心室细胞钙稳态的糖尿病心肌病

文摘

糖尿病(DM)是一种慢性代谢紊乱常表现为高血糖水平,造成缺陷在胰岛素或胰岛素抵抗,或两者兼而有之。DM是全球死亡率和发病率的主要原因,与糖尿病心肌病是其主要的并发症之一。是良好的心血管并发症是常见的两种类型的糖尿病。电气和机械故障,导致心脏收缩功能障碍,是糖尿病的主要并发症出现的心。不可避免的干扰机制(s)的Ca^{2 +}信号在糖尿病对心脏肌细胞收缩的影响。在过去的十年里,取得了重大进展概述负责心脏收缩功能下降的机制在糖尿病I型糖尿病的使用不同的动物模型(1)和II型糖尿病(TIIDM)。本文的目的是评估我们目前的了解Ca的干扰^{2 +}运输和心脏蛋白主要参与Ca的角色^{2 +}糖尿病大鼠心室心肌细胞内稳态。探索改变的分子机制(s)^{2 +}信号在糖尿病的识别提供了一个洞察新颖的治疗方法来改善糖尿病患者的心脏功能。

1。介绍

糖尿病(DM)是一种慢性代谢紊乱常表现为异常高的血糖水平,造成缺陷在胰岛素或胰岛素抵抗,或两者兼而有之。多年来,全球糖尿病患病率增加了,它被列为死亡率和发病率的主要原因之一。1型的特点是胰岛素分泌减少由于损伤β胰腺细胞(1,2]。相比之下,TIIDM特点是降低外周胰岛素抵抗,导致骨骼肌胰岛素敏感性降低,脂肪组织和肝脏(1,3]。高血糖扮演着一个重要的角色在糖尿病并发症的发生和发展,主要是通过产生活性氧(ROS)导致脂质过氧化作用和膜损伤。此外,高血糖导致过度的非酶的糖化蛋白质和形成先进的糖化终端产品(年龄)。糖化的修改可以进一步恶化糖尿病的病理4,5]。

糖尿病心肌病是糖尿病的并发症之一。电气和机械故障,导致心脏收缩功能障碍,是糖尿病的主要并发症出现的心。临床和临床前研究表明各种在糖尿病患者的舒张压和收缩压功能异常的严重程度取决于患者的年龄和时间的糖尿病。心脏收缩性是通过精确控制的几个细胞Ca之间相互作用^{2 +}运输蛋白复合物。兴奋收缩偶联过程中,动作电位(AP)在心脏肌细胞去偏光细胞膜导致的l型^{2 +}渠道和少量的Ca的涌入^{2 +}。Ca的大量涌入^{2 +}引发更大的Ca^{2 +}从肌浆网(SR)通过阿诺定受体(RyRs)和瞬态细胞内钙的增加^{2 +}(Ca^{2 +}瞬态)。Ca^{2 +}结合肌钙蛋白C和启动和调节肌细胞收缩的过程。肌细胞松弛的Ca^{2 +}删除从细胞溶质通过Ca的主要途径包括吸收^{2 +}通过SR Ca到老^{2 +}在细胞外腺苷三磷酸酶(SERCA的泵),运输主要通过Na⁺/ Ca^{2 +}换热器(NCX),除了质膜^{2 +}腺苷三磷酸酶(PMCA) [6]。第四个通路的Ca^{2 +}挤压可能涉及线粒体为Ca配有一个高效的机械^{2 +}运输和能够存储大量的Ca^{2 +}(7- - - - - -10]。

干扰的机制(s)^{2 +}信号可以影响心脏肌细胞收缩。是良好的心血管并发症是常见的两种类型的糖尿病。在过去的十年里,取得了重大进展概述负责心脏收缩功能下降的机制在1型糖尿病使用不同的动物模型和TIIDM。本文的目的是评估我们目前的了解Ca的干扰^{2 +}运输和心脏蛋白主要参与Ca的角色^{2 +}糖尿病大鼠心室心肌细胞内稳态。探索改变的分子机制(s)^{2 +}信号在糖尿病的识别提供了一个洞察新治疗方法改善糖尿病患者的心脏功能。

2。l型钙^{2 +}通道

心脏电压门控l型^{2 +}通道,_v1.2,Ca的主要途径^{2 +}进入心脏细胞。功能齐全的Ca_v1.2通道包含造孔Ca heterotetrameric多肽复杂_vα1 c单元,除了辅助单元_vβ、钙_vα2δ,Ca_vγ(11]。成孔Ca_vα1 c单元包含的主要通道的生物物理和药理性质和在兴奋收缩偶联中起着至关重要的作用。Ca的条目^{2 +}通过Ca_v1.2通道形状的高原期心室动作电位和决定了动作电位持续时间。除了离子通道毛孔,Ca_vα1 c单元还包括电压传感器、选择性过滤和约束力的决定因素的药物和毒素。当前通过Ca_vα1 c亚基相互作用调制的附属子单元紧密地绑定到Ca_vα1 c亚基。所有这些附属子单元中扮演重要的角色的规定l型的生物物理属性和贩卖^{2 +}渠道(11- - - - - -13]。

肌纤维膜表面相比,l型^{2 +}渠道更本地化的连接(13]。在连接中,大部分的l型^{2 +}集中在一个特定的地区被称为双渠道。每双由l型集群的Ca^{2 +}渠道的肌纤维膜密切与集群RyRs SR膜(6]。两个分子之间有一个非常有限的空间(10 - 15海里),使一些Ca^{2 +}l型钙离子通过^{2 +}渠道和激活RyRs。这样的分布形式的结构性基础兴奋收缩偶联(6,13]。

l型Ca^{2 +}渠道积极活动是由蛋白激酶A (PKA)磷酸化。β肾上腺素的刺激和关键的结果PKA-mediated磷酸化残留导致大约三倍的l型钙激增^{2 +}频道活动由于增加通道开放概率( )(14,15]。l型电流通过两个不同的灭活机制:压敏失活,这是由Ca_Vβ和一个Ca^{2 +}端依赖失活,这是由钙调蛋白(CaM)。两个过程被认为限制Ca的数量^{2 +}在美联社涌入(16]。

2.1。l型钙^{2 +}对于1型糖尿病

各种动物模型用于研究1型。缺乏胰岛素的产生是通过各种机制,从化学诱导β细胞损伤(STZ-induced和alloxan-induced糖尿病)17)基因诱导(如秋田老鼠)[18]。以往的研究1型动物模型有不同的报道也没有变化(19- - - - - -22l型Ca)或减少^{2 +}当前的(20.,23- - - - - -28在从STZ-induced糖尿病大鼠心室细胞分离。例如,Chattou et al . 1999年发现,在大鼠糖尿病细胞,Ca的密度^{2 +}电流显著降低1型测试的范围潜力-10至+ 50 mV。此外,Ca的快速时间常数^{2 +}目前失活明显高于糖尿病与正常细胞相比,表明SR Ca^{2 +}release-induced失活是延迟在1。l型钙减少^{2 +}目前,Ca的导火索^{2 +}全身的Ca^{2 +}老版本(CICR),可以解释显著降低细胞内钙收缩期峰值^{2 +}在糖尿病患者心室细胞(20.,23- - - - - -26]。支持这一发现,欧洲蕨et al。(2006)表明,1型诱导压敏电阻器减少收缩与l型钙减少^{2 +}频道活动(28]。在1型糖尿病秋田老鼠心脏细胞,收缩性降低与减少π3-kinase信号和l型Ca的细胞表面表达的降低^{2 +}频道。这种变化导致了l型钙的降低^{2 +}电流密度反转控制水平的胰岛素治疗和细胞内注入π3,4,5-trisphosphate(π(3、4、5)P3] [27]。

与上面的结果,最近的一项研究由斯梅尔et al .(2016)表明,l型钙^{2 +}通道激活、失活和恢复从心外膜失活并没有显著改变,心内膜细胞从老鼠STZ-treated19]。

2.2。l型钙^{2 +}频道II型糖尿病

在db / db肥胖2型糖尿病小鼠心脏功能与萧条Ca膜透性降低^{2 +}。尽管宏观的l型钙^{2 +}当前在db / db心肌细胞减少,单个Ca^{2 +}频道活动相似,这表明糖尿病细胞表达更少的功能^{2 +}渠道(29日]。减少T-tubular密度也观察到在db / db老鼠心肌细胞与II型糖尿病小鼠(db / db) [30.]。Zucker糖尿病脂肪老鼠是一个遗传模型的男性纯合子(FA / FA)动物肥胖和TIIDM发展。在这个模型中,早期的研究表明,l型钙^{2 +}电流降低,失活是长期在一系列测试势糖尿病心室细胞。Upregulation基因编码α1亚基Cav1.2离子通道(Cacna1c)可能提供一个早期代偿机制降低密度和长期失活的l型^{2 +}目前在糖尿病脂肪细胞从Zucker鼠相比,各自控制(31日]。这些研究结果相比,最近的研究在Goto-Kakizaki(门将)老鼠,TIIDM nonobese遗传模型,并没有表现出l型钙的变化^{2 +}在心室细胞通道活动(32,33]。1型和TIIDM l型钙的影响^{2 +}总结在表1。

3所示。阿诺定受体2型

阿诺定受体2型(RyR2)是RyR家族的一员。这是一个大分子homotetrameric蛋白质复杂的调节Ca^{2 +}从SR兴奋收缩偶联过程中释放的心。Sarcolemmal去极化导致少量的Ca的条目^{2 +}心脏细胞。Ca的大量涌入^{2 +}刺激大量释放的Ca^{2 +}通过RyR2导致从SR瞬变胞质Ca的崛起^{2 +}。事实上,激活的单身RyR2集群(8 - 100频道)导致胞质钙的浓度的增加^{2 +}Ca^{2 +}火花(34]。所有Ca的总和^{2 +}火花由激活RyR2集群在心肌细胞导致Ca^{2 +}瞬态,导致心肌收缩(35]。最近,超分辨率成像方法提供了一个估计的数量在每个集群RyRs(双)14在外围耦合≈≈100细胞内的网站34,36]。大量的辅助蛋白质与RyR2和调节其功能包括(1)Ca^{2 +}结合蛋白钙调蛋白直接结合,并调节RyR2的渠道;(2)辅助蛋白质,隐钙素、三合衔接蛋白,形成腔的Ca^{2 +}传感器内的RyR2 SR (37- - - - - -39];(3)吸收FK506结合蛋白(FKBP12和FKBP12.6),据信与RyR2和稳定渠道,防止自发的Ca^{2 +}释放和SR Ca^{2 +}泄漏(40]。此外,复杂的蛋白质与酶包括PKA, Ca^{2 +}/ calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CaMK II)和磷酸酶1,2 a和2 b,可逆地调节受体磷酸化状态(41,42]。

3.1。阿诺定受体I型糖尿病

到目前为止,分子机制RyR2失调在慢性糖尿病是不完全理解。变更的敏感性RyR2 Ca^{2 +}活化、氧化RyR2的ROS和/或活性羰基物种(43- - - - - -46),并从l型钙RyR2的功能分开^{2 +}通道连接在质膜可以dyssynchronous Ca的部分原因^{2 +}释放SR在糖尿病47]。

早些时候在STZ-injected老鼠,研究et al。(1994)下降的报道³H-labeled阿诺定结合位点在糖尿病心肌,建议降低密度RyR蛋白(48]。支持这一发现,Teshima et al。(2000)报告RyR2 mRNA的表达降低,12周后注射STZ糖尿病大鼠心脏的(22]。最近的一项研究还显示显著减少RyR2的表达在4 - 8和12周STZ-treated糖尿病组(49]。一起,RyR2的密度降低STZ大鼠心脏可以解释为相应减少mRNA的表达。

众所周知,所引起的代谢改变糖尿病增加活性氧的生产。RyR结构丰富的自由硫醇团体,它是高度受氧化应激,改变其三级结构,改变其对Ca的敏感性^{2 +}(2,50]。在七周的一项早期研究久坐不动的1型糖尿病老鼠,Ca^{2 +}火花频率高出三倍,诱发Ca^{2 +}释放与舒张dyssynchronous Ca^{2 +}释放。尽管RyR2蛋白质的稳定状态(状态下有一个关键Ca的持续存在^{2 +}保持开放的通道状态)并没有发生改变,对Ca^{2 +}是改变了51]。雅苒et al .(2005),然而,发现在STZ-treated糖尿病老鼠,Ca^{2 +}瞬态表现出显著降低振幅和长时间的课程,以及抑郁的Ca^{2 +}加载老Ca的时空特性^{2 +}火花也显著改变。此外,蛋白质含量的RyR2耗尽(52]。支持这些发现,早些时候报道了RyR2受体的表达减少使用定量免疫印迹技术。结果,减少了RyR函数负责Ca的缓慢释放^{2 +}从SR和持续时间达到峰值^{2 +}瞬态观察糖尿病大鼠细胞(21]。类似的结果也由其他组(51,53,54]。

改变的敏感性RyR2 Ca^{2 +}从增加磷酸化激活可能导致PKA, CaMKII43,55,56]。PKA发现使磷酸化RyR2的两个网站,主要Ser2808(人类和啮齿动物)或Ser2809(兔子)和Ser2030(或Ser2031兔子)。CAMKII磷酸化Ser2808网站,除了Ser2814(兔子Ser2815)网站(57]。PKA的功能作用和CaMKII-mediated RyR2的磷酸化被牵涉进很多心脏疾病,包括心脏衰竭(51,53,58]。例如,马克思et al。(2000)表明,PKA FKBP12.6 RyR2的磷酸化调节绑定。深受PKA磷酸化调节亚基的FKBP12.6通道,导致改变通道函数表现为开放状态的概率增加(P_o),对Ca敏感性增加^{2 +}全身的激活,不稳定的通道(58]。

在糖尿病大鼠心室心肌细胞,邵et al .(2009)表明,RyR显示约1.5倍增加磷酸化Ser 2808年和2814年Ser残留注射STZ后7周(51]。有趣的是,PKA活性降低75%,但CaMKII活动增加了50% (51]。相反,雅苒et al。(2005)报道,PKA-dependent RyR2的磷酸化是细胞内钙受损的部分原因^{2 +}信号,以及减少SR Ca^{2 +}负载(52]。然而,CaMKII的角色在RyR2的磷酸化和Ca的干扰^{2 +}信号一直在报道STZ-diabetic老鼠(59),db / db老鼠(30.]。有趣的是,田et al。(2011)指出,RyR2函数的变化观察到单通道记录是独立的磷酸化S2808或S2814网站。相反,明渠概率的增加(P_o)和电导的减少主要是由于增加的响应细胞质活化剂包括Ca^{2 +}(60]。

3.2。阿诺定受体的II型糖尿病

在代谢综合征的前驱糖尿病的动物模型,RyR2的完整性评估Ser 2809磷酸化,除了受体结合的能力(³H]利阿诺定。RyR2磷酸化Ser 2809显著升高的左、右心室high-fat-fed狗与正常对照组相比。这个hyperphosphorylation与减少RyR2亲和力在左、右心室。然而,没有RyR2的表达水平的变化(61年]。在一个更近期的研究中,与代谢综合征大鼠,16周诱导的高蔗糖饮食,心肌细胞表现出改变Ca^{2 +}表明在一定程度上归因于增加磷酸化和改变RyR2函数(62年]。Gaber et al。(2014)发现,在GK大鼠模型中,心室心肌细胞缩短和Ca的变化^{2 +}信号与减少有关RyR2 mRNA水平(63年]。支持这一发现,长期SR Ca^{2 +}释放和减少RyR2表达式和增加磷酸化有关报道在右心房心肌TIIDM患者(64年]。

糖尿病和肥胖与增加心律失常和心脏性猝死的风险,可以部分归因于异常脂质积累。最近,心脏脂质过载的转基因小鼠模型,与心脏过度的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ),是用于研究Ca的变化^{2 +}处理(65年,66年]。PPAR -γ超表达发现扰乱细胞内Ca^{2 +}在心肌细胞内稳态导致室性心律失常和心脏猝死的动物。最近的一项研究的结果由约瑟夫et al。(2016)表明,PPAR -γ心肌细胞有更多的触发活动频繁,增加了火花,SR Ca^{2 +}泄漏。这是归因于显著增加RyR2氧化(65年]。其他研究也报道,体外氧化RyR2增加细胞质Ca的信道响应^{2 +}浓度和支持Ca^{2 +}在孤立的心肌细胞,产生Ca^{2 +}波和心律失常67年,68年]。

在与高脂肪饮食的老鼠(HFD)更频繁发生心律不齐的情节与单个RyR2通道的一个增强的响应有关细胞质Ca^{2 +}。在分子水平上,RyR2渠道从HFD-fed小鼠大大减少自由硫醇残留物,表明氧化还原修改负责RyR2的更高的活动(69年]。1型和TIIDM RyR2总结在表2。

4所示。肌浆网的钙^{2 +}腺苷三磷酸酶

SERCA的泵在心脏兴奋收缩偶联中起着主导作用和心脏收缩性。这个泵是由三个基因家族编码的SERCA1, 2和3,拼接在几个亚型。到目前为止,超过10个不同的SERCA的亚型已确定在蛋白质水平。在心脏组织,负责促进SERCA2a是主要的形式存储的Ca^{2 +}在老的功能SERCA2a泵由内源性蛋白分子受调制(拉钮),sarcolipin (SLN),并通过直接磷酸化CaMK II。在脱去磷酸形式,拉钮抑制SERCA2a PKA-dependent磷酸化的phosphoresidue serine-16或Ca^{2 +}/ calmodulin-dependent磷酸化threonine-17逆转这种抑制70年,71年]。SERCA2a也是CaMK II的控制下,这已被证明使磷酸化SERCA2a serine-38残留,提高和Ca^{2 +}再摄取到老(72年]。这些影响是通过介导的磷酸化导致整体增加了SR Ca^{2 +}负载和增强的收缩性。

4.1。肌浆网的钙^{2 +}腺苷三磷酸酶在I型糖尿病

因为SERCA2在肌肉收缩中起着重要作用,不同的调查主要集中在理解它在心脏疾病中的作用。许多研究报道,SERCA2a表达式和活动减少在许多病理生理条件包括糖尿病(73年]。在1,减少SERCA2a与酶活性降低的mRNA水平或蛋白质的表达水平,增加活性氧的形成,拉钮的表达变化,并增加转译后的修改,如羰基化增加,糖化和O-GlcNAcylation(表3)。例如,在STZ-induced糖尿病大鼠心脏,SERCA2a mRNA的表达明显减少注射STZ后3周(22]。金正日et al .(2001)发现,最大的Ca^{2 +}吸收和Ca SERCA2a的亲和力^{2 +}而拉钮的外生磷酸化水平降低是增加STZ-induced糖尿病鼠老拉钮的信使rna和蛋白质水平显著增加糖尿病的心,而那些SERCA2a明显减少。因此,相对拉钮/ Ca^{2 +}腺苷三磷酸酶比率是1.88在糖尿病的心,和这些变化与利率的变化SR Ca^{2 +}吸收(74年]。崔et al。(2002)也发现,抑郁症在SR函数与SERCA2a降低,增加nonphosphorylated拉钮蛋白(21]。支持这些发现,Bidasee et al。(2004)发现,8周的心STZ-treated动物SERCA2a低水平的表达蛋白质和更高水平的单体的磷酸化拉钮(75年]。减少SERCA2a功能也在其他研究包括研究报告1的四氧嘧啶模型(20.,76年,77年]。

Oxygen-derived自由基损害SERCA的已报告,导致细胞Ca^{2 +}过载。例如,早期冈et al .(1983)的研究表明,减少Ca^{2 +}接触后吸收发生在孤立的老黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶,能产生超氧化物自由基的酶系统(78年]。祖茂堂et al。(1997)发现,氢氧自由基抑制SERCA2a函数通过直接攻击ATP结合位点(79年]。最近的一项研究应et al .(2008)表明,暴露心脏SR膜直接过氧硝酸盐降低SERCA2a活动674年氧化半胱氨酸,以及干扰ATP结合位点(80年]。

4.2。肌浆网的钙^{2 +}atp酶II型糖尿病

先前的研究在TIIDM动物模型有不同的报道没有变化,减少或增加SERCA2a的表达式。尽管Stølen et al。(2009)报道SERCA2a表达式没有变化db / db鼠标,SERCA2a活性下降的原因主要是由于增加拉钮表达式(30.]。同样,在心室细胞分离成年大鼠食用蔗糖9 - 12周,缩短/ relengthening明显短而淀粉- (ST)美联储控制。虽然SERCA2a表达式是一成不变的,抑制SR Ca下降^{2 +}吸收和增加拉钮磷酸化(81年]。

与上面的结果,减少和增加SERCA2a表达式被观察到Zucker糖尿病脂肪老鼠,早期TIIDM模型。年轻时et al。(2002)报告SERCA2a表达式和心脏收缩性降低(82年),最近的一项研究由Fredersdorf et al。(2012)表明,SERCA2a表达式是调节,而拉钮mRNA的表达减少。这些变化在SR Ca显著增加^{2 +}吸收。有趣的是,SERCA2a表达式和SERCA /拉钮比率在糖尿病动物进一步增加了胰岛素治疗。从病理生理的角度来看,insulin-induced upregulation SERCA2a可以视为一个反馈机制在处理体积过载引起的高葡萄糖水平TIIDM的早期阶段,当胰岛素水平很高83年]。1型和TIIDM SERCA2a总结在表3。

5。钙换热器运输

NCX是电致运输车位于质膜,会刺激countertransport Na⁺和Ca^{2 +}。到目前为止,4个亚型NCX已确定,即NCX1, NCX2, NCX3, NCX4 [84年]。心脏同种型、NCX1被组织成十跨膜段之间经颅磁刺激(tms)和一个大胞质循环5和6,起到监管的作用。离子传输与分子内相似命名的两个地区重复。他们由经颅磁刺激2 - 3和经颅磁刺激7 - 8和连接的链接(85年]。在Ca NCX1扮演着重要的角色^{2 +}体内平衡,通常由操作模式挤出一个Ca^{2 +}离子三钠⁺离子。Ca的方向^{2 +}运输逆转在美联社的高原附近的膜电位,生成大量的Ca^{2 +}进入细胞(86年]。NCX1是受细胞内Ca^{2 +}(87年,信号脂质phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate (PIP)₂)[86年)和自由基,以及PKA PKC [88年,89年]。改变伴随心脏疾病的离子和电子条件促进NCX1 reverse-mode活动,导致Ca^{2 +}过载和电气功能障碍(86年]。

5.1。I型糖尿病/钙交换器

早期的研究表明,NCX电流密度降低(20.,26,90年,91年),和当前的失活是长时间26在从STZ-induced糖尿病大鼠心室细胞。这些变化在振幅和当前动力学是伴随着减少NCX mRNA (90年)和减少或不变的NCX蛋白质在STZ-induced糖尿病大鼠心脏21,92年,93年]。alloxan-injected老鼠的NCX函数抑郁糖尿病感应(2周后94年]。从我们实验室最新数据显示,当前NCX明显较小的心内膜和心外膜心室心肌细胞控制相比,与STZ诱导糖尿病(5 - 6个月后95年]。

尽管所有的abov-mentioned研究支持减少NCX函数在1,秋田(isn2) 1型模型的结果显示增加NCX表达式作为代偿机制,以应对在心脏收缩性降低。这种增加是预防收缩期失败(96年]。

5.2。/钙换热器的II型糖尿病

在老鼠TIIDM (db / db),没有改变或增加NCX1是观察到的活动。例如,在胰岛素抵抗sucrose-fed老鼠,观察NCX1[的正常表达81年]。同样,里奇et al。(2006)没有发现NCX电流密度的变化在HFD老鼠97年]。然而,Stølen et al .(2009)发现的活动增加NCX1in TIIDM (db / db) [30.]。增加NCX1观察基因表达在人类TIIDM和与类似的左心室肥大(98年]。1型和TIIDM NCX1总结在表4。

6。先进的糖化产品对Ca的影响^{2 +}处理蛋白在糖尿病

慢性高血糖导致过度形成先进的糖化终端产品(年龄)。糖化的修改可以进一步恶化糖尿病的病理4,5]。年龄是一个异构群体的分子所引起的非酶的糖化蛋白质和脂类的氧化还原糖的存在。年龄可以通过交联改变细胞功能的细胞蛋白质或通过激活受体年龄(愤怒)。在心肌细胞中,年龄是证明交联的域RyR和SERCA2a99年]。燕et al .(2014)表明,年龄/愤怒信号增强的Ca^{2 +}spark-mediated SR Ca^{2 +}SR泄漏,导致部分损耗的Ca^{2 +}内容和结果,减少收缩^{2 +}瞬态。总之,这些影响是导致收缩功能障碍在糖尿病心肌病(One hundred.,101年]。

如前所述,富含自由硫醇RyR2结构组织,因此,它是高度易受氧化应激。Hegab et al。(2017)发现,愤怒的AGE-induced激活增强NADPH氧化酶的活性,因此ROS的产生。这是伴随着p38激酶的活化,核易位NF -κB,随后诱导一氧化氮合酶(间接宾语)诱导表达,导致增加生产。海拔ROS,没有发现改变Ca^{2 +}处理通过年代亚硝基化作用的关键蛋白质如SERCA2a RyR2, l型^{2 +}通道(One hundred.,102年]。

之间的关系diabetes-induced减少RyR2活动和年龄在慢性糖尿病的形成也显示在其他研究。Bidasee et al。(2003)表明,年龄在RyR2形成糖尿病。从8周RyR2 STZ-induced糖尿病老鼠的心脏包含几个noncrosslinking年龄。值得注意的是,绑定[能力降低³H]利阿诺定,改变对Ca的敏感性^{2 +}显示功能的丧失完整性的RyR2的心(2]。事实上,形成年龄RyR2 RyR2障碍并不是唯一原因。在一项研究由同一组六周STZ-diabetic老鼠的心脏,这是表明RyR2的障碍在一定程度上源于diabetes-induced增加二硫键的内容(103年]。此外,糖化RyR2发现改变其控制性能和增加SR Ca^{2 +}泄漏,线粒体钙升高^{2 +}内容,并伴随线粒体Ca^{2 +}过载和伤害104年]。

在糖尿病SERCA2a容易转译后的修改。它已被确定为一个著名glycative伤害的目标。心与STZ糖尿病大鼠治疗8-week-old显示几个胞质SERCA2a多肽,由单一noncrosslinked和交联改性。赖氨酸残基在致动器域( ,胞质)和磷酸化作用域( ,细胞质)交联核苷酸结合域(内精氨酸残基 ,通过pentosidine年龄细胞质)。2周的糖尿病胰岛素治疗6周后开始显著提高心脏功能,预防SERCA2a交联的形成年龄。建议在三级结构破坏时代复合物阻止把Ca所需的构造运动^{2 +}从胞质内腔的SR和导致减少SERCA2a活动(75年]。其他的研究已经确定了羰基化和O-GlcNAcylation重要机制导致的损失SERCA2a活动和舒张功能不全在老鼠模型1 (46,105年]。

7所示。针对Ca^{2 +}处理糖尿病

综上所述,研究强烈建议几个方面相关^{2 +}处理在糖尿病心肌病特异表达,包括改变表达式和/或l型Ca的活动水平^{2 +}渠道活动、RyR2 SERCA2a, NCX。因此,针对这些蛋白质提供潜在的治疗方法改善糖尿病的心脏细胞的功能。许多研究表明,l型钙^{2 +}频道活动是不变的或者减少糖尿病。减少Ca^{2 +}通过l型钙条目^{2 +}通道是一个关键因素的负面影响在糖尿病心肌病心脏收缩性观察,因此,增加触发器l型产生的Ca^{2 +}电流会增加Ca的振幅^{2 +}瞬变和收缩。频道的功能变异α1-subunit或其他蛋白质有利于细胞去极化可能在糖尿病心肌病是有益的。例如,突变,增加窗口当前和最大电导Ca^{2 +}将增加RyR2-mediated Ca的触发器^{2 +}释放,从而提高糖尿病心脏的收缩功能。虽然增加了Ca^{2 +}进入细胞大大有助于正性肌力作用,值得注意的是,过量的Ca^{2 +}通过l型钙流入^{2 +}可能会导致细胞内钙通道^{2 +}过载。

NCX函数也减少了许多糖尿病模型。事实上,抑制NCX的发展模式将进一步增加细胞Ca^{2 +}内容。这可能是一个优势条件低inotropy放松但也可能导致异常和不良的积累^{2 +}在胞质和细胞死亡106年]。相反,抑制反向NCX的模式可以在限制细胞药理重要的Ca^{2 +}内容和Ca^{2 +}过载在心室心肌细胞NCX活动增加。

很明显,重塑SERCA2a和RyR2的活动有利于改善Ca^{2 +}处理糖尿病。多数在糖尿病模型的研究表明RyR2增加的活动,而活动的SERCA2a是糖尿病患者心室心肌细胞减少。抑制RyR2-mediated SR Ca^{2 +}泄漏的直接修改RyR2闸门代表一个有效的策略来防止自发的Ca^{2 +}波。在这方面,一些药物具有独特的抑制作用^{2 +}波检测在早期研究[107年,108年]。这些药物已被证明具有抗心律失常的效果和可能有心血管属性。然而,他们的行动的机制都是复杂而有争议的。调制的RyR2活动也可以通过针对CaMK II,它抑制RyR2磷酸化和结果在一个整体降低SR Ca^{2 +}过载(109年]。

尽管RyR2的角色在心肌细胞的兴奋收缩偶联建立,RyR2的功能作用β细胞胰岛素分泌原因还不是很清楚。错义突变RYR2被证明与含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT),它的特点是运动诱发心律失常和心脏性猝死。CPVT病人被发现有漏水的RyR2、现在与葡萄糖耐受不良。在小鼠中,转基因的表达CPVT-associated RyR2导致葡萄糖体内平衡。此外,β从这些动物细胞显示细胞内Ca^{2 +}通过氧化和泄漏nitrosylated RyR2渠道(110年]。重要的是提到慢性胞内Ca^{2 +}在胰腺通过RyR2泄漏通道β细胞导致存储消耗,触发ER应激,导致线粒体功能障碍。因此,这些影响导致ATP合成减少,最终降低了分子生物学胰岛素分泌β细胞。线粒体功能受损也会导致增加活性氧的生产,进而氧化还原RyR2的修改,从而加重Ca^{2 +}泄漏(111年]。因此,药物抑制细胞内钙^{2 +}泄漏在糖尿病患者通过RyR2渠道将是至关重要的。

许多研究在糖尿病模型表明,SERCA2a的活动是糖尿病患者心室心肌细胞减少。因此,重塑SERCA2a的活动将在改善Ca的过程中起着重要的作用^{2 +}处理糖尿病。SERCA2a和调制的超表达调控蛋白的抑制作用拉钮提供潜在的重要治疗方法在改善心室收缩功能在糖尿病12];然而,这种方法需要进一步广泛的研究和测试相关的动物和临床前模型。

值得一提的是,SERCA的水平可以化验外周血淋巴细胞,和他们的水平与SERCA的水平获得心脏组织(112年]。在Ca的机械化,减少SERCA的活动结果^{2 +}过载是arrhythmogenic在细胞质中。出于这个原因,分析proarrhythmogenesis SERCA的水平可以提供有价值的信息。这方面可以帮助医生确定高事件和严重的心律失常患者的预后。此外,SERCA的可能成为治疗目标量身定制的治疗和介入方法降低心律不齐的病人负担。最近的一项研究进行了评估心房颤动(AF)复发和SERCA的水平患者心外膜通过胸腔镜对持续性房颤消融(113年]。心外膜消融手术成功后,显著增加SERCA的表达式在基线和nonresponders相比反应者。反应也显示显著减少炎性细胞因子。本研究的结果表明,SERCA的可能代表一个有效的治疗目标减少postablative持续性房颤患者的复发。

8。结论

在过去的十年里,取得了重大进展概述负责心脏收缩功能改变的机制在1型糖尿病使用不同的动物模型和TIIDM。探索分子机制(s)参与Ca的干扰^{2 +}运输和心脏蛋白质主要负责Ca的角色^{2 +}在糖尿病大鼠心室心肌细胞内稳态的识别将提供一个洞察新治疗方法改善糖尿病患者的心脏功能。

的利益冲突

作者宣称没有利益有关的出版这篇评论竞争。

引用

1. j·m·福布斯和m·e·库珀”机制的糖尿病并发症,”生理上的评论,卷93,不。1,第188 - 137页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. k·r·Bidasee k . Nallani y Yu et al .,“慢性糖尿病增加先进的糖化结束产品心脏阿诺定受体/ calcium-release通道,”糖尿病,52卷,不。7,1825 - 1836年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·k·帕特尔,r·库马尔Laloo d,和s Hemalatha“糖尿病:其药理方面概述和药用植物有抗糖尿病的活动报道,“亚洲太平洋热带生物医学杂志》上,卷2,不。5,411 - 420年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. Sekhon-Loodu和惠普诉Rupasinghe”,评价的抗氧化、抗糖尿病的和典型的潜在选择传统的药用植物,”前沿的营养》第六卷,53岁,2019 p。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h . Choudhury m . Pandey, c . k . et al .,”一个更新在天然化合物在糖尿病的治疗:一项系统回顾,“传统和补充医学杂志》上,8卷,不。3、361 - 376年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·a·艾斯纳,j·l·考德威尔,k . Kistamas和a·w·特拉福德“钙和心中兴奋收缩偶联,循环研究,卷121,不。2、181 - 195年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 伯帝,g . Mikala s e·科赫s . a . Akhter和a·施瓦兹,”l型钙通道的心脏:击败,”《临床研究杂志》上,卷115,不。12日,第3317 - 3306页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f . Brette j . Leroy j.y. le Guennec l .大厅,“心肌细胞动作电位Ca2 +电流:古老的故事,新见解,“生物物理和分子生物学的进展,卷91,不。1 - 2、1 - 82、2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d·m·伯斯“心脏兴奋收缩偶联”,自然,卷415,不。6868年,第205 - 198页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c·沃尔什,手推车,s . Voronina m . Chvanov o·h·彼得森和a . Tepikin“线粒体钙信号的调制,”Biochimica et Biophysica学报,卷1787,不。11日,第1382 - 1374页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·m·肖和h . m . Colecraft l型钙通道目标和局部心肌细胞动作电位信号,”心血管研究,卷98,不。2、177 - 186年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 美国汉密尔顿和d . Terentyev Proarrhythmic重塑钙稳态的心脏疾病;对糖尿病和肥胖。”前沿生理学第1517条,卷。9日,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j·s·鲁吉尔和h . Abriel“心脏电压门控钙通道大分子复合物,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——分子细胞研究,卷1863,不。7,1806 - 1812年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a . y . h .吸引,r·p·肖。”β肾上腺素能受体亚型在心脏信号:从基础研究到临床应用。”Pharmacologica学报,33卷,不。3、335 - 341年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. d . t .曰,美国赫齐格和e . Marban”该项刺激发生钙通道的高度活跃的强化控制模式,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。2、753 - 757年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. b z彼得森,c . DeMaria j·p·阿德尔曼和d . t .曰,“钙调蛋白是Ca2 +的Ca2 +传感器端依赖l型钙通道的失活,”神经元,22卷,不。3、549 - 558年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n·艾哈迈德·r·邦萨尔,j . r .管理者,也是“Alloxan-glucose交互:影响公司14 c-leucine胰岛细胞的老鼠,”Acta Diabetologica拉丁,17卷,不。2、135 - 143年,1980页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c·e·马修斯,s·h·兰利和e·h·莱特”新的小鼠模型来研究在胰岛素依赖型糖尿病,胰岛移植”移植,卷73,不。8,1333 - 1336年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m·m·a·斯梅尔·m·a·库雷希a Shmygol et al .,”区域的影响体外糖尿病在心外膜的缩短和钙运输,从大鼠左心室心内膜细胞,”生理上的报告,4卷,不。22日,e13034条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 诉答:拉康姆猪,s . Viatchenko-Karpinski d Terentyev et al .,”机制受损的钙处理潜在的亚临床心脏舒张功能障碍在糖尿病,”美国生理学杂志》上。监管、综合和比较生理学,卷293,不。5,R1787-R1797, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. k . m . Choi y中,b . d . Hoit et al .,“有缺陷的细胞内钙(2 +)信号导致1型糖尿病大鼠心肌病,”美国生理学杂志》上。心脏和循环系统的生理,卷283,不。4,H1398-H1408, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. y Teshima:高桥,t . Saikawa et al .,“减少表达肌浆网钙(2 +)腺苷三磷酸酶和阿诺定敏感Ca(2 +)通道mRNA在体外糖尿病大鼠心脏,”分子和细胞心脏病学杂志》上,32卷,不。4、655 - 664年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. n . n . Hamouda诉Sydorenko m·a·库雷希j . m . Alkaabi m . Oz f·c·霍沃斯,“Dapagliflozin减少缩短的幅度和Ca(2 +)瞬态在心室细胞体外糖尿病老鼠,”分子和细胞生物化学,卷400,不。1 - 2,页57 - 68,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. d . w . Wang t . Kiyosue s Shigematsu和m . Arita“异常的K +和Ca2 +电流从大鼠慢性糖尿病患者心室细胞,”《美国生理学杂志》上,269卷,4第2部分,H1288-H1296, 1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a·伍德奥:欧洲蕨,a·库雷希f·c·霍沃斯和j·辛格“氟烷改变收缩性和Ca2 +运输在糖尿病大鼠心室细胞从体外实验,”分子和细胞生物化学,卷261,不。1,第261 - 251页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . Chattou j . Diacono, d . Feuvray”减少/钙交换和电流在糖尿病大鼠心室细胞,”作为Scandinavica,卷166,不。2、137 - 144年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. z陆、江y . p . x h .徐l . m . Ballou i s . Cohen和r·林z“l型心肌细胞动作电位Ca2 +电流降低1型糖尿病小鼠秋田犬由于降低磷脂酰肌醇3-kinase信号”糖尿病卷,56号11日,第2789 - 2780页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n欧洲蕨、f·c·霍沃斯和j·辛格(manmohan Singh)”的影响体外糖尿病鼠心室心肌细胞收缩和钙运输,”纽约科学院上,卷1084,不。1,第222 - 208页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l·佩雷拉j . matthe说道。舒斯特尔et al .,”机制[Ca2 +]我瞬态减少db / db 2型糖尿病心肌病的老鼠,”糖尿病,55卷,不。3、608 - 615年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t . o . Stølen m . a . Høydal每年冬天et al .,凯米市都会o . j .“间歇训练规范化心肌细胞功能,心脏舒张Ca2 +控制、同步和SR Ca2 +释放在糖尿病心肌病小鼠模型,”循环研究,卷105,不。6,527 - 536年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. f·c·霍沃斯·m·a·库雷希z哈桑et al .,“改变的基因表达模式与心室肌细胞功能障碍和改变Ca2 +信号机制在年轻2型糖尿病脂肪Zucker鼠心,“实验心理学,卷96,不。3、325 - 337年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k·a·萨勒姆·m·a·库雷希诉Sydorenko et al .,“运动训练对兴奋收缩偶联的影响和相关的mRNA表达Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠的心脏,”分子和细胞生物化学,卷380,不。1 - 2、83 - 96年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. l . Al Kury诉Sydorenko m·m·a·斯梅尔et Al .,“电压依赖的Ca2 +瞬态的左心室心内膜和心外膜细胞Goto-Kakizaki 2型糖尿病老鼠,”分子和细胞生物化学,卷446,不。1 - 2,男性,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d·巴德利,即d . Jayasinghe Rossberger, m . b . Cannell l . Lam和c . Soeller”阿诺定受体分布的单通道光学分辨率成像老鼠心脏细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。52岁,22275 - 22280年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. m·r·莱德尔h . Cheng w·j·莱德尔和m . b . Cannell“钙火花和心肌细胞动作电位(Ca2 +)我波,“美国Physiology-Cell生理学杂志》上,卷270,不。1,C148-C159, 1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. y侯,Jayasinghe, d . j .斯曼d··巴德利和c . Soeller”阿诺定受体纳米分析集群二元耦合的老鼠心脏细胞,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷。80年,45 - 55,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 即Gyorke:海丝特,l·r·琼斯和s . Gyorke“三合隐钙素的作用,,和衔接蛋白赋予心脏阿诺定受体反应腔的钙,“生物物理期刊,卷86,不。4、2121 - 2128年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 美国Gyorke和d . Terentyev调制阿诺定受体的细胞腔的钙和辅助蛋白在健康和心脏疾病,”心血管研究,卷77,不。2、245 - 255年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d·m·伯斯”大分子复合物调节心脏阿诺定受体功能”,分子和细胞心脏病学杂志》上,37卷,不。2、417 - 429年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 洛杉矶Gonano p·p·琼斯,“FK506-binding蛋白质12和12.6 (FKBPs)作为监管机构的心脏阿诺定受体:从新的功能和结构知识见解,“渠道,11卷,不。5,415 - 425年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. e . Niggli n·d·乌尔里希·d·古铁雷斯,s . Kyrychenko e . Polakova和n . Shirokova“心脏阿诺定受体的转译后的修改:Ca(2 +)信号和EC-coupling”Biochimica et Biophysica学报,卷1833,不。4、866 - 875年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. d . Terentyev和美国汉密尔顿,”监管的肌浆网钙离子释放serine-threonine磷酸酶在心脏,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷,101年,第164 - 156页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j .海恩h . Onoue m . Mayrleitner s .弗莱舍和h·辛德勒”磷酸化调节的功能从心肌肌浆网的钙释放通道,”《生物化学》杂志上,卷270,不。5,2074 - 2081年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. k . r .热切,l·d·登,a . f . Dulhunty”行动的巯基试剂单一阿诺定受体Ca(2 +)发布渠道从羊心肌,”美国生理学,细胞生理学杂志》上,卷272,不。6,C1908-C1918, 1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. l .徐j.p.欧盟、g .迈斯纳和j·s·斯塔姆勒”的激活心脏钙释放通道由poly-S-nitrosylation(阿诺定受体),“科学,卷279,不。5348年,第237 - 234页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c·h·邵c, s .欧阳et al .,“羰基化反应诱发的异质性在糖尿病心脏阿诺定受体功能,“分子药理学,卷82,不。3、383 - 399年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l . s .歌曲,e·a·Sobie s McCulle w·j·莱德尔,c . w . Balke和h . Cheng“孤儿阿诺定受体在心脏衰竭的,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。11日,第4310 - 4305页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . f . Tibbits z Yu和j·h·麦克尼尔,“糖尿病心肌细胞的细胞功能:收缩性,快速冷却挛缩,阿诺定绑定,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷266,不。5,H2082-H2089, 1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. S.-M。c . y .郭赵,y l . Wang j·l·陈和y .问:吴,“进步衰变Ca2 +内稳态的糖尿病心肌病的发展,“心血管疾病糖尿病学,13卷,不。1,第75 - 75页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. g . e . Gilca g . Stefanescu o . Badulescu d . m .没有试图推高日圆Bararu,和m . Ciocoiu“糖尿病心肌病:当前和潜在的诊断和治疗靶点,”糖尿病研究杂志1310265条,卷。2017年,7页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 学术界。邵,x h·t·Wehrens t·a·怀亚特et al .,“运动训练期间糖尿病心脏阿诺定受体调节异常变弱,”应用生理学杂志,卷106,不。4、1280 - 1292年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. n .雅苒m . Ugur s奥兹德米尔et al .,“糖尿病对阿诺定受体的影响钙释放通道(RyR2)和Ca2 +在老鼠体内平衡的心,“糖尿病,54卷,不。11日,第3088 - 3082页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. e . Tuncay e . n . Okatan a玩具,和b·图兰,“增强细胞抗氧化保护通过调节舒张功能不全的舒张Zn2 +和Ca2 +的RyR2-leak和预防高血糖的心肌细胞,”氧化医学和细胞寿命290381卷,2014篇文章ID, 15页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. c·h·邵g . j . Rozanski k·p·帕特尔和k·r·Bidasee”Dyssynchronous(不均匀)Ca2 +释放细胞的体外实验糖尿病老鼠,”分子和细胞心脏病学杂志》上,42卷,不。1,第246 - 234页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. x h . Wehrens s e . Lehnart s . r . Reiken和a . r .标志、“Ca2 + / II calmodulin-dependent蛋白激酶磷酸化调节心脏阿诺定受体,”循环研究,卷94,不。6,pp. e61-e70, 2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. d·r·巫师r . j . Kovacs h·舒尔曼d . c . Cefali和l·r·琼斯,“独特的网站的心脏阿诺定受体磷酸化调节钙通道活动,“《生物化学》杂志上,卷266,不。17日,第11152 - 11144页,1991年。视图:谷歌学术搜索
57. 兜帽斗篷和d·m·伯斯,”阿诺定受体磷酸化丝氨酸2030、2808和2814年在大鼠心肌细胞,”生物化学和生物物理研究通信,卷376,不。1,第85 - 80页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s . o .马克思,s . Reiken y Hisamatsu et al .,”深受PKA磷酸化FKBP12.6从钙释放通道(阿诺定受体):有缺陷的监管失败的心,“细胞,卷101,不。4、365 - 376年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. t . Netticadan r . m . Temsah a·肯特诉Elimban和n s Dhalla“抑郁水平的Ca2 +自行车蛋白质可能构成肌浆网功能障碍在糖尿病的心,“糖尿病,50卷,不。9日,第2138 - 2133页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c, c .香港邵c·j·摩尔et al .,“增益函数的心脏阿诺定受体1型糖尿病大鼠模型,”心血管研究,卷91,不。2、300 - 309年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 美国d . Dincer a . Araiza j·d·努森c·h·邵k . r . Bidasee和j . d .调整”功能障碍的心脏阿诺定受体代谢综合症,”分子和细胞心脏病学杂志》上第41卷。。1,第114 - 108页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. e . n . Okatan a . t . Durak b·图兰,“metabolic-syndrome-induced心脏功能障碍的电生理基础。”加拿大生理学和药理学杂志》上,卷94,不。10日,1064 - 1073年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. e . m . Gaber p . Jayaprakash m·a·库雷希et al .,“sucrose-enriched饮食对基因表达的模式,收缩和Ca2 +运输Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠心脏,”实验心理学,卷99,不。6,881 - 893年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. h .路透社,美国格朗克,c .亚当et al .,“肌质Ca2 +发布延长nonfailing糖尿病患者的心肌,”分子和细胞生物化学,卷308,不。1 - 2、141 - 149年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. l·c·约瑟夫·p·Subramanyam c Radlicz et al .,“线粒体氧化应激在心脏脂质过载引起细胞内钙泄漏和心律失常,”心脏的节奏,13卷,不。8,1699 - 1706年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 吴谢y, z . j .顾m x et al .,“钙稳态的破坏心脏超表达的PPAR -γ老鼠:心室性心律失常的作用,”生命科学于页。12日至21日,卷167举行,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. t . Oda, y, h . Uchinoumi et al .,”阿诺定受体(RyR)和钙调蛋白氧化提高Ca释放和病理改变,RyR结构和钙调蛋白亲和力,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷,85年,第248 - 240页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. d·r·冈萨雷斯f . Beigi a .诉的忠诚和j·m·黑尔”缺乏阿诺定受体S-nitrosylation增加心肌细胞肌浆网钙泄漏和arrhythmogenesis,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。51岁,20612 - 20617年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. g .桑切斯,阿拉f·达j·佩纳et al .,“High-fat-diet-induced肥胖产生自发的室性心律失常和阿诺定受体在小鼠体内的活性增加,”国际分子科学杂志》上,19卷,不。2,p。533年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Periasamy和a . Kalyanasundaram SERCA的泵亚型:他们的角色在钙运输和疾病,”肌肉和神经,35卷,不。4、430 - 442年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. k·f·弗兰克,b . Bolck e . Erdmann和r·h·施温格“肌浆网Ca2 + atp酶调节心脏收缩和放松,”心血管研究卷,57号1日相较2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. t . Toyofuku k Curotto Kurzydlowski:时称,和d•麦乐伦”识别Ser38心肌肌浆网钙的网站(2 +)腺苷三磷酸酶Ca2 + / calmodulin-dependent磷酸化的蛋白激酶,”《生物化学》杂志上,卷269,不。42岁,26492 - 26496年,1994页。视图:谷歌学术搜索
73. p . k . Ganguly g . n .皮尔斯k . s . Dhalla和n s Dhalla“糖尿病心肌病中有缺陷的肌质网状钙运输。”《美国生理学杂志》上,卷244,不。6,E528-E535, 1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. h·w·金,y s .赵h·r·李郑胜耀公园,和y . h·金,“糖尿病改变心肌肌浆网Ca2 + atp酶和受磷蛋白表达,“生命科学,卷70,不。4、367 - 379年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. k·r·Bidasee y, c·h·邵et al .,“糖尿病增加形成先进的糖化终端产品在石棺(endo)血浆的网Ca2 + atp酶,”糖尿病,53卷,不。2、463 - 473年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. gdp Lopaschuk、s . Katz和j·h·麦克尼尔,“四氧嘧啶和体外实验的影响糖尿病大鼠心肌肌浆网钙运输。长链的可能参与acylcarnitines。”加拿大生理学和药理学杂志》上,卷61,不。5,439 - 448年,1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 喂、t·m·林肯·g·l·威尔逊·j·绿色,a . m .渡边和s·w·谢弗,“非胰岛素依赖diabetes-induced缺陷心脏细胞钙的规定,“美国Physiology-Cell生理学杂志》上,卷260,不。6,C1165-C1171, 1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. e·冈·m·l·赫斯m,和h Ito”表征的免费radical-mediated损伤犬心脏肌浆网,“生物化学和生物物理学的档案,卷225,不。1,第177 - 164页,1983。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 刘贤徐、j·l·Zweier和l·c·贝克“氢氧自由基抑制肌浆网钙(2 +)腺苷三磷酸酶函数直接攻击ATP结合位点,”循环研究,卷80,不。1,第81 - 76页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. j .应诉Sharov, s徐et al .,“半胱氨酸- 674氧化和降解的肌浆网钙(2 +)atp酶在糖尿病猪主动脉,”自由基生物学和医学,45卷,不。6,756 - 762年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. l . e .荒原k•杜塔·m·m·梅森et al。”SERCA的功能受损导致胰岛素抵抗大鼠心肌细胞功能障碍,”分子和细胞心脏病学杂志》上,39卷,不。2、297 - 307年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m . e .年轻、p h . Guthrie Razeghi p . et al .,“受损的长链脂肪酸氧化和肥胖Zucker鼠心脏收缩功能障碍,”糖尿病,51卷,不。8,2587 - 2595年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s Fredersdorf c .主席w·h·齐默尔曼et al .,“增加心肌SERCA的表达式在早期2型糖尿病是胰岛素依赖:体内和体外的数据,”心血管疾病糖尿病学,11卷,不。1,57-57,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. a . Herchuelz和n . Pachera“Na + / Ca Ca 2 + 2 +换热器和质膜atp酶β细胞功能和糖尿病。”神经学字母卷,663年,第78 - 72页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. m . j . Shattock m . Ottolia d·m·伯斯et al .,“Na + / Ca2 +交换和Na + / K + atp酶的心脏,”《生理学,卷593,不。6,1361 - 1382年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. m·j·里德尔Baczko, g·j·塞尔et al .,“由胞内代谢调节/钙交换酰基辅酶a,”在EMBO杂志,25卷,不。19日,4605 - 4614年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. m . Ottolia:托雷斯,j . h . b .桥,k·d·Philipson和j ., i戈德哈伯声称“Na / Ca交换和心脏的收缩,“分子和细胞心脏病学杂志》上卷。61年,只愿降价,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. m . Reppel b .她,h .路透社,p .水闸,h . Schunkert和j . Hescheler”监管的Na + / Ca2 +换热器(NCX)在小鼠胚胎的心脏,”心血管研究,卷75,不。1,第108 - 99页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 瓦格纳,t·赛德勒,大肠Picht et al .,“Na (+) ca(2 +)换热器过度会导致活性氧种群生态学受伤,”心血管研究,60卷,不。2、404 - 412年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 服部y . n .松田j .木村et al .,“减少心脏的功能和表达Na + Ca2 +换热器在糖尿病大鼠:暗示在Ca2 +超载,”《生理学,卷527,不。1,第94 - 85页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 答:问:酋长,j·r·赫尔利黄w . et al .,“糖尿病改变心脏内皮细胞的胞内钙瞬变,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。5篇文章e36840 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. t·李,y . c . Chen黄懿慧花王,f·c·萧y . k .林、陈和y . j .,”罗格列酮诱发arrhythmogenesis糖尿病高血压大鼠钙处理变更,“国际心脏病学杂志,卷165,不。2、299 - 307年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. l, m·l·沃德,a . r . j .菲利普斯et al .,“保护心脏的治疗与divalent-copper-selective螯合剂揭示了一个新颖的机制在糖尿病大鼠心肌病,”心血管疾病糖尿病学,12卷,不。1,p。123年,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. l . Golfman i m·c·迪克森:武田,卢卡斯,k . Dakshinamurti和n s Dhalla“心脏sarcolemmal Na (+) ca2 +交换和Na (+) - k + atp酶的活动和基因表达在alloxan-induced糖尿病老鼠,”分子和细胞生物化学,卷188,不。1/2,91 - 101年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. l·t·艾尔Kury诉Sydorenko m·m·a·斯梅尔et Al .,“钙信号进入心内膜和心外膜心室细胞链脲霉素诱导糖尿病大鼠,”糖尿病杂志》上的调查,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. t . j . LaRocca f·法夫里,j . Chen等人“Na + / Ca2 + exchanger-1防止收缩失败的Akitains2model通过趋化因子受体CXCR4 / NF -糖尿病心肌病κB通路。”美国生理学杂志》上。心脏和循环系统的生理,卷303,不。3,H353-H367, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. e·里奇斯莫尔伍德,c . Chouabe et al .,“左心室细胞电生理特性,从肥胖Sprague-Dawley老鼠,”肥胖(银泉),14卷,不。5,778 - 786年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. r . Ashrafi p·莫迪,a . y . Oo et al .,“Arrhythmogenic基因改造老年2型糖尿病患者的主动脉瓣狭窄和左心室射血分数正常,”实验心理学,卷102,不。11日,第1434 - 1424页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. z Hegab,长臂猿,l . Neyses和m . a .妈妈“先进的糖化结束产品在心血管疾病中的作用,“世界心脏病学杂志》,4卷,不。4、90 - 102年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. z Hegab, t·m·a·穆罕默德·n·斯塔福德郡,m .妈妈e·j·卡特赖特和d . Oceandy“先进的糖化结束产品减少心肌细胞的钙瞬态通过增加生产活性氧和一氧化氮,”2月开放的生物,7卷,不。11日,第1685 - 1672页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. d .严罗x, y李et al .,“先进的糖化的影响最终产品在心肌细胞钙处理,”心脏病学,卷129,不。2、75 - 83年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. m . Poteser c . Romanin w . Schreibmayer。梅尔和k . Groschner S-nitrosation控制闸门的电导α1亚基类C l型钙离子通道,”《生物化学》杂志上,卷276,不。18日,第14803 - 14797页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. k·r·Bidasee k . Nallani h . r . Besch Jr .)和美国d . Dincer”体外糖尿病增加二硫键形成心脏阿诺定受体(RyR2)”药理学杂志》上的报告和实验治疗,卷305,不。3、989 - 998年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. m . Ruiz-Meana m . Minguet d Bou-Teen et al .,”阿诺定受体糖化有利于线粒体损伤衰老的心,“循环,卷139,不。7,949 - 964年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. y, d . Belke j·苏亚雷斯et al .,“Adenovirus-mediated O-GlcNAcase超表达改善糖尿病心脏收缩功能,“循环研究,卷96,不。9日,第1013 - 1006页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. g . antoon说道,r·斯和k·r·Sipido”替代策略在心律失常治疗:钠/钙交换作为评价抗心律失常的目标,“药理学和治疗,卷134,不。1,26-42,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. j .张问:周,c·d·史密斯et al .,“非β利用R-carvedilol对映体抑制Ca2 +波和压力诱导室性快速性心律失常没有降低心率和血压,”生物化学杂志,卷470,不。2、233 - 242年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. d·j·亨特,p·p·琼斯,r . Wang et al .,“K201 (JTV519)抑制自发Ca2 +释放和[3 h]阿诺定绑定RyR2无论FKBP12.6协会”生物化学杂志,卷404,不。3、431 - 438年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. t·h·Uchinoumi y Yang Oda et al .,“CaMKII-dependent RyR2的磷酸化促进通道病理RyR2构象转变,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷,98年,第72 - 62页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. g .曾经当过g . Pagano c Sardu et al .,“钙释放通道RyR2调节胰岛素的释放和葡萄糖体内平衡,”《临床研究杂志》上,卷125,不。5,1968 - 1978年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. c . Tang k . Koulajian i Schuiki et al .,“Glucose-inducedβ细胞功能障碍在老鼠体内:氧化应激和内质网压力之间的联系,“Diabetologia,55卷,不。5,1366 - 1379年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. j . e . Kontaraki f i Parthenakis e . g . Nyktari a . p . Patrianakos和p·e·瓦尔达“心肌基因表达改变特发性扩张型心肌病患者的外周血单核细胞,”欧洲心脏病杂志》上,12卷,不。6,541 - 548年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. c . Sardu g .曾经当过g . Guerra et al .,“调制SERCA的持续性心房颤动患者心外膜通过胸腔镜消融治疗:CAMAF研究中,“临床医学杂志,9卷,不。2,p。544年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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