文摘

的目标。C1q /肿瘤坏死factor-related protein-9 (CTRP9),脂联素的假字,脂肪组织中表达。CTRP9施加在啮齿动物对肥胖和动脉粥样硬化的保护作用。我们研究了等离子CTRP9水平之间的关系,在2型糖尿病患者动脉粥样硬化。方法。我们包括419名2型糖尿病患者,其中161人有慢性肾脏疾病(CKD)。空腹血浆CTRP9和总脂联素水平与酶联免疫吸附试验测定。的颈总动脉的内膜-中膜厚度(IMT)与超声测量。结果。在CKD组血浆CTRP9水平高于non-CKD组。等离子体与颈动脉IMT CTRP9水平呈正相关non-CKD组。多元分析显示,等离子CTRP9水平与颈动脉IMT呈正相关non-CKD组独立于年龄、性别、体重指数、脂联素和其他心血管危险因素。然而,血浆CTRP9水平没有与颈动脉IMT CKD组相关联。结论。等离子CTRP9水平与动脉粥样硬化有关糖尿病患者没有CKD,独立于肥胖、脂联素,和传统的心血管危险因素。本研究表明CTRP9的潜在作用在人类2型糖尿病动脉粥样硬化进展。

1。介绍

脂肪组织产生内分泌和免疫功能通过释放生物活性介质称为发病(1]。最近的证据表明,脂肪堆积,特别是在腹腔,引起发病的失调,包括瘦素的增加,肿瘤坏死因子(TNF),α、白细胞介素- 6和单核细胞趋化蛋白1,脂联素减少,导致各种代谢紊乱和动脉粥样硬化性心血管疾病的发展(1,2]。脂联素,C1q成员/ TNF-related蛋白质(最大)的家庭,是一种最广泛研究发病具有insulin-sensitizing,抗炎和antiatherogenic效果(3- - - - - -5]。到目前为止,15额外最大的家庭成员已确定相关的序列和结构组织中脂联素(6,7]。

所有的最大,CTRP9氨基酸身份最高的脂联素球状C1q域(6,8]。CTRP9主要是脂肪组织中表达和发挥防护作用在食源性肥胖,葡萄糖耐受不良,小鼠的胰岛素抵抗[8,9]。一些基本的研究显示CTRP9的有利影响心血管系统(10- - - - - -14]。CTRP9显示诱导endothelium-dependent血管舒张(14],减弱血管损伤后新生内膜形成[13,防止心脏损伤(10,11],[不良的心脏重构12小鼠急性梗死后)。符合这些实验研究,血清CTRP9水平被发现是逆相关肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常在社区的人口15和冠状动脉疾病患者16]。相比之下,血清CTRP9水平与BMI呈正相关在病态肥胖受试者需要减肥手术(17)和与肥胖、胰岛素抵抗和动脉硬化与2型糖尿病受试者(T2D) [18]。

没有研究是目前CTRP9之间的关系和动脉粥样硬化在人类受试者的形态学证据。此外,协会与动脉粥样硬化还有待全面调查CTRP9因为肾功能障碍患者或慢性肾脏疾病(CKD),有高风险心血管死亡率(19],并不包括在先前的研究[15,16,18]。因此,在这项研究中,我们测量了等离子体的CTRP9水平受试者T2D代表广泛的肾功能和研究等离子体的临床协会CTRP9水平与颈动脉的内膜-中膜厚度(IMT)分别与CKD和那些没有CKD的主题。

2。材料和方法

2.1。主题

我们连续招收了419名受试者T2D(245名男性和174名女性),大阪市立大学医院糖尿病中心的血糖控制的目的,教育,和/或评估糖尿病并发症的2009年1月至2014年7月。T2D诊断标准的基础上,美国糖尿病协会(20.]。主题1型糖尿病和其他类型的糖尿病患者被排除在本研究之外。在我们的分析中,吸烟者被定义为当前吸烟者或一个烟民。估计的肾小球滤过率使用日本的表皮生长因子受体(eGFR)计算方程(21),受试者分为慢性肾病(eGFR < 60毫升/分钟/ 1.73米²)或non-CKD (eGFR≥60 mL / min / 1.73米²)组织分析。

本研究是符合赫尔辛基宣言(1975年,2013年修订)。研究协议是我们机构的伦理委员会批准(编号为164)。所有的研究参与者提供书面知情同意。

2.2。物理和实验室测量

血压(BP)决心通过使用传统的自动血压计袖方法后,受试者休息至少15分钟。血了一夜后快速、生化参数通过一个标准的实验室分析方法在中央城市大阪大学医院的临床实验室(认证# 15 - 0240日本协会的医疗技术人员)(22]。糖化血红蛋白(HbA1c)评为全国Glycohemoglobin标准化程序等效值(%),由0.4点添加到糖化血红蛋白表达(JDS;%)衡量标准的实验室方法和前面的日本标准材料(23]。免疫反应性的胰岛素水平测量受试者没有接受胰岛素治疗(通过电化学发光免疫测定(cobas 8000(502/602),罗氏诊断)在中央临床实验室。内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-R)按照下列公式计算:空腹胰岛素(U /毫升)×空腹血糖(mg / dL) / 405 (24,25]。

等离子体水平的CTRP9 (SER877Hu Uscn生命科学,休斯顿,德克萨斯州,美国)和总脂联素(商品编码# 410614,大冢,东京,日本)测量使用酶联免疫吸附试验遵循制造商的指示。CTRP9的最小可检测水平和脂联素1.29 ng / mL和23.4 pg / mL,分别。内部和interassay CTRP9的变异系数< 10%,< 12%,分别,而脂联素分别为< 10%,< 10%,。

2.3。与超声测量颈动脉IMT

超声颈总动脉(CCA)是由使用锁相echo-tracking系统,配备了高分辨率实时13兆赫线性扫描仪(6500年Prosound SSD和F75;日立Aloka医疗,东京,日本),如前所述22,26]。IMT值确定了通过使用一个测量软件(Intimascope;传媒有限公司,日本东京),所述其他地方(27]。简而言之,图像得到20毫米近端灯泡的起源在对面的墙上cca。这个地区的平均价值416点和最大的价值,包括斑块病变,CCA分别测定。左翼和右翼的mean-IMT CCA (mean-IMT)和最大的IMT左和右CCA (max-IMT)作为动脉粥样硬化的标志物的变化。

2.4。统计数据

数据表示为数字(%)或中位数(四分位范围)。non-CKD和CKD组之间的比较,以及或Wilcoxon rank-sum测试执行,是适当的。相关性是通过非参数检验斯皮尔曼等级相关的测试。多重回归分析探讨相关因素后颈动脉IMT调整年龄、性别、身体质量指数(BMI)、收缩压,表皮生长因子受体,糖化血红蛋白水平,甘油三酸酯水平,高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平,与他汀类药物治疗,治疗与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂(acei / arb)、吸烟状态、CTRP9水平,脂联素水平。一个p值< 0.05被认为是显著的。统计分析用JMP 10软件(SAS研究所Inc .卡里,数控,美国)。

3所示。结果

3.1。临床特点的学科

总研究人群的临床特征,以及与没有CKD的受试者,如表所示1。年龄中位数、糖尿病、持续时间和BMI的受试者65年,11年和25.0公斤/米²,分别。所有科目中表皮生长因子受体为67.0 mL / min / 1.73米²(范围5.8 - -199.9 mL / min / 1.73米²)。一百六十一例(38.4%)分为CKD组和剩下的258(61.6%)被分为non-CKD组。表皮生长因子受体中值为42.7和76.7 mL / min / 1.73米²CKD和non-CKD组,分别。

正如所料,主题与CKD年长,比那些没有CKD长期患糖尿病。收缩压和血清甘油三酸酯水平高,糖化血红蛋白,血清脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低与CKD比那些没有CKD的主题。的流行主题用口服降糖药物治疗如磺脲类、双胍类,和thiazolidinediones低,而用胰岛素治疗的对象是高,在CKD组比non-CKD组。CKD组患病率较高的受试者接受arb和acei和他汀类药物对高血压和血脂异常,分别比non-CKD组。

3.2。等离子体CTRP9和脂联素水平和颈动脉IMT与T2D科目

等离子体中位数CTRP9总人口17.4和脂联素水平µ克/毫升(范围0.06 - -84.3µ和6.2 g / mL)µ克/毫升(范围0.85 - -46.4µ分别g / mL)。值得注意的是,等离子体CTRP9和脂联素水平与表皮生长因子受体(图呈负相关1补充表1和2,补充材料,可在网上http://dx.doi.org/10.1155/2016/8624313),因此,等离子CTRP9和脂联素水平在CKD组明显高于non-CKD组(表1)。等离子体CTRP9和脂联素水平无显著相关性被发现在总人口,non-CKD集团或CKD组(补充表)。在单变量分析中,血浆CTRP9水平呈正相关,与年龄、收缩压、血清肌酐和甘油三酯与表皮生长因子受体呈负相关,糖化血红蛋白和脂蛋白胆固醇(补充表)。另一方面,血浆脂联素水平呈正相关,与年龄、糖尿病病程、收缩压,血清肌酐,脂蛋白胆固醇与体重指数呈负相关,表皮生长因子受体、免疫反应性的胰岛素,HOMA-R和血清甘油三酸酯水平(补充表)。

max-IMT和mean-IMT的中位数是1.08毫米(范围0.50 - -2.86)和0.76毫米(范围0.34 - -1.57),分别。主题与CKD max-IMT和mean-IMT高于那些没有CKD(表1)。

3.3。等离子体CTRP9水平和颈动脉IMT之间的联系

然后我们检查协会的血浆CTRP9水平与颈动脉IMT通过单变量分析non-CKD和CKD组,分别。non-CKD组血浆CTRP9水平呈正相关,与max-IMT mean-IMT(数字2(一个)和2 (b))。相比之下,无论是max-IMT还是mean-IMT明显与CKD组血浆CTRP9水平(数字2 (c)和2 (d))。另一方面,血浆脂联素水平与mean-IMT呈正相关(,),但是不是max-IMT (,),non-CKD组。无论是max-IMT (,)和mean-IMT (,)与CKD组的血浆脂联素水平显著相关。

3.4。多元分析颈动脉IMT的决定因素

最后,我们进行了多元回归分析来识别一个独立的协会之间的等离子体CTRP9水平和颈动脉IMT BMI进行调整后,血浆脂联素水平,和其他潜在的混杂因素包括年龄,性别,收缩压,表皮生长因子受体、糖化血红蛋白、血清甘油三酯水平,脂蛋白胆固醇水平,低密度脂蛋白胆固醇水平,吸烟状况,和他汀类药物治疗和arb和acei non-CKD或CKD组,分别。non-CKD组血浆CTRP9水平被发现的一个独立因素max-IMT (,)和mean-IMT (,)(表2)。值得注意的是,变量之间除了CTRP9,独立决定因素只有年龄max-IMT只有年龄和低密度脂蛋白胆固醇水平mean-IMT non-CKD组。另一方面,没有明显的协会之间观察到等离子体CTRP9水平和颈动脉IMT CKD组(表2)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们测量患者的血浆CTRP9水平T2D代表广泛的肾脏功能和研究等离子体的影响颈动脉IMT CTRP9水平受试者有或没有CKD的分别。等离子体CTRP9水平与颈动脉IMT呈正相关糖尿病受试者没有慢性肾病。重要的是,该协会是独立于肥胖、血浆脂联素水平和其他传统心血管危险因素。这些结果也表明了,等离子体CTRP9水平升高与CKD相比之下,那些没有CKD科目;然而,血浆CTRP9水平没有显著与颈动脉IMT CKD组相关联。

这项研究清楚地表明,等离子体CTRP9水平独立和积极与糖尿病患者颈动脉IMT有关科目没有慢性肾病。以前的实验研究在老鼠身上始终证明CTRP9对血管内皮功能的有利影响14),血管平滑肌细胞增生(13),在巨噬细胞和炎性细胞因子的概要文件(28,29日]。一些研究调查了CTRP9协会与心血管危险因素在人类受试者15,16,18),而只有两份报告显示CTRP9协会与动脉粥样硬化18)或心血管疾病(16]。在一项研究中,35%的受试者有糖尿病(16),血清CTRP9水平和心外膜脂肪组织消极预测冠状动脉疾病的存在。相比之下,专门研究糖尿病受试者的18)表明,血清CTRP9水平独立和积极与动脉硬化有关。目前研究显示积极CTRP9和颈动脉IMT之间的关系,这表明CTRP9对动脉粥样硬化和心血管疾病的影响取决于不同的特点,研究人口,至少对于糖尿病状态。

与之前研究主题与T2D评估亚临床动脉粥样硬化根据brachial-ankle脉搏波速度(18),我们能够证明在糖尿病受试者血浆CTRP9水平和颈动脉IMT之间的密切关系,对心血管疾病最建立代理标记(30.]。此外,我们的受试者年龄(年龄,65和58岁)和血糖控制较差(糖化血红蛋白,分别为8.6%和7.0%)和较低的肾功能(表皮生长因子受体,76.7和94 mL / min / 1.73米²比之前的一项研究()18),即使在non-CKD组。因此,本研究进一步表明显著CTRP9对动脉粥样硬化的影响T2D患者暴露于一个相对较高的心血管疾病的风险。

重要的是,等离子体之间的积极关系CTRP9水平和颈动脉IMT是独立于肥胖、血浆脂联素水平和其他传统non-CKD组的心血管疾病的风险因素。考虑到CTRP9的抑制作用在血管平滑肌细胞生长和新生内膜形成老鼠(13),CTRP9的有害影响颈动脉IMT在这项研究可以解释的补偿性响应CTRP9条件诱发动脉粥样硬化的发展与T2D科目。Upregulation CTRP9表达在8-week-old观察脂肪组织ob / ob老鼠相对于年龄组(8]。CTRP9在心脏组织的蛋白表达也增加了在小鼠4周收到高脂肪饮食,减少之后(11]。这些发现在老鼠身上显示的补偿性upregulation CTRP9应对肥胖。之前的研究显示,一个独立的和积极的协会在人体血清CTRP9水平与动脉硬化T2D还表示一个角色CTRP9作为补偿因子在动脉硬化的发病机制18]。我们研究小组先前报道,血浆脂联素水平与非糖尿病患者颈动脉硬化成负相关但不是糖尿病患者(31日]。没有与颈动脉IMT antiatherogenic脂联素的影响在本研究或其他地方(32,33]。把这些结果在一起,失去antiatherogenic脂联素的影响在糖尿病状态可能是其中的一种解释是补偿性响应CTRP9先进T2D患者动脉粥样硬化。这项研究也表明可能直接病理生理学联系CTRP9 T2D患者的血管硬化;然而,这需要与未来的研究证实。

在这项研究中,研究对象与CKD血浆CTRP9水平高于那些没有CKD展出。先前的研究调查CTRP9水平在人类受试者排除那些肾的血液循环功能障碍(15,16与正常肾功能[]或目标T2D科目18]。这项研究首次证明等离子CTRP9水平升高与肾功能不全与那些没有人体肾脏功能障碍。血浆脂联素的水平,这属于C1q CTRP9家人和具有较高的同源性,也提高受试者CKD和反向与表皮生长因子受体在目前的相关研究。最大的等离子体水平的其他对碘氧基苯甲醚CTRP3,也与人体表皮生长因子受体包括那些T2D [34]。虽然据报道,CKD患者脂联素水平升高起到保护作用对动脉粥样硬化和心血管疾病(35,36),目前未知CTRP9水平升高是否与CKD科目发挥作用或者仅仅是由于减少肾排泄。在目前的研究中,等离子体CTRP9水平与收缩期高血压,肾脏功能障碍,和代谢失调(如肥胖、高甘油三酯水平和低脂蛋白胆固醇水平)CKD组中,而没有相关参数除了年龄、收缩压水平CTRP9 non-CKD组(补充表)。这些观察结果可能表明一个CTRP9协会在糖尿病与肥胖相关的代谢失调与CKD科目;然而,其功能意义需要进一步的研究证实。

与糖尿病受试者没有CKD, CKD患者表现出无显著联系等离子CTRP9水平和颈动脉IMT。我们认识到,CKD患者心血管风险更高的死亡率比保留肾脏功能(19]。CKD患者,不仅集群的几个传统的危险因素,但也非传统风险因素如贫血、高磷血症,半胱氨酸,炎症在心血管损伤中发挥作用(37]。事实上,在多变量分析(表2),说明因素包括传统心血管危险因素以及等离子体CTRP9和脂联素水平没有显著解释max-IMT (,)或只有最低限度mean-IMT解释(,在CKD组。因此,可以推测,非传统因素与慢性肾病,虽然不是评估在这项研究中,减毒CTRP9之间的关系和颈动脉IMT与CKD的主题。

循环CTRP9的浓度在这项研究的人口是不同于之前的研究(15,17,18),即使有相同的分析工具。然而,它需要提到CTRP9不同之前的研究中近一百倍水平(平均4.69 ng / mL (18),115.3 ng / mL (17,415 ng / mL (15])。此外,CTRP9获得的浓度之间的其他分析工具是完全不同的化验(96 pg / mL (16)和5.0 ng / mL (38])。基于这些事实,我们应该谨慎的比较研究之间的绝对值。

这项研究有几个其他限制。首先,我们只检查了CTRP9基于其高相似性脂联素和大量的实验证据血管效应(10- - - - - -14]。自从CTRP1 [39]和CTRP3 [34,40与动脉粥样硬化)也表示,最大的家庭的其他成员在未来需要检查。第二,因为这是一个横断面研究,CTRP9和颈动脉粥样硬化之间的因果关系不能被证实。第三,我们的受试者接受抗高血压药物和他汀类药物,这可能会影响动脉厚度及其相关危险因素。这些药物的影响降到最低,我们调整这些治疗方法的存在的多元分析。第四,没有健康对照组包括在这项研究中,我们无法证实糖尿病状态如何影响等离子体或其与颈动脉IMT CTRP9水平。最后,因为我们的主题与T2D大学医院住院,在很大程度上没有足够的血糖控制,目前的结果不能推广到整个人口T2D的患者。

5。结论

这项研究清楚地表明,等离子体CTRP9水平独立和积极与糖尿病患者颈动脉IMT没有慢性肾病,但不是在CKD患者。我们的数据表明一个重要CTRP9和颈动脉壁厚之间的联系,一个强大的预测心血管疾病,患者T2D。本研究进一步提出等离子CTRP9水平T2D患者动脉粥样硬化的潜在生物标志物没有肾并发症。纵向研究需要进一步澄清血浆CTRP9水平是否预测患者动脉粥样硬化的进展T2D谁是在一个较高的心血管疾病的风险。

信息披露

这部分工作是在美国糖尿病协会的第75届科学会议在波士顿,6月5 - 9,201541]。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

浅田和另外圆子难以盛冈,Masanori Emoto构思研究,参与设计和协调,帮助起草的手稿。浅田和另外圆子和难以盛冈进行分析并进行统计分析。浅田和另外圆子裕子山崎,manuscript公司Kakutani和雷纳Kawarabayashi登记患者进行血管超声。Koka Motoyama, Katsuhito森Shinya Fukumoto Atsushi Shioi Tetsuo Shoji,渡边Inaba导致讨论和参与起草手稿或修改它批判性。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

作者希望承认优秀的技术援助的米卡女士淡比研究实验室的代谢,内分泌学和分子医学,大阪市立大学医学院毕业。本研究支持的科学研究(没有的补助金。20591068)从日本促进社会科学(Masanori Emoto和Katsuhito Mori)。

补充材料