严格的血糖控制的作用在急性冠脉综合征的简历在2型糖尿病的结果

文摘

两者的发病率和死亡率的急性冠脉综合征(ACS)在糖尿病患者远高于那些刻意。实际上,有许多研究解决血糖控制和CV风险,而文学的角色在ACS目前严格的血糖控制差。因此,在本文中,我们批判性地讨论了研究调查这个特定的主题。高血糖是参与血管损伤和心脏肌细胞死亡通过不同的分子机制作为先进的糖化结束产品,蛋白激酶C、多元醇途径通量,己醣胺通路。此外,高FFA浓度可能在急性缺血性心肌毒性由于几种机制,从而导致内皮功能障碍。减少游离脂肪酸等离子体水平,增加葡萄糖的可用性可以通过使用glucose-insulin-potassium注入在AMI (GIKi)。GIKi与改进的长期预后或左心室机械性能。DIGAMI研究表明血糖水平作为一个重要的、独立的最近的糖尿病患者中死亡率预测ACS,提高血糖控制在他们管理的重要作用。几种机制支持严格的血糖控制在ACS的保护作用,以及科学社会的立场声明,强调了。

1。介绍

糖尿病已经成为大多数国家的发病率和死亡率的主要原因。据估计,全世界有3.46亿人患有糖尿病,,其发病率正在显现。

根据世界卫生组织(http://www.who.int/diabetes/en/)、糖尿病预计,到2030年,世界上第七大死因。心血管疾病是糖尿病的主要并发症之一,负责早期死亡的50%到80%。

大丹麦330万人以人群为基础的研究显示,糖尿病患者降糖治疗的需要,一个心血管风险与刻意患有急性冠脉综合征(ACS),由于这些类型的病人应该接受密集的主要预防心血管疾病(抗血小板治疗,他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂)(1]。

莫妮卡的研究还显示更高的糖尿病患者,而不是刻意的ACS发生率,总的来说,ACS死亡率高四倍在男性和女性糖尿病的人群高出7倍(2]。此外,一个线性积极入院高血糖和死亡率之间的关系在ACS的报道。然而,在此设置的患者,血糖水平的优化管理目标仍然是不确定的。

本简短回顾的目的是评估的角色严格血糖控制在2型糖尿病受试者ACS,独立于其他疗法常用于ACS(例如,他汀类药物、抗凝治疗和洗脱支架)。

2。理由在人群糖尿病血糖控制的目标

三项研究,推进3),协议(4],VADT [5),报道的一个密集的血糖降低心血管事件的影响和整体死亡率2型糖尿病。事实上,这些试验表明,一个强化治疗获得执行过低糖化血红蛋白目标似乎会增加心血管危险因素。此外,一个密集的降糖药治疗严重的低血糖的风险增加。

另一方面,表明[6)没有演示macrovascular事件显著减少在强化治疗,同时显示的好处一个密集的策略来控制血糖水平出现十年来治疗结束后7]。突出,表明研究人口对协议,发展,和VADT研究,更年轻、更少的历史心血管疾病和神经病变,降低基线糖化血红蛋白,降低低血糖的风险。

实际上,在最近的一个metaregression分析(8),体重指数更高,糖尿病的发病率和严重的低血糖时间显示与强化治疗组心血管死亡的风险更大。相同的荟萃分析显示,在2型糖尿病患者强化降糖治疗会导致心肌梗塞的发病率显著降低,同时不会影响中风的发病率和心血管死亡率。

这些发现表明,糖化血红蛋白目标应设置基于糖尿病患者的表型像裙子。国际科学协会的指导方针已经接受了这个证据以减少心血管危险因素在糖尿病人9]。

不幸的是,更少的证据存在的问题严格血糖控制的影响在急性缺血性事件的短期和长期的简历的结果。

最近相关,显示一些SGLT2-i和GLP-1 RA的功效(empagliflozin、canagliflozin liraglutide)显著减少心血管事件在糖尿病与心血管疾病史或CV风险很高,有很大的临床影响。此外,empagliflozin和liraglutide减少了糖尿病人预防二次简历(简历死亡率10- - - - - -12]。实际上,这些发现并不适用在初选简历预防和科目,最重要的是,在ACS患者。在2018年底,我们期望的结果宣布研究的目的是评估简历dapagliflozin对糖尿病患者的影响和预防主要简历(登记人口的60%)13]。

实际上,non-RCT显示保护简历效果的其他类降糖药代理。

事实上,相关DPP4i (saxagliptin alogliptin, sitagliptin)显示非复合主要终点的心血管原因的死亡、非致死性心肌梗死或非致命性中风14- - - - - -16]。特别是,alogliptin最初是用于糖尿病患者急性心肌梗死(AMI)或不稳定性心绞痛需要住院治疗(前15至90天内15]。此外,saxagliptin显示增加心衰住院率(14]。

相反,empagliflozin和canagliflozin [10,11)的标准护理导致显著减少心力衰竭的住院率与安慰剂比较(分别为35%和33%)。

迷人地,主动研究显示没有显著减少10%的主要复合终点(心血管disease-driven和程序性事件在所有血管床)和显著降低16%的主要二次端点(全因死亡率、心肌梗死和中风)观察与吡格列酮在二级预防简历(17]。最近,托斯卡。它研究[18),一个长期的、务实的试验中,显示一个类似的心血管事件的发生率与磺脲类和二甲双胍吡格列酮作为附加治疗。

因为这些和其他许多证据,我们提出批判性的讨论文献数据不管使用的降糖药,只选择一些研究调查在ACS严格的血糖控制。

3所示。糖尿病患者在ACS风险非常高的简历

糖尿病患者住院死亡率和并发症postinfarction经验高于非糖尿病患者,如心力衰竭、房颤、传导异常,和心绞痛。贫穷的结果中糖尿病患者AMI似乎没有解释为一个更大的梗塞大小。两心室的改善延迟性能和代谢紊乱noninfarcted区域层面可能会负责这些不良结果,连同一个潜在的心脏功能障碍(19]。

许多风险因素都参与了ACS发展和代谢综合征进展中,胰岛素抵抗,高血糖,氧化应激(20.]。总之,清楚地了解糖尿病心脏梗塞的病理生理机制的失踪。

在糖尿病患者中,代谢综合征与凝血状态,包括内皮功能障碍、凝固性过高,降低纤维蛋白溶解反应。这些复杂的机制似乎与缺血器官功能性能降低和减少急性和长期的成功干预策略(21]。代谢危险因素中,动脉,增加些小密集的低密度脂蛋白(LDL),似乎起到预测作用在心血管事件的发展或进展的冠状动脉疾病(CAD)在糖尿病患者22]。

4所示。胰岛素抵抗在ACS的角色

重要的证据支持这个理论的严格的胰岛素抵抗和心血管疾病之间的关系(23]。胰岛素对炎症反应的影响,血管张力,血管生成是归因于增加一氧化氮的合成和深感降低胰岛素抵抗状态。胰岛素输注,旨在提供一个最佳的血糖控制算法,改善了患者的临床结果严重急性疾病和ACS (24]。胰岛素抵抗导致进步的内皮功能障碍和修改的葡萄糖和脂类代谢,建立一个持续的负面反馈循环,最终导致急性血管损伤(23]。实际上,胰岛素抵抗和高血糖似乎扮演了一个重要的角色在ACS的发病机理。

5。高血糖在ACS的影响

一些研究认为高血糖是糖尿病心肌病的一个独立危险因素,通过心脏细胞凋亡25]。凋亡肌细胞损失可能是一个重要的机制导致糖尿病患者AMI后的不良预后,因为它有助于进步心脏重构,通过左心室扩大和间质纤维化,导致增加心脏成纤维细胞(III型胶原蛋白的合成26]。

糖耐量异常几乎是两倍与ACS患者中,在以人群为基础的控制(27]。高血糖作为乘数的心血管风险和参与血管损伤和心脏肌细胞死亡是通过不同的分子机制:先进的糖化终端产品(年龄)、蛋白激酶C (PKC)、多元醇途径通量,己醣胺通路。所有这些反映单个高血糖诱导过程中过氧化物的生产过剩线粒体电子传递链(20.]。

更迷人地一个高风险密集的心脏病房一般人群(只有17%的人知道糖尿病),同时高血糖入学(葡萄糖≥9更易/ L)和持续高血糖住院期间(平均血糖水平≥8更易/ L)是全因死亡率的独立预测指标(28]。类似的入院血糖水平和医院死亡率之间的关系也在其他研究报告(29日]。

ACS的结果在许多系统代谢变化,特别是糖尿病患者已经明显减少胰岛素分泌能力和利用葡萄糖的生产能量。临床和实验证据表明sympathoadrenal激活有助于缺血性心脏病患者的死亡率和肾上腺皮质反应的大小是由心肌坏死的数量(30.]。过多的儿茶酚胺活动,通过glycogenolytic效应,导致血糖水平上升。此外,肾上腺素是一种强大的抑制正常的胰岛素响应葡萄糖负荷。

这些激素通路的主要结果是远期运费协议的增加营业额。在氧化的心,远期运费协议已经被确认为首选衬底的在活的有机体内和在体外研究中,占35%到75%的耗氧量。在缺氧的心,FFA氧化抑制糖酵解的刺激,导致增加甘油三酸酯水平。实验和临床观察表明,增加循环浓度的远期运费协议可能导致不良的结果ACS (31日等),通过几种机制直接毒性,需氧量增加,和直接抑制葡萄糖氧化。这些代谢变化可能扮演一个角色发展的心律失常和传导障碍。这种关系可以解释为两种机制:缺氧心肌的刺激循环儿茶酚胺增加,增加心肌氧需求产生的远期运费协议作为能源利用的底物(32]。

最近,几个机制表明高FFA浓度可能在急性缺血性心肌毒性,如线粒体解偶联,激活线粒体脂质,抑制β的氧化,抑制Na⁺- k⁺腺苷三磷酸酶泵导致高细胞内钠和钙,或减少GLU-4导致减少刺激葡萄糖运输(32]。因此,监测和减少浓度的远期运费协议期间和之后的ACS代表优先级(33]。

最近,它被证实,FFA水平可能是心肌缺血的严重程度的预测ACS的亚急性发作期间攻击和被观察到,FFA水平与坏死和缺血的严重程度增加,如cTnT [31日]。在同一篇论文中,一个协会之间的白细胞计数,hs-CRP,和FFA水平在ACS,暗示可能机制相关的远期运费协议与炎症影响缺血进展的因素。此外,循环FFA水平升高导致内皮功能障碍在活的有机体内通过PKC-mediated炎症通路的激活和过度代氧化剂(34,35),这将部分解释proarrhythmogenic远期运费协议的活动。

6。有临床依据严格的血糖控制在ACS ?

减少游离脂肪酸等离子体水平,增加葡萄糖的可用性可以通过使用glucose-insulin-potassium注入在AMI (GIKi)。GIKi与改进的长期预后或左心室机械性能(36]。此外,早期的AMI后,高剂量GIK灌注改善心脏功能,证实了血流动力学测量。事实上,高剂量GIK可以减少心肌细胞凋亡在AMI患者再灌注疗法(37]。此外,高剂量GIK可以改善心脏重塑的AMI患者接受PCI术后通过降低血管阻力(38]。

证实这一假说,DIGAMI研究(糖尿病,胰岛素的葡萄糖输注在急性心肌梗塞)表明,GIKi政府早期急性心肌梗死(AMI)后24小时内,后跟一个多剂量皮下胰岛素疗法,促进持续改善血糖控制和减少了糖尿病患者的长期死亡率。特别是,相对减少死亡率降低29%后1年。有趣的是,这尤其表现在患者心血管风险较低,没有以前的胰岛素治疗(39]。实际上,DIGAMI研究带来了太多的批评,如不确定性是否GIK注入AMI期间或之后长期胰岛素治疗造成了有利的长期结果,简单的尺寸小,大信心间隔和潜在的偏见导致只有50%的病人被随机的资格。

DIGAMI 2试验计划并进行了进一步调查可能影响死亡率和发病率的insulin-based管理糖尿病患者AMI。在这个实验中,三个治疗策略比较:急性insulin-glucose注入紧随其后insulin-based长期血糖控制;insulin-glucose注入其次是标准的血糖控制和常规代谢管理根据当地实践。这项研究并没有证实的有效性总体生存率由于早期和长期胰岛素治疗2型糖尿病患者AMI。事实上,无论是一个敏锐地引入长期胰岛素治疗没有改善2型糖尿病患者的生存后心肌梗死与传统的管理相比类似血糖控制水平也不是insulin-based治疗降低非致死性心肌reinfarctions和中风的数量(40]。特别是DIGAMI 2没有任何死亡效益的最大随访时间3年。然而,这些结果显示血糖水平作为一个重要的、独立的死亡率预测在糖尿病患者中,提高血糖控制在他们管理的重要作用。

此外,DIGAMI 2[的事后分析。41调整混杂因素,如血糖控制,没有任何明显的死亡率差异磺脲、二甲双胍和胰岛素。然而,非致死性心肌梗死和中风的风险显著增加了胰岛素治疗,而二甲双胍是保护。

最合理的理由DIGAMI 1和2之间的差异的发现是,在DIGAMI 2中,葡萄糖浓度的变化控制和胰岛素治疗组之间是不重要的,尽管意图获得目标导向,严格的血糖控制的病人分配到insulin-based组在这些试验。此外,糖化血红蛋白在入学DIGAMI 1显著高于DIGAMI 2(糖化血红蛋白8.2% vs 7.2%)。有趣的是,发现最近20年的随访的DIGAMI 1群支持insulin-based强化血糖控制急性心肌梗塞后增加生存,至少8年的持久的影响42]。特别是,所想的有利影响,观察患者没有先前的胰岛素和心血管风险很低,在寿命延长的是谁,从6.9年到9.4年,加剧insulin-based血糖控制并不影响结果高危患者,没有以前的胰岛素治疗。这些发现似乎支持协议,推进试验的结论,证明了一个紧密长期的糖尿病患者的血糖控制和先进的心血管疾病并不能提高死亡率。

7所示。机制支持严格的血糖控制在ACS的保护作用

越来越多的证据支持的假设心脏的心脏stem-progenitor细胞(二者),它可以分化成心肌细胞,敏锐地填充受损地区缺血性心肌,冠状血管再生(43]。特别是,Anversa和同事提出了一个心脏未成熟的细胞分类分为4类:心脏干细胞(二者),祖细胞(年度"特别关注国"),前体(mpc),和放大细胞。这些细胞类型可能被视为后续步骤的渐进演变从一个更原始更分化表型(44]。

有证据表明糖尿病中扮演一个重要的角色在戏剧性的MPC损失函数在动物模型。产生的高水平的氧活性物种,高血糖在AMI,导致抑制细胞的复制和分化,从而有利于心脏肌病的发展特点是减少肌肉和心室功能受损45]。MPC数量和肌细胞增殖显著增加当严格的血糖控制在AMI的早期阶段。严格血糖控制在急性缺血性损伤与再生增加潜在的心肌31日]。血糖控制可能比结果更重要的胰岛素治疗糖尿病患者在心脏的改善结果。

2011年,Samaropoulos和同事演示了如何强化血糖控制在中间- 2型糖尿病患者,一根一根的拔掉那些已经或心血管疾病的风险,与高敏c反应蛋白的减少(hs-CRP) [46]。

这一发现表明,增加炎症免疫过程似乎是最有可能的一种机制将AMI患者(急性高血糖对心脏造成不良影响47]。炎症反应和细胞因子细化AMI后特别活跃,导致心脏重构,通过进步肌细胞凋亡,肥大,收缩性缺陷(48]。

最近,Tatsch等人显示一个贫穷之间的关联控制2型糖尿病和氧化水平增加,炎症和内皮生物标记,导致DNA损伤(49]。

高葡萄糖水平已报告提高诱导一氧化氮合酶(间接宾语)表达,导致生产高水平的一氧化氮(NO) (50]。此外,伊诺表示在心肌梗死后心肌。虽然没有可能有益影响炎症反应和血管阻力,增加没有贡献过氧亚硝基的生产水平,因此产生一个AMI后心肌损伤和更高的死亡率(51]。

除了高血糖,氧化应激可以诱导可溶性先进的糖化终端产品(年龄)。年龄的前兆,甲基乙二醛(MG)被认为是一个关键的中间体连接高血糖和密集的脂解作用,两个主要代谢变化在糖尿病52]。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)在糖尿病患者增强单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP1)内皮细胞基因的表达情况,增加硬化过程,促进内皮功能障碍(53]。

此外,有害的血管内皮功能障碍的影响与血管损伤后平滑肌细胞增殖有关,包括catheter-based伤害干预措施。事实上,糖尿病患者冠状动脉内介入治疗后再狭窄发生率较高(PCI),与夸张组织增生病变治疗要么有或没有支架。早期再狭窄过程开始,1 - 3个月后冠状动脉血管成形术(54]。蒂莫和他的同事研究了周期性严格血糖控制的影响在PCI的再狭窄率高血糖的ST段抬高心肌梗死患者肝素),表明入学升高血糖和糖化血红蛋白水平与[不良预后相关55]。

8。依据严格的血糖控制在外科危重病人

几项研究,虽然不是在急性冠脉综合征患者进行的,部分证实了这个简历结果与血糖之间的关系环境。严格血糖控制perisurgical期间似乎减少炎症免疫反应,以及硝基酪氨酸水平和MCP1,于是开车去一个更好的预后(56]。在现实中,胰岛素抵抗在手术过程中,而不是糖尿病,与主要并发症的风险增加相关。

众所周知,大外科组织创伤导致葡萄糖代谢的改变,导致高血糖和胰岛素抵抗。这可以解释为特定的神经内分泌的变化,如循环的皮质醇浓度增加,胰高血糖素、儿茶酚胺。在手术过程中胰岛素抵抗的程度取决于创伤的强度,表明胰岛素抵抗的标志手术压力,与潜在相关性的临床结果(57]。主要并发症和患者的数量增加的速度表面伤口感染显著增加在糖尿病患者术前血糖控制较差而刻意。

Van den Berghe和同事获得类似的结果研究患者在重症监护室(ICU) [58]。他们断言,一个强化胰岛素治疗重症监护防止发病期间,虽然没有显著降低死亡率。最近,Brunkhorst et al。59)证实,死亡率没有显著差异的胰岛素intensive-treated组和显示使用的强化治疗危重病人决定相关的严重不良事件风险增加低血糖。

最后,NICE-SUGAR研究中,一个大的国际公司,随机试验(60),建议normoglycemia对血糖控制的目标并不一定有利于危重病人,是有害的,而是由于密集的主要因心血管原因死亡的发生率对照组相比,导致传统的对照组。此外,前者显示平均存活时间比后者低。特别是,观察到一个强化血糖控制在ICU成年人死亡率增加:180 mg / dL的血糖目标或少导致的死亡率低于目标81 - 108 mg / dL。

9。声明的科学的社会地位

所有这些研究证实高血糖症是常见的在ACS和死亡率增加有关。不管怎样,它仍然还不清楚,根据美国心脏协会说,高血糖是否标记或中介的高死亡率和高血糖的治疗能否改善结果(61年]。

正确、科学社会,底层为最佳葡萄糖缺乏可靠的数据管理(例如,治疗阈值和葡萄糖目标)在STEMI患者中,建议结束,虽然不太严格的血糖控制的最好的方法。

最后ESC工作组发达与2型糖尿病和心血管疾病的建议,根据DIGAMI 1, DM和AMI将受益于血糖控制的情况下显著高血糖(高于10更易/ L或180 mg / dL),与目标适应二班推荐可能的并发症。特别是,一个近似对normoglycemia较不严格的目标,在那些有严重并发症,将是一个合理的目标,虽然确切的目标仍然被定义。此外,这两个科学团体表示胰岛素注入最快速有效的方式达到血糖控制(62年]。

最近,2017年ESC指南的管理与ST段抬高急性心肌梗死患者呈现(63年)说,作为推荐二班,降糖治疗应考虑在ACS患者血糖水平> 10更易/ L (> 180 mg / dL),同时发作低血糖(定义为葡萄糖含量≤3.9更易/ L或≤70 mg / dL)应该被避免。

最后,2018年的ADA指南(64年)建议,在住院病人中,葡萄糖目标区间140 mg / dL和180 mg / dL之间(7.8 - -10.0更易/ L)对于大多数危重病人(水平的证据)。临床判断,结合正在进行的评估患者的临床状态,应该被纳入日常的决定关于胰岛素剂量。值得注意的是,治疗方案应检查和必要的改变来防止进一步的低血糖时血糖值≤70 mg / dL(3.9更易/ L)(要求等级C的证据)。

值得注意的是,在所有这些指导方针似乎并不强制关于严格的高血糖的截止,相反,他们同意绝对避免低血糖。因此,根据最近的共同立场声明美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会(65年),住院病人的低血糖预警价值必须被定义为血糖≤70 mg / dL(3.9更易/ L)和临床重大低血糖和葡萄糖值< 54毫克/分升(3.0更易/ L),在临床试验报告。因此这句话代表了好的阈值用于未来的研究。

10。结论

总之,在此设置最佳的血糖目标水平和治疗方案的患者仍在辩论中。未来研究强化血糖控制必须开发减少葡萄糖变异性和低血糖的风险,从而达到一个最佳的血糖浓度在危重患者中,尤其是在ACS。

的利益冲突

作者排除任何利益冲突。

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