文摘
目前流行的COVID-19现在全球健康的主要问题。证据表明糖尿病患者严重疾病或死亡的风险更高,因为COVID-19比个人没有糖尿病。然而,这个微分作用的潜在机制个人,没有糖尿病患者并不清楚。我们回顾了可能的病理生理途径促进条目或增加其传染性的病毒在宿主细胞在糖尿病环境。我们建议先前存在的病理通路在糖尿病控制不佳的患者增加传染性和负责的风险更高水平的组织损伤和死亡患者的糖尿病。
1。介绍
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是一种传染性疾病由严重急性呼吸系统综合症coronavirus-2 (SARS-CoV-2) [1]。这种疾病最初发现和报道2019年12月在武汉市(中国),然后迅速蔓延到其他城市和国家,导致了持续的大流行在全世界200多个国家1- - - - - -3]。现在最关键的问题在全球健康,和许多研究人员正在寻找有效的治疗和预防药物治疗COVID-19全球(3]。虽然还没有疫苗或治疗代理人被发现是有效管理COVID-19然而,然而,有越来越多的证据表明它有很强的关联与某些临床疾病如糖尿病(DM) [2,3]。而死亡的总体率估计低于6% COVID-19疾病患者(4),但DM患者[风险更高2]。正在进行的研究表明,糖尿病患者血糖控制不好的人的死亡率高出四倍左右和更长的住院时间无DM患者相比(5,6]。尽管还需要更多的证据来证实这些发现,它已经表明,DM COVID-19并发症的风险增加(6]。然而,糖尿病和COVID-19并不理解特定的分子之间的相互作用。在当前的研究中,我们将讨论可能的分子之间的相互作用DM和COVID-19潜在发展中一些新奇的预防和治疗药物对COVID-19 DM患者。
1.1。COVID-19
冠状病毒是病毒的基因组大小的家庭在26到32个碱基和80 - 220 nm直径的大小,使他们之间最大的RNA病毒(7,8]。他们包围和笼罩一层脂肪外层,通常有球形形状皇冠或棒状的峰值在其表面的“电晕”9]。这些峰值负责病毒受体结合在细胞表面9]。亚瑟等人在1930年代首先报告一例急性呼吸道感染的鸡和暗示,它可能与一种特定类型的病毒(10]。1937年之后,弗雷德和同事孤立和培育的冠状病毒首次在实验室(11]。在1960年代,从一个男孩发现了第一个人类冠状病毒的新型冷(9,12,13]。冠状病毒收益条目通过绑定到细胞表面受体通过S蛋白(峰值),然后裂解成两个功能单元称为S1和S2 (14]。S1的绑定到特定的受体,S2亚基构象变化引起,其次是病毒传递到细胞质后几个连续的分子步骤(14]。直到今天,七种类型的病毒从这个家庭被发现感染人类冠状,MERS-CoV(中东呼吸系统综合症冠状病毒),SARS-CoV-2, HKU1人类冠状病毒(1),NL63(人类冠状病毒NL63) OC43(人类冠状病毒OC43),和229 e(人类冠状病毒229 e)15]。而前三个病毒都与严重的呼吸道感染,别人通常引起轻微的上呼吸道症状(15]。
SARS-CoV-2单链和冠状病毒家族的重要一员,最近发现在2019年底随着负责COVID-19流行的(16]。发现第一次在武汉,湖北省的首都(16,17]。COVID-19现在在200多个国家迅速蔓延,5月10日,2020年,有402万COVID-19确诊病例和279000例死亡报道世界范围内(18]。发烧、疲劳、咳嗽、呼吸急促,胸部疼痛,失去嗅觉的常见症状是COVID-19 [19]。然而,在严重的情况下,它可以引起严重的下呼吸道症状,血液中的低氧饱和度类似急性呼吸窘迫综合征,需要机械通气5,20.]。世界卫生组织(世卫组织)证实,COVID-19爆发是国际关注的突发公共卫生事件1月30日,2020年,2020年3月11日大流行(21]。目前,我们没有具体的疫苗或抗病毒治疗管理COVID-19可用。目前的主要战略管理COVID-19只是对症治疗和支持性护理除了隔离,和实验治疗(5]。
的主要器官是肺SARS-CoV-2 [1]。然而,它也可能感染胃肠道、中枢神经系统和心血管系统(1,22,23]。SARS-CoV-2结合宿主细胞通过链接到血管紧张素转换酶2型(ACE2),负责催化血管紧张素ⅱ(Ang II)的水解转化为血管紧张素(1 - 7)(血管舒张药)24]。这种酶大量表达于肺的肺泡II型细胞组织还存在于其他类型的细胞,如神经细胞和心肌细胞(1,22,23]。因此,挡住了ACE2表达和活动可能对COVID-19感染提供保护作用[25]。然而,有证据表明ACE2抑制剂可能会增加COVID-19并发症的风险(26),需要更多的研究。
1.2。COVID-19和糖尿病
如前所述,DM并发症的增加COVID-19和COVID-19相关死亡率的风险5,6]。目前的证据表明,糖尿病患者更有可能经历严重的症状和并发症比没有糖尿病的患者由于COVID-19 [5,6]。一个假设是,高血糖促进ACE2以来的病毒进入细胞和病毒都需要葡萄糖的函数(27]。尽管理解COVID-19之间的交互和DM需要更多的研究,我们已经回顾了潜在的分子机制从细胞生物学的角度。
1.3。炎症和免疫系统激活
炎症是先天免疫的生物反应系统对各种有害刺激。它主要是作为保护机制等有害刺激的去除毒素,刺激,受损的细胞,维持体内平衡和病原体28,29日]。炎症反应是复杂的分子事件涉及各种类型的免疫细胞(淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞),和一个广泛的一系列炎症介质如TNF -α(肿瘤坏死因子-α),IL(白介素)、基质金属蛋白酶(基质),MCP-1(单核细胞化学引诱物蛋白1),nf -κ核因子b(κb), TGF -β(转化生长因子),粘附分子,通常(toll样受体),adipocytokines、c反应蛋白(c反应蛋白)和正-γ(移行细胞)28,30.- - - - - -35]。急性炎症是免疫系统激活的初始阶段消除各种有害因素的组织(28]。但有时,它可能需要更长的时间比生理状态,成为慢性炎症,尤其是在州失调的免疫反应条件如DM (29日]。DM与体内慢性低度炎症有关,和糖尿病患者有较高的循环水平的细胞因子(32,36- - - - - -39]。此外,这些细胞因子密切参与各种糖尿病并发症的病理生理学和增加diabetes-induced组织损害的风险39,40]。
COVID-19是一种病毒感染,其特征是风暴的炎症反应和更高水平的循环细胞因子(41,42]。这些风暴频繁患者严重COVID-19阶段(42]。临床证据表明COVID-19病人受损的免疫系统活动,尤其是与重要疾病(42,43]。许多COVID-19受害者似乎更多的是伤害他们的免疫系统过度活跃。因此,降低炎症反应是一个潜在的战略管理COVID-19 [43]。由于慢性炎症在糖尿病的存在,它可能是一个电位器的炎症反应和增加炎症的可能性风暴COVID-19患者(44]。糖尿病患者与COVID-19可能有较高的炎症反应44]。郭等人最近评估174例确诊COVID-19和发现,在糖尿病患者各种炎性细胞因子的水平包括il - 6、CRP、血清铁蛋白、凝血指数和肺动脉栓塞是明显高于非糖尿病患者COVID-19病人。这一发现表明,糖尿病患者更容易受到炎症风暴导致更严重的呼吸道感染度(44]。此外,在冠状病毒的先前的研究表明,炎性环境增加了冠状病毒感染的可能性45- - - - - -47]。已经表明,宿主细胞条件有重大影响的传染性和发病机理等病原体SARS-CoV-2 [48- - - - - -50]。因此,有轻度慢性炎症是常见于糖尿病患者增加炎症的可能性风暴导致更严重的组织损伤(45- - - - - -47]。因此,炎症可能是一个可能的DM和COVID-19发展之间的联系(45- - - - - -47]。
1.3.1。氧化应激
氧化应激是指自由基物种之间的不平衡和抗氧化防御系统的效力的自由基。中扮演着重要的角色在各种糖尿病并发症的病理生理学以及病毒性呼吸道疾病(51- - - - - -54]。除了损害呼吸道中的各种生物分子,这种病理环境启动和进展等分子机制参与呼吸道感染控制细胞凋亡或坏死过程(53,55]。有时使用抗氧化补充剂可以帮助管理辅助治疗某些呼吸道感染(55]。它已经表明,DM与过量的自由基的生成(30.,56]。控制糖尿病诱发氧化应激通过至少10分子机制如线粒体功能障碍,削弱细胞抗氧化元素,葡萄糖自动氧化,糖化和相关通路,脂质过氧化反应,自由基生成酶的激活多元醇通路(山梨糖醇),蛋白激酶C亚型,己醣胺通路,和氧化还原状态变化(30.]。这种氧化环境涉及大多数病毒感染和可能增加冠状病毒等病毒的致病性48,57,58]。自SARS-CoV-2利用宿主细胞机械的复制和传播,宿主细胞的环境是一个至关重要的行列式入侵者的传染性病原体,和氧化环境的一个主要因素促进冠状病毒在宿主细胞中复制(48- - - - - -50]。同时,氧化应激激活炎症和坏死等病理生理的途径,促进下游分子机制等增殖蛋白激酶(MAPK)加强病毒感染的发展组织(50]。此外,氧化应激可能促进冠状病毒进入细胞通过调节其路由条目的50]。例如,自由基产生重大影响跨膜蛋白酶丝氨酸2中,一个主要的蛋白质参与nonendosomal病毒条目,并改变其分布(59,60]。因此,在宿主细胞氧化应激是冠状病毒条目的一个关键决定因素,复制,和发病机理61年]。
吴等人在2008年报道,氧化应激增加冠状病毒感染的风险(48]。他们证明G6PD (glucose-6-phosphate脱氢酶)缺乏培养细胞更容易感染coronavirus-induced比较正常细胞(48]。G6PD是一个至关重要的代谢酶参与维持正常的细胞氧化还原状态(48,62年]。此外,Imai等人在2008年发现严重的呼吸道感染由于冠状病毒密切相关,激活细胞的氧化应激机制(46]。他们已经表明,突变小鼠抗氧化应激(TLR4 (toll样受体4)淘汰赛)是在一个较低的coronavirus-induced严重呼吸道感染的风险比一个完整的动物。这表明,调节氧化应激可以提供潜在的预防或治疗效果的患者感染了冠状病毒(46]。虽然还需要更多的研究,但现有的证据强烈表明,调节氧化应激在糖尿病患者可能会有助于降低病毒性呼吸道感染的风险,如COVID-19 [63年- - - - - -67年]。
1.3.2。Glucotoxicity
过量的有毒影响葡萄糖量在不同的代谢途径,与不受控制的常见DM,被称为glucotoxicity [68年,69年]。这个病理过程比拼葡萄糖稳态向通路如多元醇、己醣胺或山梨糖醇通路在高血糖的环境68年]。同时,通常伴随着upregulation proapoptotic等蛋白参与细胞损伤和死亡受体,还存在,通常和激活的分子途径如c-Jun NH2-terminal激酶1(物),伯灵顿/ Bcl2, PKR-like ER激酶(活跃)在不同的组织68年,69年]。Glucotoxicity也能够引起其他病理生理的途径如氧化应激、炎症、纤维化、细胞凋亡和坏死在多个组织(69年]。因此,现在承认glucotoxicity hyperglycemia-dependent组织学损害的主要间接的角色在各种组织包括肺部和呼吸道70年- - - - - -72年]。
虽然没有足够的直接证据,但我们建议COVID-19诱导组织损伤在糖尿病环境至少部分与glucotoxicity可发病,促进其他病理生理机制(73年]。在最近的一项研究中,科多兽和同事报道,高浓度的葡萄糖忙COVID-19通过低氧诱导因子- 1感染α——(HIF-1α(-)依赖机制74年]。他们建议糖尿病患者更容易SARS-CoV2由于高血糖毒性作用[74年]。同时,我们建议更高的组织损伤严重程度的呼吸系统出现在DM患者感染SARS-CoV2密切相关的高血糖毒性作用诱发各种有害的途径破坏受感染宿主细胞(48- - - - - -50,73年]。因此,维持体内平衡状态的葡萄糖在这些患者能显著防止COVID-19感染的严重程度和减少伤害和死亡的速度通过防止glucotoxicity-induced细胞损害。
1.3.3。ER应激
内质网(ER)是细胞细胞器参与合成和出口等生物分子的脂质,蛋白质和碳水化合物。也参与处理和成熟的生物分子的折叠、糖基化、二硫键形成(75年]。这一至关重要的细胞器航天飞机维持细胞内稳态的生物分子到正确的目的地(48]。ER-resident说法,包括GRP78 (glucose-regulated蛋白质78)和GRP94在这些活动中发挥显著作用(76年]。任何损害ER活动有关联合国/错误折叠蛋白质的聚合在ER腔,导致病理状态“ER应激”(77年]。一旦ER应激的发展,展开的蛋白质反应(UPR)是维持细胞内稳态激活全球差别通过对这些蛋白质,upregulation参与蛋白质折叠,增加伴侣蛋白水平,促进退化错误折叠或展开的蛋白质通过蛋白酶体和自噬75年]。长,压力超过upr能力,细胞激活几个胞内信号通路可能导致通过细胞凋亡(细胞自杀78年]。
ER应激在糖尿病是一种常见的事件环境(79年,80年]。它是各种糖尿病并发症密切相关[80年]。另一方面,它有强大的交互与冠状病毒活动(81年,82年]。Versteeg等人在2007年证明冠状病毒诱发ER应激通过upregulation峰值蛋白质和促进细胞病毒(81年]。Fung等人在2014年建议ER应激促进病毒复制和增加冠状病毒感染的速度14]。ER应激增加冠状病毒的传染性和提出了这些病毒的致病性14]。冠飙升的overexpressing S2细胞单元也移植GRP94和GRP78监护人(83年,84年]。同时,其他生物标记的ER应激如HERPUD1 (homocysteine-inducible、ER stress-inducible ubiquitin-like域成员1)在小鼠细胞调节感染冠(81年),这表明ER应激有至关重要的作用在冠状病毒的致病性14]。高度的证据表明,ER应激与更高的冠状病毒传染性和增加他们的致病效力81年,85年]。SARS-Co病毒可以调节不同的分子途径参与了UPR PKR-like ER蛋白激酶等特长,eIf2 -α(真核起始因子2)磷酸化,IRE1 (inositol-requiring蛋白1),和ATF6(激活转录factor-6) [75年,85年]。虽然没有直接证据,但可以推测,高致病性的SARS-CoV2 DM患者至少部分与现有ER应激在这些患者可能促进病毒入口和致病性82年,86年,87年]。这表明,UPR可能是一个潜在的治疗目标对SARS-CoV2开发新颖的治疗方法。
1.3.4。老城系统
肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)是一个荷尔蒙系统负责水和电解质内稳态以及维持全身血管阻力(88年]。这个系统是由释放肾素的肾脏紧随其后裂开血管紧张肽原血管紧张素我(和我)肾素(88年]。和我随后被转化为血管紧张素ⅱ(Angⅱ)血管紧张素转换酶(ACE)主要在肺血管内皮细胞表面的(以及近端肾小管)88年,89年]。虽然ACE催化这种转换,ACE2柜台这个活动增加和1 - 7和减少的活跃水平Angⅱ(89年]。Angⅱ是这个系统的主要最终效果器和一个强有力的vasoconstrictive肽(88年,89年]。它的作用主要是通过结合两种称为1型受体(AT1)和类型2 (at₂) [88年]。也引起醛固酮的释放,另一种激素参与电解质内稳态(88年]。
SARS-CoV2, COVID-19负责最近的流行,与老城密切互动活动(90年]。SARS-CoV2进入细胞通过绑定和峰值(S) ACE2的蛋白质受体,因此,药物调节老城管理活动提出了COVID-19流行在最近的研究90年]。它已经表明,SARS-CoV2-infected患者伴有不同程度的蚀变在老城活动(26,91年]。另一方面,DM患者有一定程度的变化,老城功能和广泛使用ACE抑制剂或arb(血管紧张素受体阻滞剂)来预防或治疗diabetes-induced血管疾病(92年,93年]。这些药物也一再显示有利影响对肺部并发症和肺部感染的风险高血压患者改变老城函数相比,血压正常的人(94年- - - - - -97年]。因此,可以推测,DM患者更有可能倾向于更严重的程度的COVID-19至少部分原因是他们改变了老城功能可能促进病毒进入细胞。然而,有一些相互矛盾的结果表明ACE抑制剂或arb COVID-19感染的风险(没有联系26,98年- - - - - -101年]。因此,药物针对老城有可能减少的严重程度SARS-CoV2 DM患者,但需要更多的临床研究。
1.3.5。细胞凋亡
细胞程序性死亡或凋亡细胞事件发生生理上的各种过程,如生长、成熟,和迁移,但在控制和病理状态,施加组织学损害赔偿金。(102年]。坏死和纤维化的过程,细胞凋亡负责大多数类型的组织学损伤和组织障碍导致细胞死亡(103年]。细胞凋亡是一个复杂的过程,是不同刺激的影响下102年]。实验和临床数据证实,糖尿病是一种强有力的上游事件对细胞凋亡和糖尿病环境通常是与更高水平的细胞凋亡相关的细胞死亡(104年- - - - - -106年]。控制不佳的患者高血糖有更高proapoptotic因素以及细胞凋亡相关的细胞死亡在肾脏,肝脏,肺,和大脑107年- - - - - -109年]。
细胞凋亡也扮演着重要的角色在冠状病毒相关的组织损伤14,110年]。是密切参与细胞死亡和组织损害发生在冠状病毒呼吸道感染(14]。因此,它可能会发现其他可能的解释DM患者感染SARS-CoV2经历更严重的组织损伤和细胞死亡而没有DM患者。我们建议先前存在的高水平的细胞凋亡控制不佳的糖尿病患者具有较高的表达proapoptotic因素促进apoptosis-induced细胞死亡。然而,目前,这是一个假设,需要进一步的研究。
1.3.6。其他可能的机制
除了上述潜在机制外,其他可能的途径有限的证据,如线粒体功能障碍患者DM可能会涉及到(14,111年- - - - - -114年]。线粒体功能障碍是一种常见的事件在DM控制不好115年]。线粒体功能障碍也发生在病毒感染如冠状病毒(113年]。这可能是一个可能的COVID-19 DM和严重程度之间的联系。此外,增加纤维化的风险存在于DM和COVID-19病人是另一个潜在的联系116年]。然而,目前我们只有有限的可用数据。
2。结论
它现在已经认识到宿主细胞条件有一个重要的角色在决定传染性和致病性的病毒如SARS-CoV2。我们回顾了潜在的分子机制为什么DM患者的严重风险更高COVID-19比感染者没有DM(图1)。我们建议既存控制不好DM患者的病理生理途径直接或间接增加SARS-CoV2的致病性。虽然我们目前只有有限的实验和临床证据,进一步研究这些途径可以帮助找到更有效的药物对COVID-19糖尿病患者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突在这个研究。
确认
作者感谢生理学的研究中心,Semnan大学医学科学(Semnan、伊朗)提供技术支持。