胆红素与糖尿病视网膜病变风险之间的u型关联:基于5323名男性糖尿病患者的5年队列研究

摘要

目标．本研究旨在评估基线胆红素(TBiL)对糖尿病视网膜病变(DR)发病率的影响，基于一项为期5年的队列研究，其中包括5323名中国男性糖尿病患者。方法．本研究于2009 - 2013年在北京对5323例男性糖尿病患者进行队列研究。测量基线TBiL和随访变化。采用Cox比例风险模型计算TBiL对DR风险的危险比(HR)。结果．在随访期间，有269例新的DR病例。5年随访发生率为5.1% (95% CI: 4.5%~5.6%)。糖尿病视网膜病变患者的TBiL水平低于非糖尿病视网膜病变患者(12.51+ 1.20 mol/L和13.11+ 1.32 mol/L)μmol / L, )．更有趣的是，随着基线TBiL的五分位数，DR发病率呈u形曲线。与第1个五分位相比，第2、3、4和5个五分位基线TBiL水平的相对危险度分别为0.928 (95% CI: 0.646-1.331)、0.544 (95% CI: 0.365-0.811)、0.913 (95% CI: 0.629-1.324)和1.035 (95% CI: 0.725-1.479)。对于随访期间的TBiL变化，在模型中对相关共变量和基线TBiL水平(作为连续变量)进行调整后，TBiL水平降低者的DR rr为1.411 (95% CI: 1.081-1.842)，随访期间TBiL水平升高者的DR rr为0.858 (95% CI: 0.770-0.947)。这种关联在基线TBiL水平较低的人群中更为显著。结论．血清Tbil与博士发病率有U形关系，与糖尿病和其他相关协变量的控制状况无关。

1.介绍

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的重要血管并发症之一。数据表明，这是发展中国家工作年龄人口失明的主要原因[1］．因此，探索博士的发病机制是最重要的[2］．以往的基础和临床研究资料表明，氧化应激在DR的发生发展中起重要作用。

近年来，胆红素（Tbil）被认为是一种强大的内源性抗氧化剂。许多研究表明，与心血管疾病和糖尿病的升高水平呈呈呈负相关[3.-5.］．此外，一些研究报道了TBiL水平与糖尿病血管并发症之间的保护关系。2016年还发表了一项TBiL和DR之间关联的meta分析[6.］．然而，这些研究大多是横断面或病例对照研究，样本量小，结果不一致。一些研究表明TBiL和DR风险之间没有关联[7.那8.］．此外，几乎没有考虑剂量 - 反应效应的证据，这对于确定糖尿病患者中的Tbil水平的适当临床阈值具有很大的价值。因此，基于这项五年的队列与大型样本（5000多名老年糖尿病患者）的研究，我们的研究评估了结核病与其变化与博士的发生率。

2.方法

2．1．主题

该队列研究包括老年糖尿病患者。我们于2009年进行基线调查，共招募老年人6861人，于2013年进行随访调查。细节已在前一篇文章中描述[9.］．考虑到相关疾病对Tbil或糖尿病的可能影响，我们排除了那些患有肝胆疾病的患者（ ），恶性肿瘤( ），急性糖尿病并发症，如酮症酸中毒( ），既往眼部疾病，包括白内障、青光眼及其他眼部疾病( )．考虑到女性占总调查对象的13.7%(843人)，男性只剩下5323人。数字1展示了参与者参与的流程图。

2．2.数据收集

根据标准流程收集基线人体测量和体检信息。采集空腹血，检测相关生化指标。细节已在前一篇文章中描述[9.］．

2.3。定义

糖尿病持续时间按年龄减去对糖尿病的第一次诊断年龄减去。基线TBIL水平的灯合定义如下：Q1：≤9.20 μMol / L，Q2：9.20-12.60 μ-13.80 mol / L,第三:12.60μMOL / L，Q4：13.80-16.50 μMOL / L和Q5：≥16.50 μmol / L。TBiL随访变化定义为随访TBiL水平减去基线TBiL水平，分为≤- 2三类μmol / L;−2 - 2 μmol / L;≥2 μmol / L。糖尿病、高血压和血脂异常根据相应的指南进行定义。DR是根据中国版2型糖尿病预防和治疗指南定义的:任意一只眼存在轻度、中度或增殖性视网膜病变[10.]，并被两位高级眼科医生独立诊断出来。

2．4．统计分析

对于连续数据，取平均值±描述采用SD，比较采用方差分析。对于分类变量，采用卡方检验进行比较。基于基线TBiL水平和随访TBiL变化，采用多变量Cox比例风险模型估计DR的风险比(HR)和95%置信区间(ci)。采用受限的5节三次样条函数测试潜在的非线性关联，并将数据图形化显示。采用SPSS软件进行数据分析。 在统计学上意义重大。

2．5．道德的考虑

解放军总医院伦理委员会批准(EC0411-2001)。每位参与者都签署了一份书面知情同意书。

3.结果

3.1。根据DR发病率的基线特性

表格1显示了受试者的基线特征。5323糖尿病患者的平均年龄为78.68±8.39（65〜102 YRS）。平均糖尿病持续时间和结核病水平为17.25±7.49毫克和13.08±1.32 μmol / L。超重/肥胖、高血压和血脂异常的比例分别为68.4%、62.4%和35.8%。与未患DR的患者相比，DR患者病程相对较长，FPG和2hPG水平较高，基线TBiL水平较低( )．根据基线TBIL水平的Quintiles基线特性呈现在附录表中1．随着基线TBiL水平的增加，持续时间变短;Hb、HDL-C、FPG和2hPG水平升高;糖尿病控制状态较低的百分比。

３．２．根据基线TBiL五分位数和随访TBiL变化的DR发生率

21,586人年共发生269例DR病例。5年总发病率为5.1% (95% CI: 4.5%-5.6%)。从表中可以看出2， DR基线TBiL五分位数的发生率有波动;三分之一的人发病率最低，而一和五分之一的人发病率最高。发病密度呈相似趋势。DR随访TBiL变化的发生率在增加≥2的患者中最低μMol / L虽然在减少≤-2的人中最高 μmol / L(表2)．

3．3．根据基线TBiL水平计算DR发病率的HRs和95% CI

表格3.展示了DR发病率的基线TBIL水平的HRS。我们根据单变量分析的结果调整了相关的协变量（附录表1）;DR基线TBIL水平的HRS为0.9656（95％CI：0.934-0.983）。当Quintiles被用作分类变量时，HRS为1.838（95％CI：1.233-2.740），1.705（95％CI：1.138-2.555），1.678（95％CI：1.109-2.540）和1.903（95％CI：1.275-2.841）与第三门相比，分别为基线TBIL水平的第一，第二，第四和第五盏五盏灯合。和受限制的立方样条函数描绘了一种U形曲线（图2)．

3．4．根据随访TBiL变化确定DR发病率的HRs值

随访的TBIL水平低于基线TBIL水平。基线Tbil的平均水平为13.05±1.65（中位数：12.30，IQR：9.20-15.30）μmol/L，平均随访TBiL水平为12.54±1.64(中位数:12.50,IQR: 10.00-15.70)μmol / L;因此，随访TBiL变化为−0.66±1.93(中位数:−0.73,IQR:−3.30 ~ 2.10)。μmol / l（附录表2)．在随访年份中有DR的患者总胆红素变化相对较大;平均随访TBiL变化为- 1.60±1.48(中位数:- 1.11,IQR: - 3.86 ~ 1.20)μmol / L。

对于随访的Tbil变化，在模型中调整相关的协变量和基线TBIL水平后，DR的HRS为0.967（95％CI：0.944-0.991）。当用作分类变量时，我们可以从表中看到4.，与TBiL水平相对稳定的患者相比(−2)μmol/L <随访TBiL变化< 2μmol/L)，随访TBiL变化≥2者DR发病率HR较高(HR = 1.411, 95% CI: 1.081 ~ 1.842)μMOL / L，HR较低（HR = 0.858,95％CI：0.770-0.947），其中TBIL变化≤-2 μmol / L。此外，基线TBiL水平较低(≤12.5)者，随访TBiL变化对DR发病率的降低趋势更为明显μmol / L, )．然而，在基线TBiL水平相对较高的人群中(>12.5μmol / L, ），随访TBiL变化的HRs值无明显结果。

在敏感性分析中，当在2年内发生DR的参与者被排除时( 的）或按年龄分组(≤80岁和>80岁)，调整HRs的趋势与表中结果相似3.和4.(附录表3.那4.那5.， 和6.)．

4.讨论

在这项研究中，我们做了深入的研究，并评估了基线Tbil与Dr的关系使用大群体超过5000名男性老年人。结果表明，基线Tbil与博士发病率的U形关系，而不是简单的线性关系。而这种关联与糖尿病和其他相关协变量的控制状况无关。更有趣的是，增加的后续干扰变化具有更高的风险风险，并且这种关联在基线下层级别较低的人中更加突出。

有几项研究关注TBiL水平与DR风险之间的关系[11.那12.，甚至在2016年发表的一项荟萃分析[6.］．以往的研究大多显示TBiL与DR之间存在负相关关系，但我们深入研究的结果显示，TBiL与DR风险之间的关系不是简单的线性关系，而是u型曲线关系。从TBiL和DR的meta分析可以看出，大多数研究是横断面研究或小样本病例对照研究。我们的研究基于一项为期五年的队列研究，其中包括5000多名老年糖尿病患者。这个u型曲线与之前关于TBiL与心血管疾病关系的曲线是一致的。一项基于7685名英国中年男性的队列研究首次揭示了TBiL与缺血性心脏病风险之间的u型关系[13.］．2012年，一个最大的队列研究的结果显示，13万多名接受他汀类药物治疗的患者在服用他汀类药物之前，TBiL和冠心病之间出现了u型关联[14.］．我们的结果与这些前瞻性研究一致[15.］．这意味着当基线TBiL增加到一个相对较高的水平时，DR风险将不再降低。同时，有一系列证据表明，TBiL水平过高(超出正常范围)表明肝细胞损伤，而后者被证实与糖尿病和心血管疾病的风险增加有关[7.］．此外，由于大多数横断面研究样本量较小，负相关可能是u型曲线的一部分。实际的u型关联可能是抗氧化和肝脏毒性作用的结合。

DR的发病机制尚未得到充分的研究。高糖引起的氧化应激是目前研究的热点之一[16.］．TBiL不仅是血红蛋白的代谢物，也被认为是一种重要的内源性抗氧化剂。既往研究表明，TBiL对心血管疾病、糖尿病、糖尿病大血管并发症有重要的保护作用，主要通过抗炎和抗氧化作用[17.那18.］．对于DR，研究表明TBiL具有显著的保护作用[6.］．来自血红素氧酶-1缺乏的第一个已知人类病例的结果表明，生理浓度下的Tbil具有强抗氧化活性，可以防止低密度脂蛋白脂质过氧化，基于小鼠的结果表明1mol / L直接胆红素可以去除大约2 mol / l自由基[19］．这些证据都支持TBiL对dr的保护作用，但前提是在正常范围内。如果TBiL超出正常范围，很可能是肝损伤的指标，而肝损伤是糖尿病及其并发症的重要危险因素。有几项大样本量的前瞻性研究，包括我们的研究，表明TBiL在正常范围内具有保护作用，在相对较高的范围内对心血管疾病和糖尿病(包括其并发症)有有害影响[14.那15.那20.]，在我们的研究中证实了TBiL对DR的u型曲线。这意味着在临床实践中，以往“TBiL越高，并发症风险越低”的说法并不总是正确的。医生还应充分注意异常范围及是否有肝毒性作用。

Tbil的后续变化也对DR发病率进行了保护作用，这表明医疗工作者还应注意糖尿病患者的基线和TBIL水平的波动，并将在预测DR发病率方面发挥重要作用。大多数先前的研究只评估了基线TBIL水平与DR之间的关系;然而，只有一些研究专注于随访波动。在我们的研究中，对于那些增加了干扰变化的人（≥2 μMOL / L），DR发病率的风险增加了约40％。并且基线基线较低水平相对较低的基线中的趋势越明显降低验证了TBIL与DR风险之间关联的U形曲线的先前结果。

据我们所知，这是第一个基于完全调整模型的大样本队列分析TBiL与DR关系的研究。此外，除基线TBiL水平外，TBiL变化对DR发病率也有独立的反向影响。队列调查过程严谨，所有现场调查人员均经过严格培训，随访系统控制良好，应答率高。

然而，本研究存在以下局限性。首先，TBiL仅在基线或随访时测量一次，因此不能反映实际波动。第二，只收集TBiL;直接和间接胆红素水平没有具体值，因此无法区分这两种类型的确切作用。第三，所有参与者都是退休男性，他们的经济和医疗保障相对较好，在一般人群中的代表性有限。

总之，这种大型队列队列研究表明，Tbil及其对糖尿病患者的变化与DR发病率独立相关，这种关联与古典风险因素和糖尿病控制身份无关。临床医务人员应注意监测TBIL水平，以提前检测和更好的控制博士。

缩写

alt.：	丙氨酸氨基转移酶
体重指数:	体重指数
置信区间:	置信区间
菲律宾:	舒张压
博士:	糖尿病性视网膜病变
光纤光栅:	空腹血浆葡萄糖;
高密度脂蛋白胆固醇:	高密度脂蛋白胆固醇
人力资源:	危险几率
密度:	低密度脂蛋白胆固醇
SBP：	收缩压
SD：	标准偏差
治疗组:	总胆红素
TC:	总胆固醇
TG：	甘油三酯
2HPG：	两小时血糖。

数据可用性

可根据合理要求提供数据，并可从通讯作者处获得。

信息披露

本文中表达的观点和意见是作者的意见，并不一定反映学习赞助商的官方地位。

的利益冲突

作者声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

M. L.和Y. H.对这项研究的设计做出了贡献。所有作者都参与了数据的分析和解释。j.h.和m.l.进行了统计分析。M. L.和Y. H.参与了手稿的起草工作，并得到了所有作者的全面审查和批准。刘淼、王建华对这项工作贡献相当。

致谢

感谢姜斌医生、李佳琪医生、吕宪宇医生、闫亚峰护士长在现场调查中给予的帮助。本研究由国家自然科学基金项目(81773502,81703285)，北京市自然科学基金项目(7174350)，北京市科委项目(Z161100005016021)，北京市新星计划项目(Z181100006218085)资助肾疾病国家重点实验室开放基金项目(KF-01-115)和军队基金项目(15BJZ41, 17BJZ51)。

补充材料

附录表1：参与者的一般特征根据基线总胆红素（Tbil）水平的昆虫。附录表2：基线的分布（包括平均值，SD，中位数和狭窄范围）的基线，随访和变更水平的变化（μmol / L)。附录表3：根据基线TBIL水平的HRS和95％CI的糖尿病视网膜病变（DR）发病率（μMOL / L）（不包括在前两年的博士病例）使用COX模型。附录表4：根据随访的Tbil变化，HRS和DR发病率的95％CI（μMOL / L）（不包括在前两年的博士病例）使用COX模型。附录表5：根据基线TBIL水平的HRS和DR发病率的95％CI（μmol/L)(按不同年龄组，≤80岁vs. >80岁)。表6:根据随访TBiL变化的DR发病率HRs和95% CI (μmol/L)(按不同年龄组，≤80岁vs. >80岁)。（补充材料的）

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