糖尿病是降低患痛风病的风险:观察性研究的荟萃分析

文摘

的目标是。尽管一些流行病学研究调查之间的关系糖尿病(DM)和痛风的风险,结果是不一致的。因此,我们系统地回顾可用的观测研究澄清DM在痛风的风险的影响。方法。PubMed Embase, Cochrane图书馆、斯高帕斯、网络科学、中国国家知识基础设施和搜索相关的文章从开始到2020年3月2。纳入研究的质量评估使用Newcastle-Ottawa质量评估量表。多元调整相对风险(aRR)和相应的95%可信区间(CI)合用的基于随机效应模型。科克伦的测试和被用来评估异质性。结果。5研究863755名参与者被包含在我们的荟萃分析。DM是降低患痛风病的风险(加勒比海盗:0.66;95%置信区间:0.59 - 0.73),但高异质性( )。Metaregression分析显示,DM的类型是异质性的来源。类型的DM的亚组分析显示,痛风的风险显著降低1型糖尿病(T1DM)(加勒比海盗:0.42;95%置信区间:0.28 - 0.63)比在2型糖尿病(T2DM)病人体内(加勒比海盗:0.72;95%置信区间:0.70 - 0.74)。此外,在DM根据性别分层时,性别协会被发现。逆协会只在男性(加勒比海盗:0.57;95%置信区间:0.43 - 0.77),而不是在雌性(加勒比海盗:0.96;95%置信区间:0.87 - 1.05)。进一步分层基于糖化血红蛋白(HbA1c)水平在DM,提高糖化血红蛋白水平与降低DM患者患痛风病的风险。结论。这个荟萃分析表明DM与较低的患痛风病的风险,和DM的保护作用在男性患痛风病的风险更大,T1DM或DM高糖化血红蛋白水平。然而,更多的前瞻性群组研究需要证实这些结果。

1。介绍

痛风是一种crystal-associated关节病单钠尿酸盐沉积的特征(密歇根州立大学),这是直接关系到高尿酸血由嘌呤代谢的紊乱和/或尿酸排泄减少。痛风的患病率占大约5%的全球人口中老年,痛风的发病率近年来稳步增加(1,2]。二型糖尿病患者通常有较高的高血压患病率(3)、肥胖和肾功能下降(4]。这些共病情况也是痛风的风险因素。DM和痛风相关心血管事件的风险高,肾功能衰竭,死亡率(4- - - - - -7]。因此,糖尿病和痛风的关系引起了极大关注。

一些前瞻性研究发现,痛风和糖尿病的风险呈正相关(8- - - - - -11]。同样,11个队列研究的荟萃分析42834名参与者报告之间的正相关血清尿酸水平和糖尿病的风险12]。然而,DM对痛风的风险的影响是不一致的。几个小的横断面研究显示,糖尿病与痛风的风险更高(13- - - - - -16),而前瞻性队列研究(11)和病例对照研究(17]表明DM与痛风的风险负相关,和在另一个前瞻性队列研究没有发现协会(18]。因此,我们可用回顾性观察研究澄清DM在痛风的风险的影响。

2。方法

2.1。搜索策略

这一荟萃分析在普洛斯彼罗的注册登记号码CRD42020159645。六个数据库包括Embase, PubMed、Cochrane图书馆、斯高帕斯、网络科学,和中国国家知识基础设施(CNKI)是由两位作者搜索相关文章(xl L和Y-L X)独立于2020年3月开始到2。搜索策略的组合网格条件和输入条件“痛风或痛风关节炎”和“DM T1DM或2型糖尿病。“与此同时,搜索研究仅限于人类和没有语言限制。以PubMed和Embase数据库为例,列出检索过程的细节补充材料ExcelS1-S2。

2.2。合格标准

本研究的目的是探讨DM在痛风的风险的影响。我们的合格标准如下:(1)研究应该有一个观察性设计和调查糖尿病和痛风的风险之间的关系。(2)研究应诊断DM之前痛风的诊断。(3)结果应作为多元调整相对危险度(RR),比值比(或),或风险比(人力资源)和相应的95%置信区间。(4)研究应包括学科没有DM或痛风相应的对照组。

2.3。研究选择和数据提取

独立文章的筛选是由三位作者(xl L, L-J L、t t C)。对于不一致的结果,我们将一起讨论它们的最终判决或征求高级研究员(H-J米)。标准化的数据表是独立使用的上述调查收集数据。以下信息提取:第一作者,出版年,研究设计,数据来源,研究期间,病例定义和控制,确定DM /痛风,随访期间,病例数量和控制,性别比例、年龄情况和控制,类型的DM,混杂因素调整,调整或/ RR / HR (95% CI)。所有条目都证实了上述的两个作者,至少检查两次,以确保准确性和完整性。

2.4。研究质量

纳入研究的质量评估使用Newcastle-Ottawa质量评估量表(NOS) [19]。作为质量评估工具,NOS评估质量的一项研究通过三个方面:4星的选择,2星可比性,和3星接触/结果,共有9星病例对照研究和队列研究。0 - 5分被认为是低质量,虽然得分达到了六个或更多恒星被认为是高质量的(20.]。为了确保准确性,质量评估的过程是由两位作者独立和监督的高级研究员(H-J米)。

2.5。统计分析

在痛风的发病率相对较低(< 5%)1],或病例对照研究和队列研究的人力资源用作RR估计计算池RRs [21]。多元调整相对风险(aRR)和相应的95%可信区间报道研究用于生产森林情节在我们的荟萃分析。异质性被科克伦的评估测试和 。异质性的程度是判断如下: 代表微不足道的异质性, 表明低的异质性, 显示适度的异质性, 代表高异质性[22]。如果 ,团体之间的异质性低,使用固定效应模型。然而,对于 ,异质性明显,采用随机效应模型。Metaregression分析和亚组分析探讨异质性的来源。识别来源的异质性和评估结果的鲁棒性,敏感性分析是由删除每个单独的研究和计算混合效应的估计剩下的研究来评估一项研究是否影响结果。所有与占据14.0软件进行了统计分析。

3所示。结果

3.1。文献检索结果

通过搜索六个数据库,3254年确定了潜在的相关文章(787年从Embase 503 PubMed 13从Cochrane图书馆,971年从斯高帕斯,355从Web的科学,从CNKI和625年)。检查记录和删除重复后,筛选了2423篇文章标题和摘要。2392篇文章被移除,由于相关研究,31日文章全文回顾。26日31日的文章被拒绝,原因如下:痛风、高尿酸血的效果在DM的风险( ),不活动的结果( ),主题不相关( ),研究没有对照组( ),研究未能证明之前DM痛风的诊断( ),转载研究( ),和不完整的数据( )。最后,五个研究[11,17,18,23,24)符合入选标准,包括在这个荟萃分析。筛选过程如图1。

3.2。包括研究的特点

三个队列研究(11,18,23)和两个病例对照研究(17,24)863755名参与者被包含在这个荟萃分析。包含的研究从2010年到2016年出版。的三个群组研究,两项研究[11,18]探索糖尿病和痛风的风险之间的关系,而另一项研究[23)显示的影响2型糖尿病痛风的风险。两个病例对照研究(17,24透露T1DM的影响和2型糖尿病患痛风病的风险,分别。四个研究[11,17,18,23]讨论了DM患者的性别差异的影响在痛风的风险。所有的研究都是基于大型数据库,DM或痛风的诊断主要是根据诊断代码,自我报告、处方药物使用,或实验室的发现。包括研究的质量评价根据号,和分数范围从6到8号。的详细特征包括研究见表1和2。

3.3。整体分析和敏感性分析

鉴于两个病例对照研究(17,24讨论T1DM的影响和2型糖尿病患痛风病的风险,分别,因此,每个两个研究结合效果估计根据两项研究。最后,混合效应的估计来评估的影响DM对痛风的风险计算从7研究共有863755名参与者。与对照组相比,痛风的汇集aRR DM患者为0.66(95%置信区间CI: 0.59 - 0.73),但异质性高( ),如图2。识别来源的异质性和评估结果的鲁棒性,敏感性分析是由删除每个单独研究,和估计arr灵敏度分析范围从0.64(95%置信区间CI: 0.54 - 0.75), 0.70(95%置信区间CI: 0.64 - 0.77)(表S1)。删除任何一个研究没有改变整体的统计学意义,表明结果稳定、可靠的统计数据。小于10的研究中,也就产生不了漏斗图评估发表偏倚。

3.4。亚组分析和Metaregression分析

metaregression进一步探索异质性的来源,分析和根据地理位置进行亚组分析,研究设计,和类型的DM。亚组分析,绝大多数的地层显示逆DM和痛风的风险之间的联系。然而,除了类型的DM,子组之间没有明显统计学意义metaregression分析,表明类型的DM贡献最异质性(表3)。

亚组分析类型的DM(两项研究在DM (11,18),三个研究2型糖尿病(17,23,24T1DM[],和两个研究17,24)表明,异质性明显降低DM组( )和2型糖尿病组( )但仍高T1DM的子群( )。痛风的风险明显降低T1DM的2型糖尿病;T1DM的aRR池是0.42(95%置信区间CI: 0.28 - 0.63)和加勒比海盗2型糖尿病为0.72(95%置信区间CI: 0.70 - 0.74),而没有发现协会在DM组(加勒比海盗:0.84;95%置信区间:0.68 - 1.05),如图3。

3.5。性别分析DM和痛风的风险

考虑到性别差异在痛风的发病率,进一步sex-stratified分析讨论了DM和痛风的风险之间的关系。四个研究[11,17,18,23),包括345943名男性和334752名女性显示有逆男性2型糖尿病,痛风的风险之间的相关性;汇集aRR为0.57(95%置信区间CI: 0.43 - 0.77),高异质性( )。然而,女性的风险消失了;汇集aRR为0.96(95%置信区间CI: 0.87 - 1.05),异质性较低( )(图4)。

3.6。糖化血红蛋白水平和痛风的风险

评价糖化血红蛋白水平的影响在痛风的风险,两项研究[23,24包括和根据DM的糖化血红蛋白水平分层。有趣的是,我们发现,糖化血红蛋白水平呈负相关痛风的风险。相比之下, ,痛风的风险减少22%与糖化血红蛋白水平的7.0 - -7.9%(加勒比海盗:0.78;95%置信区间:0.63 - 0.96),8.0 - -8.9%的那些与糖化血红蛋白水平降低33%(加勒比海盗:0.67;95%置信区间:0.48 - 0.92),甚至在那些降低46% (加勒比海盗:0.54;95%置信区间:0.41 - 0.70);然而,有高异质性(图5)。

4所示。讨论

DM相互作用和痛风是错综复杂的。一方面,DM可能会增加患痛风病的风险,可能是因为DM相关并发症,如高血压、肥胖和代谢综合征(3- - - - - -7]。另一方面,一些病理生理机制在DM可能产生相反的效果在痛风的风险如受损的炎症反应和促进尿酸排泄的影响的糖尿17,25]。这个荟萃分析的结果表明,糖尿病患者有显著降低患痛风的风险,尤其是在T1DM。然而,我们的结论相反,四个小的横断面研究表明DM与痛风的风险增加有关13- - - - - -16),但因为他们的结果不重要的混杂因素调整后的痛风和糖尿病的共存,这就能解释的积极关联。更重要的是,这些研究(三个13- - - - - -15)没有控制组,没有研究[13- - - - - -16表明DM提前被诊断为痛风。因此,他们不符合入选标准,并不包括在荟萃分析。此外,性别DM和痛风的风险之间的联系被发现在这个荟萃分析。逆协会是只观察到男性,而不是女性。此外,增加糖化血红蛋白水平与降低DM患者患痛风病的风险。

然而,高异质性不能被忽略。Metaregression分析显示类型的DM异质性的来源。尽管类型的糖尿病亚组分析表明,异质性显著降低DM组( )和2型糖尿病组( ),还有T1DM的高异质性小组( )(图3)。所以,高异质性的可能原因T1DM子群的进一步探索。这一荟萃分析显示,在逆协会只在男性(加勒比海盗:0.57;95%置信区间:0.43 - 0.77),而不是在雌性(加勒比海盗:0.96;95%置信区间:0.87 - 1.05)。因此,较高的男性比DM意味着降低痛风的风险。有趣的是,男性的比例(例/控制- 72.5% / 73.9%)在罗德里格斯等的研究。17)明显高于其他研究(锅et al。病例/控制- 39.7% / 39.8%;Wijnands et al。例/控制- 49.4% / 49.4%),如表所示2,这可能会引起痛风的风险降低(加勒比海盗:0.33;95%置信区间:0.24 - 0.46)和高异质性T1DM子群。不幸的是,其他研究24]T1DM的子群没有提供参与者的性别比例,即使我们一切努力与作者联系,没有获得足够的原始数据。需要更多的前瞻性群组研究来验证结果,并提供更多的证据。另一个担忧的亚组分析类型的DM风险消失在DM组。应该注意的是,所有的包括研究,只有Chen等人的研究。18)没有发现糖尿病和痛风的风险之间的负相关,最后导致DM组没有统计学意义。因此,这一结果的可能原因进行了进一步的分析。一方面,选择控制在本研究18并不是严格的,只花了那些没有DM数据库作为对照组;然而,重要的因素,比如年龄和性别不匹配与DM组。另一方面,一些重要的混杂因素没有调整,如慢性肾脏疾病、慢性心力衰竭和不同类型的利尿剂,这被证实与显著增加痛风的风险在先前的研究26- - - - - -28]。

相反的DM与痛风的风险之间的相关性可能解释为糖尿的促进尿酸排泄的作用,通常发生在血清葡萄糖水平超过10更易/ L (25]。一些研究表明,适度升高血清葡萄糖水平与血清尿酸水平较高有关,而高葡萄糖水平足以引起糖尿(> 10更易/ L)与血清尿酸水平较低(25,29日,30.]。的确,发现尿酸的排泄是直接与血清葡萄糖水平一旦葡萄糖负荷成正比就足以导致糖尿(25]。此外,患有前驱糖尿病患痛风的风险更高,而风险降至较低水平一旦开发糖尿病而刻意(17,31日]。同样,一些研究一贯表明DM患者的血清尿酸水平低于正常个体(29日,30.,32]。因此,糖尿可能增加尿酸的排泄通过高滤过率和渗透性利尿,从而降低血清尿酸水平和DM(患痛风病的风险25,33]。

此外,一个受损的炎症反应可能是另一个重要原因降低DM患痛风病的风险。痛风急性炎症性关节炎是一种常见的单钠尿酸盐沉积造成的结晶在关节。尿酸盐晶体可迅速通过刺激引发炎症反应的合成和释放炎症介质,然后放大和维护一个严重的炎症反应(34]。然而,许多炎症过程被发现在DM受损,这完全阻碍了强烈的炎症过程引起的尿酸盐晶体(34]。DM中的炎症反应受损包括抑制白细胞的趋化性,增加白细胞凋亡[35,36),减少内皮细胞通透性因素的反应如组胺、缓激肽(37),降低肥大细胞脱粒[38),中性粒细胞的粘附内皮细胞受损和迁移到炎症网站(39,40,减少由中性粒细胞释放细胞因子和前列腺素(41,42]。这些发现进一步提供了一个潜在的生物机制和可能的基础扭转协会在这项研究中观察到。

在这个荟萃分析,高糖化血红蛋白水平或T1DM患者有显著降低患痛风病的风险,与可能的机械的解释如控制不佳或持久的DM导致显著促进尿酸排泄的尿糖和严重受损的炎症反应的影响。至于保护协会只在男性而不是女性观察,血清尿酸水平之间的性别差异和血清胰岛素水平可能是一个合理的解释。一方面,独立研究表明,血清尿酸水平与胰岛素抵抗的程度密切相关43- - - - - -45),而这种相关性明显比男性更强的女性(45]。此外,因为空腹血清胰岛素水平明显高于绝经前和绝经后的女性比男性高尿酸血与高尿酸血45),性激素可能也扮演了一定的角色。另一方面,许多研究发现,通过调节胰岛素浓度显著促进尿酸重吸收增加尿酸盐转运体1 (URAT1)和磷酸腺苷盒式亚G成员2 (ABCG2)肾脏,从而减少尿尿酸的排泄,增加血清尿酸水平(43,46- - - - - -48]。因此,我们假设保护协会在男性可能是残余协会取消后的影响胰岛素对尿酸的重吸收。而胰岛素对尿酸的重吸收的影响在女性比男性强,我们建议反对效应相互抵消的女性。符合这种性别差异,许多证据证实,血清尿酸水平预测冠状动脉疾病的女性而不是男性(49- - - - - -51之间的性别差异,血清尿酸水平和血清胰岛素水平可能是这种差异的部分原因在相关44]。然而,似乎无法解释这种性别差异T1DM的胰岛素对尿酸的重吸收的影响。因此,可能会有其他潜在的性别差异的机制,这显然需要更多的研究来进一步证实他们的存在。

然而,这项研究有一些局限性。首先,所有包括使用医疗登记数据库进行了研究。DM和痛风的定义是基于诊断代码或自我报告,这是不可避免的有一些程度的误分类。这样的错误分类也可以发生在控制的选择。例如,在研究Wijnands et al。23),控制个人没有noninsulin抗糖尿病的药物或胰岛素处方在整个研究期间,其中可能包括一些DM患者。

其次,这是一个观察性研究的荟萃分析几个潜在的混杂因素调整减少混杂的偏见。然而,由于一些客观原因的数据收集,每个研究不同的混杂因素调整和一些未经调整的混杂因素在原始的研究不能被忽略。某些并发症(如高血压、高脂血症、充血性心力衰竭、慢性肾病)(2,28)和comedications(如他汀类药物,小剂量阿司匹林,特别是不同类型的利尿剂)(2,27,52)已被证明与先前的研究显著增加患痛风病的风险。然而,除了研究Wijnands et al。23)调整后的并发症和comedications混杂因素,更多的并发症是调整但comedications在其他研究中被忽略了。此外,其他重要的痛风的风险因素,如膳食暴露和体育活动,在大多数研究没有调整。幸运的是,所有的研究都是调整BMI与饮食习惯和体育锻炼来控制这些危险因素在一定程度上。此外,抗糖尿病的药物和尿酸的影响结果acid-lowering药物也需要被考虑。Bruderer et al。53)提供的证据表明,不同类型的抗糖尿病的药物并没有改变痛风的风险,而使用urate-lowering药物治疗高尿酸血会影响患痛风病的风险理论,和DM患者通常比非糖尿病的个体更有可能治疗高尿酸血,因为糖尿病患者有更多的机会发现疾病的随访期间高尿酸血。不幸的是,没有一个包括研究提供数据的使用尿酸acid-lowering药物。因此,这些结果进行解释时应特别谨慎,需要更多的高质量的前瞻性群组研究在未来提供更多实质性的证据。

第三,虽然我们曾尽力收集所有可用的数据,这个荟萃分析包括原始研究较少,有某种程度的异质性,即使我们尽我们最大的努力寻找异质性的来源。因此,未来需要更多的前瞻性群组研究需要确认结果和更基本的研究探索潜在的分子机制。

5。结论

总之,这个荟萃分析表明DM减少痛风的未来风险和保护作用更强的男性,T1DM或DM高糖化血红蛋白水平。的实质性作用促进尿酸排泄的尿糖和受损的影响炎症反应可以提供潜在的机制。这些发现可能出现违反直觉,但这并不是矛盾的同时强调DM和痛风的预防。应该预防痛风饮食调整或治疗高尿酸血而不是通过专注于DM。糖尿病专业人员应该意识到DM和痛风的关系,尤其是在控制糖尿病患者。这些证据甚至可能改变糖尿病患者的治疗策略使用尿酸acid-lowering药物更积极。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

李Huijian马和小李概念化。李小丽和玉玲兴搜索和筛选了文档。小丽李Lianju李,天天程完成数据提取和质量评估。小李和李Shaohui任进行统计分析,并对结果做出解释。李小丽写了初稿的手稿。马Huijuan回顾和修订后的手稿。所有作者都读、修改和审查最后的手稿。

确认

这项研究是由河北省自然科学基金(没有。H2019307108)。

补充材料

补充1。表S1。灵敏度分析的DM病人和患痛风病的风险控制。

补充2。Excel S1-S2。在PubMed和EMBASE数据库检索历史。

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