Jadad评分的随机对照试验。

4所示。讨论

在本系统综述中,我们总结了相关的结果,旨在治疗糖尿病溃疡利用重组蛋白和生长因子。糖尿病足溃疡是最严重的并发症之一的全球患病率为6.3% (34]。事实上,15 - 25%的糖尿病患者将一生中患糖尿病足溃疡35),这可能导致截肢等严重后果。因此,安全有效的治疗是高度要求。生长因子和细胞因子在伤口修复主要监管因素,及其功能障碍导致慢性伤口的愈合和形成[受损5,36]。因此,一些实验和临床研究都试图通过外源性调节伤口修复的应用这些因素。尽管他们重要的角色在愈合,临床研究提供了明确的结果向上级重组生长因子在治疗糖尿病溃疡的效果。为了获得一个结论性的结果,我们的最高水平系统地回顾了相关的证据对方法论和结果。

PDGF与商业的名字Becaplermin®和Regranex®被FDA批准用于治疗糖尿病溃疡(9]。如表2显示,并非所有的试验报道综述同意积极PDGF的有效性改善糖尿病患者伤口的愈合。这些试验的荟萃分析显示PDGF在糖尿病溃疡的好处37,38]。然而,这些评论不包括研究PDGF和主动控制相比,可以限制他们的分析。这里,我们观察到比较PDGF和主动控制研究,比如TheraGuaze [15),没有发现PDGF治疗的优越性。对于安全问题,研究没有报告不良事件相关的药物。此外,在1998年,Smiell [39)和Becaplermin研究小组报告的概述的安全Becaplermin基于六rtc®凝胶。除了不良事件如感染、蜂窝组织炎、骨髓炎、和红斑的皮疹,他们也评估心血管疾病的发病率,呼吸、肌肉骨骼和中枢神经系统紊乱。结论表明,Becaplermin®凝胶治疗糖尿病溃疡(可能是安全39]。一群由1622 Becaplermin发起者和2809匹配比较器研究癌症治疗后的风险Becaplermin®或PDGF。结果显示与PDGF不会增加癌症的风险(风险比,1.2;95%可信区间,0.7 - -1.9)40]。

其他生长因子,FGF应用与争议有关的结果。看来FGF在高剂量(500时是有效的μg或100 U /厘米2)。棕褐色等人进行了药代动力学研究之前进行试验。FGF的局部应用后表明,兔子,FGF的血浆水平迅速增加,达到一个峰值在半个小时,然后下降到正常水平3小时后(21]。尽管这种动物模型的结果显示FGF无毒,这种药代动力学研究是有价值的,如果认为在临床试验中。与FGF,几乎所有试验评估EGF报道的疗效显著提高。以前的荟萃分析和评论提出的有益作用EGF对糖尿病伤口的愈合38,41]。成本效益分析表皮生长因子的应用瓦格纳III / IV级糖尿病患者伤口发现EGF比传统疗法更有效的治疗选择。他们报道EGF-treated患者截肢少39%42]。相关的g - csf进行治疗显然证明没有根除感染(表的好处8)。然而,g - csf可能有更多的好处,因为它显示加速血管再生和伤口愈合43]。不幸的是,现有研究的随访期内没有足够长的时间来评估改善伤口修复。其他生长因子和重组蛋白的有效性本文中提到很难得出结果来自单一的研究和对一些人来说,如促红细胞生成素,少数患者进行了研究[29日]。虽然演示了通过一个随机对照试验,Chrysalin®和TGF -β2可以显著改善糖尿病溃疡的治疗(32,33]。Chrysalin®,也称为rusalatide醋酸或TP 508,是一个肽能与细胞表面受体结合,激活多种信号,如一氧化氮(44]。随着糖尿病伤口缺乏一氧化氮(45),Chrysalin®可以有利于伤口。然而,Chrysalin®的列表2014年停止皮肤药物显然金融原因(46]。

5。结论

尽管承诺的有效性等生长因子EGF,对照试验的数量很小,大多数人没有良好的方法学质量。几乎一半的试验PDGF和FGF没有失明的可能是一个源的性能和检测偏差(表12)。致盲产生更加一致的结果被认为是非常重要的(47]。这可能解释原因分歧在试验的结果。此外,各种可能的混杂因素存在于研究如伤口大小,糖化血红蛋白,类型的酱,性别,年龄,和卸载。研究认为他们的组织是大约相同的年龄和性别。然而,伤口大小的差异已经宽,很少有试验分析了协变量的影响在愈合率。卸载已被证明对治疗有积极的影响,而在大多数研究中,没有提供卸载所有的病人。这可能是一个关键的变化的结果。马等。10)在他们的研究中使用卸载所有患者和显示单独卸载会导致优秀的治疗结果。敷料是另一个重要的和有效的协变量类型时应考虑从不同的研究结果相互比较。最后,当伤口愈合是一个复杂的过程,包括各种生长因子和细胞因子在网络行为,也就不足为奇了单一生长因子疗法以不显著的好处。例如,Becaplermin®很久以前已经批准;然而,这种药物还没有在日常实践中得到广泛应用。在这方面,相关的评估的不同组合增长的传导因素高度要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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