文摘
知道如何预防和治疗糖尿病(DM)早些时候对改善结果至关重要。通过参与糖原合成和分解代谢,肝脏帮助调节葡萄糖体内平衡。病毒相关的肝脏疾病与糖代谢障碍有关,这意味着病毒性肝病的有效管理可能是一个治疗DM的策略。本文综述了糖尿病和肝脏疾病相关性给一个更新的管理DM根植于病毒性肝病。
1。介绍
胰岛素缺乏或胰岛素抵抗,导致糖代谢紊乱,导致糖尿病(DM)的症状。DM是全球健康问题越来越认可。到2030年,预计成年人糖尿病的患病率从6.4%上升到7.7%。在接下来的十年中,成人糖尿病患者的数量预计将增长20%,发达国家和发展中国家的69% (1,2]。DM的长期并发症包括微macrovascular损害,包括功能障碍的眼睛、肾脏、神经、胃肠道、心脏和血管。严重的疾病或压力会导致急性代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒(分析)和高血糖的hyperosmolar地位。最近,一些研究表明,提高糖尿病患者的易感性一些癌症,如直肠癌、胰腺癌、肝脏和肾脏癌症(3]。因此,DM及其长期并发症恶化居民的健康,导致许多人死亡,最终耗费国家资源。糖尿病预防和早期管理以及适当的治疗dm相关并发症,尤其重要的因素。
众所周知,到目前为止,一些致病过程和不同的因素参与糖尿病的发展,和因素之间的相互作用是复杂的。遗传、环境、免疫因素导致糖尿病的发展。肥胖、高血压、饮酒、吸烟和烟草都是糖尿病的危险因素。与此同时,胰岛素抵抗和βDM的细胞功能障碍是常见的机制,葡萄糖和脂质毒性机制发展的DM(很重要1,2]。
糖代谢障碍的关键是DM的发展,和葡萄糖的调节体内平衡尤为重要,对于维护正常的葡萄糖代谢。肝脏是一个重要的器官,可以调节葡萄糖稳态,通过糖原的合成与分解代谢。慢性肝损伤一旦发作,糖代谢紊乱可能效仿。能够很好的证明,肝脏疾病的患者,如乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD),脂肪肝,肝硬化,肝细胞癌(HCC),有很高的并发症的2型糖尿病(T2DM)病人体内4,5]。许多研究已经提出,肝损伤患者可能有糖尿病的风险更大6,7]。肝硬化的并发症也可能会导致糖尿病,导致肝原的糖尿病(高清)6- - - - - -9]。相比之下,预防或治疗病毒性肝炎导致一个明确的改善胰岛素敏感性(10- - - - - -12]。本文阐明了潜在的DM和病毒性肝脏疾病之间的关系,以及可能的机制。
2。DM和乙肝
2.1。流行病学特征
Custro et al。13)发现了乙肝病毒和2型糖尿病之间的关系超过十年前。下面的研究也证明了这种关系(14,15]。
Cai和同事所做的分析表明,在15日的研究分析,提出6研究发现更大的DM风险HBV-infected患者比未感染的受试者,7不支持这个协会,和2显示弱的相关性。在亚太地区,DM患者的乙肝病毒是高于患者感染乙型肝炎病毒(优势比(或)1.67)(16]。乙型肝炎表面(HBsAg)航空公司高出三倍的速度(32.9%)与常规相比患妊娠期糖尿病的人口(17]。好的与乙型肝炎病毒有关的肝硬化患者肝功能有相对正常的胰岛素水平(18]。有一个2型糖尿病慢性乙肝患者发病率升高,发病率和e抗原状态和HBV DNA水平的影响(19]。10年随访研究表明,乙肝病毒没有提升发展中2型糖尿病的几率,因为无症状乙肝病毒携带者没有发展2型糖尿病的风险高于控制。研究人员建议,而不是病毒,也许与乙型肝炎病毒有关的实质肝不足导致更大的DM (15,20.,21]。
2.2。关联和相互影响
Papatheodoridis等人发现DM风险与肝损伤的严重程度相关,血清gammaglutamyl-transpeptidase (GGT)水平,和纤维化的品位20.]。DM风险不相关的肝脏疾病的病因。病毒感染没有糖尿病的风险因素(15]。
慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者更易罹患肝脂肪变性比那些没有慢性乙肝(22]。与持续的慢性乙肝肝脂肪变性是流行在年轻男性(51.2%的患者)和甘油三酯是肝脂肪变性的独立因素,而脂肪变性和病毒因素,包括乙肝病毒DNA和乙型肝炎e抗原(e抗原)正面的还是负面的,没有关系。慢性乙肝与红外(23]。王等人还发现,慢性乙肝病毒没有提高的可能性红外(24),而肝炎患者各种病因的糖尿病发病率的增加。他们的观点是,乙肝病毒和糖尿病的正相关可能HBV-induced肝损伤的结果,而不是乙肝病毒(15]。慢性乙肝患者的糖尿病会增加肝硬化的风险和促进肝硬化的进展25]。
2.3。机制
许多机制可以解释乙肝病毒和糖尿病发病的关系。肝脏在调节中起着重要的作用葡萄糖体内平衡。与乙型肝炎病毒有关的肝损伤和炎症引起葡萄糖代谢的紊乱。炎症可以减少胰岛素对肝脏的影响,从而导致肝功能异常,进而引起红外(16,26- - - - - -29日]。
对肝硬化患者血清胰岛素增加,因为肝脏功能障碍导致不正常的胰岛素水平,这可能会降低肝血液供给和抑制刺激葡萄糖摄取[30.]。诱导一氧化氮合酶的出现证明加剧乙型肝炎病毒感染肝脏疾病。乙肝病毒复制在肝外组织,胰腺等损失β肽。乙肝表面抗原在胆汁和胰腺分泌物检测(31日),乙肝病毒的DNA被发现在许多肝外组织,如胰腺(32]。所以伴随着胰腺的损伤β肽,DM可能发生在葡萄糖代谢的紊乱。除此之外,红外可能参与肝原的糖尿病的发展。霁et al。33]声称pre-S2蛋白表达下调胰岛素受体基因,导致红外(17];然后血清可溶性肿瘤坏死因子受体水平的增加和参与糖质新生的规定30.]。
林等人发现,免疫对乙型肝炎可能会减少33%的患糖尿病的危险(优势比5 0.67,95%置信区间0.52 - -0.84)(10]。15316成年受试者的横断面研究,成功的免疫接种更积极与糖尿病的低利率(奇怪的比率(或)0.67,95%置信区间CI: 0.52 - -0.84) (11]。
3所示。糖尿病和丙型肝炎
3.1。流行病学特征
自1994年以来,埃里森等人[执行34流行病学研究声称丙肝病毒之间的关系,或者丙肝肝硬化和DM。它通常被认为是慢性丙肝病毒感染引起的几个肝外并发症,如2型糖尿病、红外光谱、认知障碍、心血管疾病(例如、中风、缺血性心脏病),肾小球肾炎肾功能不全(35,36]。根除病毒可以改变的临床进展慢性丙型肝炎(CHC)和2型糖尿病患者(37- - - - - -43]。越来越多的证据显示2型糖尿病患者丙肝病毒感染的风险增加(43,44]。多的证据表明,越来越严重的丙肝病毒与二型糖尿病的风险增加(成正比43,44]。DM的速度在慢性HCV-seropositive人口在欧洲、北美、和亚洲范围从13至33%45,46]。大约有20 - 30%的CHC患者肝硬化后开发的糖尿病。糖尿病的发病率在丙肝肝硬化患者明显高于其他病因,之前和丙肝病毒感染检测2型糖尿病在大多数情况下(46]。
3.2。两种疾病之间的关联和相互影响
Hammerstad等人报道,年龄、性别、家族史、丙肝病毒的基因型,治疗方案,和病毒学反应因素在丙肝病毒的2型糖尿病患者。例如,患糖尿病的危险有阳性家族史的人比那些只有一个糖尿病患者家长,而基因型1和持续病毒应答(SVR)降低DM的发展(47]。Zornitzki等人认为CHC干扰素(正)治疗患者(10-18-fold)更大的危险发展1型糖尿病(T1DM)比普通人口,平均发病年龄为43岁(范围:24 - 66年)在白种人和52(范围:45 - 63岁)在日本。大多数病人发达T1DM在治疗。发病的时间中位数为白种人是4.2个月和5.7个月对日本(48]。但在另一项研究在美国人口中,作者发现,糖尿病的发病率没有区别和前驱糖尿病丙肝病毒状态,丙肝病毒并没有糖尿病或红外与正常的血糖水平。相比之下,高GGT和丙氨酸转氨酶(ALT)水平与糖尿病相关独立丙肝病毒感染(49]。
有或没有肝硬化,DM可以减少SVR [7]。在不同的研究中,研究人员声称,二甲双胍、聚乙二醇干扰素和利巴韦林延长了SVR和增加胰岛素敏感性只在女性中有CHC [47]。一些研究显示的发生率显著降低2型糖尿病患者在CHC SVR [50,51]。Arase回顾分析等人一群2842名丙肝患者接受干扰素单一疗法或干扰素和利巴韦林。他们发现每年的2型糖尿病发展患有丙肝病毒是0.8%到1.0%,SVR 2型糖尿病发病的风险减少了三分之二在丙肝患者接受抗病毒治疗52]。Pavone等人149年回顾性评估HCV-positive糖尿病患者接受直接抗病毒药物(DAA),发现受试者可以获得快速降低空腹血糖(FG)水平12]。根除丙肝的抗病毒治疗,减少糖尿病发病的速度(53]。
Imazeki等人发现,有一个更大的DM和IR患者感染丙肝病毒比感染乙型肝炎病毒(54]。其他的研究没有验证的区别(21,55,56]。除了丙肝病毒,可能会导致血糖异常的其他危险因素包括年龄、性别、体重指数、肝硬化(54]。
3.3。机制
通过增加氧化应激、IR和葡萄糖耐受不良,丙肝病毒导致高尿酸血,动脉高血压和动脉粥样硬化,从而损害心血管系统(57]。丙肝病毒的风险可能会增加2型糖尿病通过提升红外(58]。丙肝病毒通过研究阐明机制损害胰岛素信号通路在肝细胞59]。具体步骤包括针对丝氨酸的磷酸化胰岛素受体(IRS),增加肿瘤坏死因子的水平α(肿瘤坏死因子-α),overexpressing细胞因子抑制剂(SOC-3),诱导SOC-7 [392],增加活性氧和其他炎性cytokines3,并直接交替HCV4和胰岛素信号β细胞功能障碍(46]。
4所示。DM和病毒性肝硬化
4.1。流行病学特征
流行病学资料表明DM与肝硬化。研究发现,许多糖尿病患者有高速率的肝硬化和先进的纤维化(59]。近80%的肝硬化患者葡萄糖代谢也有问题,有30%的发展中DM (60]。DM参与肝脏疾病的进展。Elkrief等人回顾性评估了DM对住院患者的影响肝脏代谢失调,肝移植和死亡率。他们发现,糖尿病是一个独立的预后指标无关的终末期肝病模型(MELD)评分。糖尿病显著降低transplantation-free生存(61年]。
Sporea等人利用瞬时弹性成像评估阶段的DM患者的肝纤维化。他们发现18.8%的糖尿病患者有明显的纤维化和13.8%有肝硬化,率都明显高于普通人群(62年]。
Jepsen和他的同事们发现,22%的肝硬化患者,来美最初肝性脑病(他)患有糖尿病。儿童类C DM患者有更高的风险他比那些没有糖尿病63年]。
4.2。机制
炎症和纤维化增加DM, DM提升肝肝硬化患者的并发症和死亡率风险。肝损伤的可能机制是发病增加线粒体氧化应激促进炎症和纤维化(7]。此外,发炎皮下和内脏脂肪组织产生肿瘤坏死因子等促炎的因素α脂联素、瘦素、白介素6,。这些因素的几个信号星状细胞产生更多的胶原蛋白,导致更大的结缔组织生长因子的释放,积累在细胞外基质蛋白,导致纤维化的自信。这种情况会增加感染的危险,包括细菌性腹膜炎,这可能会导致高死亡率(7,64年]。DM有助于肝星状细胞的活化,炎症、细胞凋亡,血管生成,和肝正弦斜阳能力发展肝纤维化、肝硬化。肝硬化患者减少了肝脏胰岛素间隙和晚期糖化终产物增加,缺氧、低氧诱导因子(63年]。
4.3。两种疾病之间的关联和相互影响
DM治疗改善肝硬化患者的存活率。二甲双胍与生存率和降低肝脏并发症(7]。使用sodium-glucose cotransporter-2 SGLT2抑制剂和肠促胰岛素治疗,包括口头dipeptidylpeptidase-4抑制剂(DPP-4)和注射glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂,改善糖尿病条件和降低肝纤维化和炎症(60]。
5。糖尿病和肝细胞癌
5.1。流行病学特征
新发肝癌的数量是每年700000元。肝细胞癌是第三癌症相关死亡的最大原因。除了常见的风险因素,如慢性病毒性肝炎和肝硬化,其他肝脏疾病,包括代谢、自身免疫性,酒精性肝病,也可能提高肝癌的风险(65年,66年]。流行病学数据的研究表明,糖尿病引起发展中肝细胞癌的危险。因素包括年龄、饮酒,增加碱性磷酸酶水平,降低血清甘油三酯(TG)水平,增加GGT水平,增加天冬氨酸aminotransferase-to-platelet比率指数(APRI)评分,降低血小板计数,增加Fibrosis-4 (FIB-4)得分。多变量Cox回归分析称,年龄> 65岁,TG水平低(< 150 mg / dl)和GGT水平高(> 40 IU / L)是肝细胞癌的独立危险因素(67年]。
5.2。两种疾病之间的关联和相互影响
洪等人发现DM与肝细胞癌率和存活率。糖尿病与肝癌进展肉干IFN-based抗病毒疗法治疗患者(67年,68年),尤其是那些获得SVR,然而,2年后获得SVR,发展为肝癌的危险可能会减少(68年]。接受IFN-based CHC基线DM患者总体预后不良和存活率低于non-DM患者(),进一步分析发现,DM可以作为一个独立的预后因子noncirrhosis对肝癌患者也增加肝癌的可能性出现他们(67年]。
杨等人证实了DM的随访时间相关的发病率为34% (253/739),DM患者肝癌发展后续38个月后为9%(69/739),739名患者的研究。糖尿病患者的危险增加non-HCV肝硬化肝癌发展。已经在丙肝肝硬化患者肝癌的风险高,糖尿病可能不会进一步提升风险(4]。研究人员还发现,糖尿病是一个重要的风险因素HCC患者CHC SVR。没有DM患者相比,肝硬化患者和糖尿病发展肝细胞癌的风险增加了7倍,和肝癌风险每年是7.9%在SVR后两年的随访。随着时间的推移,风险下降(69年]。
HCC的系统性风险,如高胰岛素血症、肥胖引起的缺氧,系统性炎症,发病系统性的影响细胞因子和,系统性免疫失调,肠道微生物组的系统性影响,自噬,地方因素都导致肝癌风险(70年]。
5.3。机制
高胰岛素血症,可诱导肿瘤细胞生长和转移在2型糖尿病,被认为是导致致癌作用通过影响扩散途径。国家目标路径,胰岛素受体后,通过胰岛素样生长因子igf - 1的影响和直接参与致癌作用,作用于癌细胞。胰岛素减少胰岛素样生长因子结合蛋白1的表达,从而提高生物活性IGF - 1。胰岛素相比,igf - 1有更多有效的促有丝分裂的和凋亡的影响,促进肿瘤出现前的生长和肿瘤细胞。脂联素,主要发病所表达的,有抗炎和抗肿瘤作用。脂肪组织可以产生不同类型的炎症细胞因子,如白细胞介素- 6、纤溶酶原激活物inhibitor-1,和单核细胞化学引诱物蛋白质,这可能帮助癌症的恶化。高瘦素和脂联素水平较低也可能增加患癌症的风险在肥胖和2型糖尿病患者。炎性细胞因子的持久的行动会中断正常的细胞内抗氧化剂的能力,使细胞更容易恶性变化(71年]。
高胰岛素血被认为是肝细胞癌的一个独立危险因素,而据报道,胰岛素依赖的主要失调通路在肝细胞癌患者中很普遍。信号从IGF-I更从IGF-II影响肝癌的进展。异常的哺乳动物雷帕霉素(mTOR)信号的目标已经提出在肝细胞癌中存在肿瘤。此外,糖尿病与血清雌激素水平升高有关,这可能降低肝癌进展通过抑制慢性低度肝脏炎症。最近,研究表明,AMPK-independent通路(由LKB1 / AMPK / mTOR轴),microrna下游双胍,和他们的信使rna是细胞生存和增殖的关键(72年]。
一些研究声称DM患者倾向于进步肝癌发展的条件,在肝硬化的存在或缺乏72年]。细胞因子是重要的红外和葡萄糖处理机制缺陷,以及肝脏疾病的发展。卡彭等人报道,T2DM-HCC患者更高水平的ADIPOQ,β神经生长因子(β神经生长因子),趋化因子ligand1(处于)CXCL12,肝细胞生长因子(HGF),几个白介素(IL)成员,干扰素-α和瘦素水平低于2型糖尿病或肝癌患者。他们CXCL9的水平也会升高,血小板内皮细胞粘附mole-1 (PECAM-1)、催乳素、胰高血糖素和低水平的可溶性血管内皮生长因子sVEGFR-1 sVEGFR-2比2型糖尿病。这些病人有类似水平的CXCL9 PECAM-1,催乳素,胰高血糖素,sVEGFR-1, sVEGFR-2。TP53在肝细胞癌和2型糖尿病患者的血清水平高和处于没有相关性,白介素2 receptor-alpha (IL-2Rα),PECAM-1,和催乳素,而有一个重要的相关性肿瘤蛋白质p53在肝细胞癌(TP53)和CXCL12和T2D-HCC患者73年]。
6。糖尿病和肝脏移植手术
6.1。流行病学特征
近年来,提高手术的成功率和免疫抑制治疗导致肝移植(LT)后存活率高。尽管如此,仍有很多移植并发症降低存活率,如新创恶性肿瘤的发展,潜在疾病的复发,肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病(74年]。移植后最常见的并发症是糖尿病(NODAT)的发病率约30% (75年]。的具体率NODAT取决于不同的诊断标准,后续的持续时间,研究人群。NODAT的速度在中国是类似于西方国家76年]。
6.2。两种疾病之间的关联和相互影响
现有术前肝硬化并发症,如腹水,食道静脉曲张,和肝昏迷时候NODAT的危险因素。在西方国家,三个NODAT丙肝病毒感染的主要危险因素,肥胖,酒精性肝硬化。中国的主要危险因素是病毒性肝炎(74年- - - - - -76年]。
6.3。机制
的早期复发丙型肝炎和肝移植后免疫抑制药物LT-NODA有关。类固醇增加胰岛素抵抗,降低β细胞分泌。许多最近的研究表明,肠道微生物群参与碳水化合物代谢的调节和影响葡萄糖代谢紊乱的发病机制。指出这是肝移植可能会影响肠道菌群通过多个因素,如免疫抑制(74年]。Glycaemic-controlled NODAT也是肝癌复发的独立危险因素。NODAT接受那些治疗的患者预后差,更高的肝癌复发相比那些没有治疗(76年]。积极与这些危险因素干预可以减少肝移植后代谢综合征的发生率,提高患者的生活质量(77年]。
7所示。总结
DM是全世界不断增加。预防和早期治疗DM提高DM患者的结果。糖尿病和肝脏疾病之间的关系是复杂的。DM患者的肝脏疾病的患病率高于普通人群;糖尿病的存在是糟糕的预测结果在肝脏疾病患者。除了健康的饮食,经常锻炼身体、保持正常体重指数,和避免吸烟、肝脏疾病的控制,尤其是病毒性肝病,同样重要的是管理DM。正确地管理DM改善肝病患者的结果,肝癌,肝接受者。
信息披露
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相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
赵迎迎是评审的主要因素。
确认
本研究在一定程度上支持中国国家科技重大项目(2014 zx10005001),北京市中医药科技项目(JJ2014-25)传染病的协同创新中心,中国国家自然科学基金(没有。81201160)。