) and nondiabetic patients with chronic kidney disease (CKD) () stratified by albuminuria ( or ) recruited from the nephrology clinic and healthy subjects () were studied. Results. Urinary CN-1 was more frequently detected and displayed higher concentrations in patients with as compared to those with irrespective of the baseline disease (T2DM: 554 ng/ml [IQR 212-934 ng/ml] vs. 31 ng/ml [IQR 31-63 ng/ml] () and nondiabetic CKD: 197 ng/ml [IQR 112-739] vs. 31 ng/ml [IQR 31-226 ng/ml] ()). A positive correlation between urinary CN-1 and ACR was found (, ). Multivariate linear regression analysis revealed that ACR and serum CN-1 concentrations but not eGFR or the CNDP1 genotype are independent predictors of urinary CN-1, explaining 47% of variation of urinary CN-1 concentrations (, ). Conclusion. These results confirm and extend previous findings on urinary CN-1 concentrations, suggesting that assessment of CN-1 in spot urine is as reliable as in 24 h urine and may indicate that urinary CN-1 in macroalbuminuric patients is primarily serum-derived and not locally produced."> 血清Carnosinase-1和蛋白尿而不是CNDP1基因型与尿Carnosinase-1在糖尿病和非糖尿病患者慢性肾脏疾病患者 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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糖尿病研究期刊》的研究
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糖尿病研究期刊》的研究/2019年/文章

研究文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 6850628 | https://doi.org/10.1155/2019/6850628

当归Rodriguez-Nino, Sibylle j . Hauske安娜·赫罗尔德Jiedong秋Jacob van den出生,斯蒂芬j·l .,他Bernhard k·克莱默,贝尼托·a·院子, ”血清Carnosinase-1和蛋白尿而不是CNDP1基因型与尿Carnosinase-1在糖尿病和非糖尿病患者慢性肾脏疾病患者”,糖尿病研究期刊》的研究, 卷。2019年, 文章的ID6850628, 12 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/6850628

血清Carnosinase-1和蛋白尿而不是CNDP1基因型与尿Carnosinase-1在糖尿病和非糖尿病患者慢性肾脏疾病患者

当归Rodriguez-Nino,1 Sibylle j . Hauske,1 安娜·赫罗尔德,1 Jiedong邱,1 雅各布·范出生,2 斯蒂芬j·l .赞美上帝,2 Bernhard k·克莱默,1 和 贝尼托·a·院子里1

1Vth医学系(肾脏学/内分泌/风湿病学),曼海姆大学医学中心,68167年曼海姆,德国的海德堡大学

2美国肾脏学,格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根大学、格罗宁根9700 rb,

学术编辑器:佩德罗·m·杰拉尔德
收到了 2019年8月20日
修改后的 2019年11月24日
接受 2019年11月27日
发表 2019年12月26日

文摘

背景。Carnosinase-1(所)可以检测到在24 h尿患者健康的个人和2型糖尿病(T2DM)病人体内。我们旨在评估是否现货尿尿所也是可靠的测量和调查其与肾功能和白蛋白/肌酐比值(ACR)。我们也评估之间的联系CNDP1(玻纤)n基因型和血清和尿液所需要的浓度。方法。二型糖尿病患者( )患者与非糖尿病患者慢性肾脏疾病(CKD) ( )分层蛋白尿( 或 )从肾脏学诊所和健康受试者招募( )进行了研究。结果。尿所需要更频繁地检测并显示患者的浓度更高 相比那些 无论基线疾病(2型糖尿病:554 ng / ml (IQR 212 - 934 ng / ml)和31 ng / ml (IQR 31 - 63 ng / ml) ( )与非糖尿病患者慢性肾病:197 ng / ml (IQR 112 - 739)和31 ng / ml (IQR 31 - 226 ng / ml) ( ))。尿所之间的正相关和ACR被发现( , )。多元线性回归分析表明,ACR和血清浓度所需要但不是表皮生长因子受体或尿所需要的CNDP1基因型是独立的预测因子,解释47%的变异的尿所需要的浓度( , )。结论。这些结果证实和扩展先前发现尿所需要的浓度,表明评价所需要的现货在24 h尿尿一样可靠,可能表明macroalbuminuric患者尿所主要是serum-derived而不是本地生产。

1。介绍

糖尿病肾病(DN)被认为是其中一个最严重的微血管并发症的糖尿病(DM)、发展中近三分之一的1型或2型糖尿病患者(1]。它是迄今为止最常见的慢性肾脏疾病(CKD)在世界范围内,经常导致终末期肾病(ESRD)和需要肾脏替代治疗(2]。ESRD的组合和糖尿病也带来一个巨大的增加心血管事件的风险3,4)和死亡率(5]。

DN通常通过连续的发展阶段,从反渗透法,其次是蛋白尿的发病和进步的肾小球滤过率(GFR)下降(6,7]。表皮生长因子受体和蛋白尿ESRD死亡率的独立危险因素,发展和显示很强的协同作用在增加风险(8]。有令人信服的证据表明对发展中DN,至少部分,由基因决定的9]。在报道易感性位点,我们已多次报道在过去十年的遗传变异CNDP1基因与血清相关carnosinase-1(所)的发展水平和DN。

所需要的编码CNDP1基因,港口三核苷酸长度(玻纤)n多态性所影响的信号肽分泌所需要的蛋白质(10]。我们和其他人已经证明了CNDP1(玻纤)n多态性与易感性有关发展中DN 2型糖尿病(11- - - - - -15]。最短的等位形式,即。,CNDP1(玻纤)5或曼海姆等位基因,是更常见的在没有肾病和低所需要的酶有关活动和低血清浓度(10,11,16]。尽管如此,它还应该提到其他研究没能证明这种关联在群不同种族17,18]。1型糖尿病患者,也有不一致的结果之间的关系CNDP1和迹象。在全基因组SNP基因分型方法在1906年白种人患有1型糖尿病无关,ESRD之间的关联CNDP1观察(19),这不是在另一个病例对照研究,发现1269白人组成的1型糖尿病患者(20.]。同样,Alkhalaf等人没有发现一个协会之间的纯合子CNDP1(玻纤)51型糖尿病患者的基因型和DN而是ESRD的风险增加发展为晚期后基线测量(21]。

的影响CNDP1曼海姆等位基因在非糖尿病肾病也被调查了,它被发现与较慢的发展为慢性肾病和与肾glomerulopathies患者的生存期,但不是阻力指标疾病(也许可以在患者22,23]。尽管有上述规定,有令人信服的证据表明,肌肽,所需要的主要基质,renoprotective属性在糖尿病动物模型24- - - - - -27]。同样,在人类患者2型糖尿病的研究,补充肌肽已被证明对高血糖症(有益的影响28,29日)、甘油三酯和炎症介质(29日]。

最近发现,人类的肾脏具有内在肌肽代谢(30.),所需要检测尿液中健康受试者和二型糖尿病患者31日凸显了其生物相关性肾病的上下文中。而最初的研究表明增加表达所需要的DN患者的活检11,30.),我们最近24小时尿液样本中显示所需要的浓度增加患者2型糖尿病和macroalbuminuria,这与尿白蛋白排泄,肾功能31日]。尽管24小时尿液收集被认为是黄金标准的评估蛋白尿,第一个空白或现货尿液标本而不是24小时尿液更广泛收集biorepositories CKD患者。

尿中尿但是容易每小时变化蛋白质和肌酐的排泄,因此可能偏离24 h尿ACR的评估。因此,来证实我们之前发现更大的群组研究中24小时尿液收集,目前的研究证据的原则,试图评估之间的关系所现货尿液、ACR、肾功能和复制我们的早期发现与24小时尿集合。从本质上说,当前的研究解决(1)是否可以可靠地测量所发现尿液,(2)是否有尿所之间的关联,表皮生长因子受体,和蛋白尿在糖尿病和非糖尿病患者慢性肾脏疾病患者,(3)是否高macroalbuminuric患者尿所需要的浓度与血清中所需要的浓度低,和(4)是否(玻纤)n多态性已知确定所分泌与尿所需要的浓度。

2。材料和方法

2.1。参与者和抽样
2.1.1。参与者

共有111名患者(即。,patients with T2DM and chronic kidney disease ( )并与其他慢性肾病的原因(非糖尿病的病人 ))被纳入本研究,分层的基础上macroalbuminuria白蛋白/肌酐比值(ACR) ( )和微观所料——或者正常蛋白尿( )组。患者分配,至少2独立评估持续ACR所需结果。人口统计学和临床特点的组织展示在表1。
2型糖尿病 慢性肾病 健康受试者
特征 ( ) 毫克/ g ( ) 价值 ( ) ( ) 价值
人口
男性, (%) 27 (61) 30 (73) 0.24 7 (78) 9 (53) 0.39 8 (33)
年龄(年) 0.06 0.61
临床
身体质量指数(公斤/米2) 0.28 0.68
糖化血红蛋白(%) 0.22 0.31
血清白蛋白(g / l) 0.56 0.93
台塑(mg / dl) 0.50 0.15
收缩压(毫米汞柱) 0.06 0.48
舒张压(毫米汞柱) 0.72 0.50
糖尿病性视网膜病变, (%) 19 (43) 31 (75) 0.004 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
肾脏功能
血清肌酐(mg / dl) 0.002 0.58
表皮生长因子受体(ml / min / 1.73米2) 33 [17-60] 13 (-30 - 7.5) 0.0005 12.6 (8.3 - -49.4) 11.9 (-32 - 7.9) 0.80
蛋白尿ACR(毫克/克) 49.5 (-112 - 13.3) 1498年(580 - 3261) < 0.0001 127 (31 - 207.5) 1150年(-2099 - 641.5) < 0.0001
透析 (%) 13 (30) 20 (49) 0.08 4 (44) 9 (53) 0.68
血液透析, (%) 12 18 4 9
腹膜透析, (%) 1 2 - - - - - - - - - - - -
药物管理
ACEi / ARB, (%) 25 (57) 25 (61) 0.70 4 (44) 9 (53) 0.68
利尿剂, (%) 30 (68) 29日(71) 0.80 7 (78) 12 (71) 0.69
所需要的新陈代谢
所需要的血清(μg / ml) 3.9 (-12 - 2.1) 4.6 (2.6 - -12.2) 0.74 3.0 (1 - 4.6) 3.9 (0.9 - -6.3) 0.70 9.4 (4.8 - -24.8)
尿所检测, (%) 22 (48) 39 (95) < 0.0001 3 (33) 15 (88) 0.007 18 (75)
纯合子(玻纤)5, (%) 15 (37) 11 (28) 0.48 3 (43) 3 (18) 0.31 7 (29)
基线特征相关的2型糖尿病和非糖尿病肾病患者蛋白尿(ACR)和健康的话题。数据显示为 ,中位数(差),或绝对数量(比例)。 使用双尾未配对值计算 - - - - - -测试,Mann-Whitney测试,或雪的测试。2型糖尿病:2型糖尿病患者;使用CKD-EPI eGRF:估计肾小球滤过率公式;糖化血红蛋白:糖化血红蛋白;ACEi / ARB:血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。 (玻纤)n基因型数据在7人失踪的111名患者。
表1
病人和健康受试者的基线特征。

糖尿病是由糖尿病或空腹血的记录 (126 mg / dl),一个随意的血浆葡萄糖 (200 mg / dl),或 (48更易与摩尔)。非糖尿病的慢性肾病患者包括经过筛选的病人的医疗记录,药物,和实验室检测血糖和糖化血红蛋白排除糖尿病。

参数包括糖化血红蛋白(HbA1c),身体质量指数(BMI)、血清肌酐和蛋白尿/肌酐比值(ACR)提取来自医疗记录。估计的肾小球滤过率(eGFR)是根据CKD-EPI计算公式。病人接受肾移植或病人没有残余利尿被排除在外。主题与失踪的尿液和血液抽样也被排除在外。这项研究是由当地伦理委员会批准,所有患者给予书面知情同意前报名(不学习。0193/2001)。健康对照组由24成年人(女性和8男性16日)从我们的实验室工作人员招募自愿决定参与,和所有给书面知情同意报名学习。健康对照组没有糖尿病和心血管和肾脏疾病的历史。

2.1.2。抽样

血清和现场收集尿液样本评估所需要的浓度。基因分型结果进行EDTA的血液。所有样本存储在−20°C到使用。

2.2。CNDP1基因分型

血液基因组DNA为EDTA孤立使用基因组DNA隔离设备(Promega,曼海姆,德国)。此后,使用标准的PCR协议与fluorescence-labeled正向引物5 - - - - - -FAM-GCGGGGAGGGTGAGGAGAAC-3 和无标号反向引物5 GGTAACAGACCTTCTTGAGGAATTTGG-3。PCR扩增后,片段分析ABI310分析仪(PerkinElmer)来确定相对应的片段长度不同的基因型。每个峰值与亮氨酸重复在每个等位基因的数量。157、160和163个基点(玻纤)与产品5(玻纤)6,(玻纤)7等位基因编码为5、6、分别和七个亮氨酸重复。

2.3。血清和尿所需要的浓度

所需要的浓度血清和尿液测量通过ELISA如前所述Adelmann et al。32)和Rodriguez-Nino et al。31日),分别。总之,high-absorbent微量滴定板(格林尼Labortechnik, Frickenhausen,德国)一夜之间涂有100μ山羊多克隆反人类所需要的l (10μg / ml)(研发、威斯巴登、德国)。广泛洗盘子和孵化0.05%的干奶粉,避免非特定的绑定。血清样本检测的稀释1:100或1:200年,稀释尿液样本测试。板被放置在一个瓶1小时,随后广泛用1 x PBS /渐变。此后,兔多克隆抗体(阿特拉斯,Abcam plc,剑桥,英国)添加1小时洗广泛紧随其后。一只山羊anti-rabbit免疫球蛋白HRP-conjugated抗体增加了30分钟紧随其后广泛的洗涤。深蓝色的过氧化物酶(POD)(罗氏诊断,曼海姆,德国)是用于颜色开发20分钟后停止的50μl 1 M H2所以4。板块在450纳米荧光直接读取。一个串行混合血清的稀释与一个已知carnosinase浓度(2μ克/μl)作为标准。所需要的蛋白质浓度稀释曲线的线性部分的评估检测下限的31 ng / ml。浓度低于检出限是设定在31 ng / ml。

2.4。统计分析

定量数据被表示为 扫描电镜或值与相应的四分位范围(差)。比较的组,独立的学生 - - - - - -测试与正态分布或Mann-Whitney申请数据 或克鲁斯卡尔-沃利斯检验数据与非正态的分布。定性数据被表示为数字和百分比和分析使用 测试或Fisher精确检验与Bonferroni调整在适当的时候。尿所需要和其他参数之间的相关性进行了分析,皮尔森和斯皮尔曼相关分析。由于偏态分布,尿所需要浓度对数转换的变量ACR和血清所:日志10(尿所),日志10(ACR),日志10(血清所需要)。变量与一个 值< 0.25的单变量分析包含在多变量模型。多元回归分析采用与泌尿系所需要对数转换为因变量,以确定最好的多变量模型预测尿所需要的浓度。血清所需要的协会(日志10改变血清所)与肾脏疾病进行了分析与线性回归分析与调整年龄和性别(模式1)和尿所(模型2)。所有统计测试是双面的,和一个 值< 0.05被认为是在所有分析具有统计学意义。7.02的分析评估GraphPad棱镜(加州La Jolla GraphPad软件,Inc .)和SPSS 23.0软件(SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。人口统计学和临床特点

所需要的浓度在血清和尿液以及CNDP1二型糖尿病患者的基因型进行评估( ),在CKD但没有糖尿病患者( ),和健康对照组( )。2型糖尿病患者的基础上进一步分层ACR normo——或者微蛋白尿患者( )( )和macroalbuminuria患者( )( )。同样,非糖尿病的CKD患者分层到同一个组( )( )( )( )。

重要的是,在整个病人组( ),111年只有18%(20)的所料患者正常蛋白尿( )和不到111(16 14%)的患者显示表皮生长因子受体60毫升/分钟/ 1.73米以上2反映人口有严重肾功能损伤为主。尽管41%的患者(46 111)在肾脏替代治疗(血液透析或腹膜透析),都有残余尿量。

所有相关的人口和临床特点的组织中描述表1。健康对照组由成年人没有临床症状和肾疾病或糖尿病的病史。在对照组,有更多的女性中,平均年龄显著降低相比两疾病组( )。没有观察到在这方面的差异之间的2型糖尿病和慢性肾病组作为一个整体或2型糖尿病和慢性肾病,ACR子组之间的分别。正如所料,2型糖尿病患者 更频繁地显示视网膜病变和血清肌酐水平较高和较低的表皮生长因子受体2型糖尿病患者 。Macroalbuminuric病人CKD组显示趋势增加血清肌酐和更低的表皮生长因子受体相比,CKD患者normo——或者微蛋白尿,但这些差异没有达到统计学意义。慢性肾病的主要原因的非糖尿病患者病因学IgA肾病,局灶性肾小球硬化症,和其他glomerulonephritides。

3.2。Macroalbuminuria患者尿所需要的浓度增加

组患者2型糖尿病和macroalbuminuria,所检测到95%(39 41)的尿液样本在那些normo微蛋白尿,只有48%(44)22日的尿液样本阳性所( )。同样,88%的尿液样本中检测出所需要17(15)患者与非糖尿病患者慢性肾病和macroalbuminuria 9(3)相比,33%患者的尿液样本normo微蛋白尿( )(表1)。二型糖尿病患者尿中值所需要的浓度和macroalbuminuria相比明显高于那些在2型糖尿病患者normo微蛋白尿(554 ng / ml (IQR 212 - 934 ng / ml)和31 ng / ml (IQR 31 - 64 ng / ml), vs。 ; )。这也适用于非糖尿病的慢性肾病组(197 ng / ml (IQR 112 - 739)和31 ng / ml (IQR 31 - 226 ng / ml), vs。 ; )(图1(一))。

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(c)
图1
(a)的分布所需要现货的尿液与normo 2型糖尿病和非糖尿病的病人(CKD)——或微蛋白尿( )和macroalbuminuria ( )。显示结果为每个病人以及中值和差(线)为每一个不同的组。(b)皮尔逊相关性ACR(日志(ACR))和尿所需要的浓度(日志(尿所))在2型糖尿病患者和非糖尿病患者慢性肾病患者( )。(c)分布的尿在所有患者根据表皮生长因子受体所需要的浓度。2型糖尿病和慢性肾病患者( )据减少分层( )( )和保护肾功能( )( )。表皮生长因子受体使用CKD-EPI估计公式。盒子和胡须代表值和差。离群值由圆圈表示。

值得注意的是,尿中值所需要的健康个体浓度显著较低的2型糖尿病患者相比macroalbuminuria ( ),低临界意义和健康人尿所需要的浓度与macroalbuminuria相比非糖尿病患者组( )(数据没有显示)。

在整个人口的患者( ),尿所之间的正相关和ACR被发现( , )(图1 (b))。减少患者肾功能( )有明显高于尿所需要的浓度相比,保留患者肾功能( )( )(图1 (c))。当三个eGFR地层( ,30 - 60,> 60毫升/ min1.73m2),尿之间所需要的浓度不同 并与边缘型意义(> 60毫升/分钟 )(数据没有显示)。

3.3。血清所需要的浓度在2型糖尿病和非糖尿病的慢性肾病患者和健康人

基于发现尿所需要的浓度增加macroalbuminuria无论潜在的肾脏疾病患者,因为我们的先前的研究表明低血清浓度所需要在2型糖尿病患者肾功能受损(33),我们评估如果高尿所需要的浓度与降低血清中所需要的水平。

为了验证这一点,所有患者分层的基础上在normo ACR,微,macroalbuminuria ( ,30 - 300,> 300毫克/克,分别)。如图2(一个)没有明显差异,这些3组之间血清所需要的浓度。血清所需要的水平没有受损的患者和患者之间差异保存肾功能(4.0μ(差2.5 - -10.53 g / mlμ2.8 g / ml)和μ(差0.97 - -10.43 g / mlμg / ml) 和 ,分别为( )。同样,血清所需要的浓度差,患者没有差异温和,或保存肾功能(图2 (b)),虽然意味着患者血清所需要的浓度 是最低的( 与所有其他eGFR地层, )。弱但显著地相关性观察血清和尿所需要的浓度对整个群体的患者( )( , )(图2 (c))。

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图2
(a)的血清浓度所分配的所有研究患者( )根据所料ACR在正常蛋白尿( ),微量白蛋白尿( ),和macroalbuminuria ( )。盒子和胡须代表值和差。(b)根据表皮生长因子受体在严重下降( ),温和下降( ),和保护表皮生长因子受体( )。(c)的斯皮尔曼相关血清所(日志(血清所])和尿所(日志(尿所))浓度在所有患者( )。(d)患者( )显示健康受试者血清所需要的浓度比较低( )。(e)差异是纯合子的分布无关CNDP1(玻纤)5与其他基因型(> CTG)5( )。(f)患者( )尿所需要更高水平相比健康组( )。

当患者与健康组相比,血清所需要浓度明显高于健康对照组(9.4μ(差4.8 - -24.8 g / mlμ4.1 g / ml)和μ(差2.1 - -10.5 g / mlμ克/毫升), )(图2 (d))。这个不能用纯合的基因型分布的差异来解释CNDP1(玻纤)5基因型(图2 (e))( ),与低血清所需要水平相关,但可能与更高比例的女性包括在健康对照组(67%的健康与疾病组)的35% ( )。

低血清的找到所需要的水平在肾脏疾病患者进一步调查以控制潜在的混杂因素。血清浓度所需要设置为因变量,和一个线性回归分析包括所有参与者(健康受试者和肾脏疾病患者)( )是执行。在粗糙的模型中,肾病患者呈负相关的状态低血清浓度所需要( , )。性别与年龄调整后,肾病患者协会和血清所需要稍微削弱,不再是重要的( , )(模式1),但该协会再次成为发现尿浓度所需要通过进一步调整( , )(2)模型(补充表1)。

符合这一发现,高尿浓度所观察到的所有肾病患者与健康受试者(143.7 ng / ml (IQR 31 - 619.6 ng / ml)与79.13 ng / ml (IQR 31.7 - -121.7 ng / ml), ;图2 (f))。

3.4。影响CNDP1基因型的血清和尿所需要的浓度

我们首先在健康受试者如果纯合子的评估CNDP1(玻纤)5基因型与低血清和尿所需要的浓度。血清所需要的浓度高出约100倍比那些在现场发现尿液(血清所:中值9.4μ(差4.8 - -24.2 g / mlμg / ml);尿所:中位数79 ng / ml (IQR 32 - 122 ng / ml))(图3(一个))。在血清中CNDP1(玻纤)5纯合子个体显示显著降低所需要的浓度比其他基因型(5.5μ(差3.2 - -9.1 g / mlμ11.7 g / ml)和μ(差5.5 - -33.3 g / mlμ克/毫升), ),这不是发现尿所需要的浓度(81.3 ng / ml (IQR 31 - 146 ng / ml)与77 ng / ml (IQR 33 - 118.5 ng / ml), )(图3(一个))。2型糖尿病患者血清和尿液中,所需要的浓度被发现之间的差异CNDP1(玻纤)5不同基因型纯合个体和个人携带(> CTG)5(血清中:3.5μg / ml差1.9 - -10.9和4.4μ克/毫升(IQR 2.6 - -12.7) ( )和尿液中:60 ng / ml (IQR 31 - 503.2)和141.3 ng / ml (IQR 34.1 - -718.5) ( ))(图3 (b))。

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图3
血清所(左的分布 - - - - - -(右轴)和尿所需要的浓度 - - - - - -根据轴)CNDP1(玻纤)5纯合基因型与其他CNDP1基因型(> CTG)5在健康受试者( )二型糖尿病患者(a)和( )(b)。结果表示为每个病人。行代表中间值和差。注意,左边的单位 - - - - - -轴表示在μ分别g / ml和ng / ml。
3.5。血清浓度所需要和蛋白尿尿所需要的主要预测因素在2型糖尿病和非糖尿病的慢性肾病患者

评估因素预测尿所需要的浓度,相关肾脏疾病有关的变量,即。,age, gender, baseline kidney disease (diabetic or nondiabetic CKD), renal replacement therapy, serum CN-1 concentrations, (CTG)5纯合性,表皮生长因子受体、ACR和残余利尿、被选为对数转换尿所需要的独立预测指标(日志(尿所需要浓度))浓度(表2)。在单变量分析中,变量基线肾病、肾脏替代治疗、残余利尿并没有达到阈值的意义 和多元线性回归模型(表中被排除在外2)。ACR和血清浓度所需要被发现是最靠谱的尿所需要的浓度,一起解释47%的变异的日志(尿所需要浓度)( , )。
单变量分析 多变量分析
变量 系数( ) 95%可信区间 价值 系数( ) 95%可信区间 价值
年龄(年) -0.007 -0.014 0.001 0.092 0.002 -0.005 0.010 0.56
男性性 0.17 -0.08 0.42 0.18 0.14 -0.044 0.33 0.13
非糖尿病患者肾脏疾病 0.075 -0.208 0.36 0.60 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
在肾脏替代治疗 -0.095 -0.34 0.15 0.43 - - - - - - - - - - - - - - - - - -
CNDP1(玻纤)5纯合性 -0.500 -0.43 0.08 0.17 -0.033 -0.23 0.16 0.74
日志(血清所) 0.195 -0.012 0.40 0.065 0.21 0.053 0.36 0.009
日志(ACR) 0.47 0.37 0.57 < 0.0001 0.48 0.37 0.60 < 0.0001
表皮生长因子受体(ml / min / 1.73米2) -0.009 -0.009 -0.0004 0.032 0.001 -0.003 0.005 0.66
单变量和多变量回归模型与对数转换尿所作为因变量。完整多元回归模型的拟合优度:调整 ; 。
表2
摘要单变量和多变量回归分析预测尿所需要的浓度在2型糖尿病和非糖尿病患者慢性肾病患者( )。

4所示。讨论

蛋白尿,定期评估患者的慢性肾脏疾病(CKD),是一个行之有效的生物标志物的发展或无糖尿病患者肾功能恶化[34]。蛋白尿的评估基于24小时尿液收集以前被认为是黄金标准。还因为它的不便和收集不准确(35,36近年来,临床实践指南(37]建议第一个空白或点尿液albumin-to-creatinine比率(ACR)评估慢性肾病的进展和治疗评估。因此,第一个空白或现货尿液标本而不是24小时尿液收集的大多是biorepositories CKD患者。尽管如此,应该强调,发现尿液收集有可能每小时尿蛋白和肌酸酐排泄的变化,因此可能不会匹配ACR如果决定基于一个24小时收集。

我们曾报道称,在24 h尿所需要的患者2型糖尿病与肾功能障碍和尿白蛋白排泄率(31日]。为了证实这些发现更大的群组研究中只发现尿液是可用的,本研究进行了可行性研究在一个小群CKD患者评估之间的关系所现货尿液,ACR和肾功能。此外,我们测试了所需要的浓度和血清的影响CNDP1基因型对尿所表达。我们研究的主要发现如下:首先,尿所需要更频繁地检测并显示更高浓度macroalbuminuria患者比那些normo或微蛋白尿。其次,尿之间有很强的正相关关系所需要和ACR被发现( , )。第三,严重患者中度肾功能受损( )显示高尿所需要的浓度相比,患者保存肾功能(147.5 vs . 33 ng / ml, )。第四,ACR和血清浓度所需要尿所需要的独立预测因子一起解释47%的变异的尿所需要的浓度( , )。这些数据都和以前的一致结果使用24小时尿液样本,从而表明现货尿液可以用于评估现货biorepositories所需要的而不是24小时尿液样本收集。

基于先前的观察,2型糖尿病患者肾功能差低血清浓度所需要(33),我们假设高尿肾功能不良和蛋白尿患者所需要的浓度可能与低浓度所需要相关血清中由于受损肾小球障碍。虽然在当前的研究中,意味着贫困患者的血清浓度所需要肾功能下降数值相比,在患者中度肾功能受损或保存,这并没有达到统计学意义。然而应该强调,在我们之前的研究中,只有患者2型糖尿病包括其中127被指定的DN和76%本是肾脏替代治疗(33]。这是在本研究形成强烈的反差,只有85例2型糖尿病患者包括其中38%需要透析。

因为尿所排泄在肾功能受损的患者更高,但血清浓度,并没有太多的不同,我们认为所需要的总生产上升为了弥补损失,导致相对类似的血清浓度尽管损失发生的尿。

然而,强烈的尿所需要的浓度与蛋白尿之间的相关性表明,增加所需要的浓度可能反映肾小球滤过屏障的损伤。这也可能部分解释之间的正相关血清所需要和尿病人(图中所需要的浓度2 (c)),但不是在健康对照组(数据未显示),作为肾小球滤过屏障受损患者,这种相关性将预期。符合这一点,在多元回归模型中,血清浓度所需要被确认为一个独立的预测尿所需要的浓度。同样地,积极的白蛋白合成之间的相关性和尿白蛋白排泄在macroalbuminuria患者已报告(38]。

值得注意的是,高血清浓度所观察到的健康受试者相比,疾病组(图2 (f))。尽管看起来年龄和性别是影响这些差异,发现效果的尿所表明肾病协会和低血清浓度所需要的浓度与尿所(补充表1)。

这些观察结果支持假设血清所丢失到肾脏疾病患者的尿液,可能已经在疾病的早期阶段,由于肾小球泄漏或肾小管再吸收不良或两者的结合。在肾脏疾病患者,血清所需要补充而不是生理水平(图2 (d))。

在一起,我们的研究结果表明,血清所需要和泌尿健康肾脏疾病条件下所可能遵循相反模式:而健康受试者有更高水平的血清所相比,肾脏疾病患者(图2 (d)),肾脏疾病患者排泄大量的尿所相比健康个体(图2 (f))。

由于减少利尿和患病率的增加蛋白质能源浪费,血清和尿所需要浓度之间的相关性可能变得模糊肾功能恶化进展。此外,低浓度血清所确实报告了病态的特点是高分解代谢的状态,例如,肿瘤,肝硬化39- - - - - -41),使蛋白质能源浪费的可能因素影响患者的血清浓度所需要低残余肾功能。另外,透析本身和代谢性酸中毒,慢性肾病的常见疾病,能促进提高蛋白质分解和氨基酸氧化(42,43]。

尽管肾所mRNA和蛋白表达已经被报道11,13,30.),我们所知,没有研究,为肾所提供直接证据进入肾小管分泌腔。然而缺乏血清和尿所需要的浓度之间的相关性在健康个体反对所需要过滤和循环之间的通信自由和尿隔间,诱惑我们假定尿所生产和分泌是肾的结果。尽管如此,它不能被排除在外,血清所部分存在于一个单体的构象44),基于相似的分子量和等电点如白蛋白,可能通过滤过屏障。

也值得提及与血清所需要的浓度,尿所需要的浓度没有影响CNDP1(玻纤)n多态性。因为它已被证明,亮氨酸重复的变化所影响所需要的信号肽分泌(10),这也会为肾所分泌。如果单体的血清所过滤,尿浓度所需要的分数将关联更多单体的所需要而不是CNDP1基因型。我们的内部ELISA用于访问所检测不能区分所单体和二聚体,以及所需要的少量的尿液样本中存在尿素健康对照组也妨碍了从西方墨点法的实验得出确切结论。

尽管患者低eGFR似乎有更高的患者尿浓度所需要而保留肾脏功能( )和单变量分析发现eGFR和尿所之间显著负相关,随后的多元回归模型排除尿所需要的表皮生长因子受体作为一个独立的解释因素。这可以解释为以下几点:(1)当前研究人口相当大的肾功能障碍比我们先前的研究。因此,它可能是在疾病的晚期,表皮生长因子受体影响尿所需要的浓度在较小程度上;(2)变量之间的共线性可能eGFR和ACR可能添加类似的信息,因此,只有最强的变量关系是包含在最终的模型(45]。基于后者,可以得出结论:组患者,ACR的强预测尿比表皮生长因子受体所需要的浓度。值得注意的,尿所之间的相关系数和蛋白尿(ACR)现货尿液更高,拟合优度是甚至比之前报道的24 h尿研究( 和 , )与( 和 , )(31日]。

确认和再现性的发现24小时尿液的研究在目前的数据表明,所需要的评估点样本可能被视为同样可靠的样本在24小时。这已经被建议的评估蛋白尿(46]。多元线性回归分析显示,蛋白尿(ACR)和血清所可以被认为是独立的预测因子尿所需要的非糖尿病患者和糖尿病慢性肾病患者。如果我们推测,在这组患者中,尿液中检测到所需要的大部分来源于循环,这些发现可能意味着尿液中所需要的浓度是一个函数的两个独立的过程:一方面肾小球选择通透性的变化反映在一个强大的正相关与蛋白尿和另一方面肝脏维持生产所需要的能力。

除了发现尿所可能反映肾小球滤过屏障的损伤,我们建议尿所需要的附加价值的潜在生物标志物驻留在其酶学性质。因为主要所基质肌肽和愚笨的具有抗氧化和antiglycating属性,他们可能防止/减少氧化或glycative组织损伤。如果高尿所与低肾的histidine-containing二肽(HCD),这可能反映了肾脏的保护自己免受有害活性氧物种或羰基。之间的关系高肾所需要的活动和低糖尿病小鼠肾已经证明了HCD水平。所需要的活动增加了所羰基化反应,也可能通过氧化应激彼得斯等人的研究表明,Bellia et al。47- - - - - -49]。

4.1。研究的局限性

尽管目前的研究是我们先前公布的数据一致,有一定的局限性,需要解决。首先,健康对照组的数量是相对较小的对性别和年龄和健康对照组没有相应的病人队列。因此,结论基于任何直接比较患者和控制不能牢牢吸引,应该谨慎对待。其次,这将是有用的直接比较24 h尿和尿的同一个人。我们知道这将是最理想的情况;然而,在这项研究的时候,24小时尿液样本不能用于大部分的病人。本研究的目的是评估的可行性有意义的测量发现尿中尿所需要的浓度。进一步的流行病学研究勘察设计是保证评价的敏感性,特异性、正面和负面预测值尿所需要的慢性肾病恶化和肾小球滤过率(GFR)下降。

数据可用性

临床数据用于支持本研究的发现是限制从曼海姆大学医学中心伦理委员会二世,海德堡大学为了保护病人的隐私。数据可以从B.A.Y. (benito.yard@medma.uni-heidelberg.de)研究人员满足访问机密数据的标准。

伦理批准

所有程序中执行这项研究涉及人类受试者按照道德标准机构和国家研究委员会和与世界医学协会赫尔辛基宣言》或类似的道德标准。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

当归Rodriguez-Nino和Sibylle j . Hauske同样贡献的手稿。

确认

本研究支持由德意志Forschungsgemeinschaft (DFG)国际研究培训集团GRK 1874/2-DIAMICOM(糖尿病微血管并发症)和YA-44/6 B.A.Y.

补充材料

补充表1。回归分析血清浓度所需要的独立变量的研究小组(健康受试者或肾脏疾病患者)( )作为因变量。血清所需要对数转换分析。系数是提供标准化 值。肾脏疾病、原油协会;模型1,性别与年龄的调整;和模型2,此外日志尿所需要调整的。(补充材料)

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