文摘
我们总结了当前有关PPAR的知识γ在血管生成函数。我们讨论PPAR的行动的机制γ在脉管系统发展及其作用和体内平衡,专注于内皮细胞,内皮祖细胞和骨骨髓来源proangiogenic细胞。
1。血管生成
在人类胚胎,脉管系统的发展始于受孕后21天。血管发生的新创形成细胞称为发病机制,形成管被称为血管发生的过程。发病机制增殖并产生第一血管丛,进而增长和扩张通过血管生成(1]。血管生成是指从先前存在的血管内皮细胞的萌芽以及他们的迁移和扩散来创建新的管状结构2]。在血管生成,可以区分一个良好的阶段。后激活的内皮细胞血管生成生长因子(例如,血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)), ECs降解基底膜增殖和迁移到组装成管。最后,他们存款一个新的基底膜,分泌细胞因子(例如,血小板衍生生长因子(PDGF)和组)吸引支持细胞,进而稳定新船(3]。这种新生成的血管可以进一步增长或接受改造通过肠套叠,描述新的毛细血管的生成既存的分裂(图1)。血管生成并不局限于胚胎发育也发生在成年人,在生理和病理过程的必要条件。正常的生理过程,涉及血管生成包括女性生殖周期、伤口愈合、骨修复,缺血后修复、毛发生长1]。重要的是,过度的血管生成是一个标志的疾病,如癌症、增生性视网膜病、牛皮癣、或类风湿性关节炎(4,5]。相比之下,血管形成不足会导致愈合的溃疡和心肌的发展或脑缺血5,6]。
多年来被认为新创未分化的前体细胞形成血管只发生在胎儿发育。相信,在成人中,再生和新血管的形成依赖于成熟的ECs的迁移和分化。这一个广为接受的观点改变了自从Asahara和同事发现的内皮祖细胞(epc)的成年人的血能够扩散,迁移,并纳入现有的血管。孤立的成年志愿者的血液,CD34 + / VEGFR-2 +细胞体外生长,几天后他们开始表达CD31等endothelial-specific标记,E-selectin, Tie-2,以挪士7]。接下来,由同一组实验证实内皮祖细胞从骨髓中释放的参与血管的形成,在生理(子宫内膜增生,黄体血液供应,和伤口愈合)和病理条件(肿瘤生长、心肌梗死或缺血后肢)(8,9]。然而,尽管非常有前途的最初的报道描述了内皮祖细胞的血管生成属性,研究人员未能识别特异抗原概要,独特的内皮祖细胞等特征。因此,各种协议的EPC隔离,增长,使用特征(10]。今天,尽管19年研究内皮祖细胞,有越来越多的矛盾的结论对其在心血管系统中的作用。这些差异主要是由于强烈的内皮祖细胞表型重叠和循环proangiogenic造血细胞谱系,缺乏通用数据报告,以及报道before-differing定义研究的细胞群(11]。据说内皮祖细胞存在于骨髓,从那里,在受伤或缺氧反应,它们释放到血液和动员受伤的组织(9,12,13]。它最初是假定,进入损坏或缺血性组织后,内皮祖细胞刺激血管的形成分化为成熟内皮细胞(图2)。他们也可以直接纳入现有的受损的血管结构,填充空白的内皮细胞层(7]。然而,由于冲突的结果对已形成血管内皮祖细胞的参与(从0%到80%的内皮细胞),很难确定这一过程的真正的重要性(14- - - - - -20.]。此外,很明显,细胞表面抗原和殖民地化验用于识别内皮祖细胞有明显的重叠与造血细胞谱系。这些造血子集(例如,CD31+ AC133+)也在血液中循环,参与血管修复和再生21]。
看来,旁分泌刺激血管再生的关键机制可能是内皮祖细胞(或骨骨髓来源proangiogenic细胞)的行动。Proangiogenic生产高水平的细胞因子内皮祖细胞包括interleukin-8(引发),肝细胞生长因子(HGF), VEGF,血小板衍生生长factor-BB (PDGF)、bFGF,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) [22]。重要的是,肌内条件媒体收集从epc管理改善血液循环再生的缺血模型大鼠后肢。我们最近的数据也证明了条件媒体更有效比注入细胞恢复血液灌注在模型小鼠缺血肢体。也是值得注意的,在这个模型中,大约70%的注射细胞筛选了网站的前6小时内注射,和大多数剩余细胞注射后死于前三天(23,24]。
2。PPAR的作用在血管的发展
PPARγ首次被发现在小鼠脂肪组织,尽管在人类cDNA首次分离出造血细胞(25,26]。今天我们知道它属于核受体超家族,驱动特定配体依赖性转录因子的基因表达程序在刺激与配体(PPAR审查γ的作用机制(请参阅27,28])。PPARγ是最丰富的脂肪组织中表达,调节脂肪细胞成熟(29日,30.]。也参与脂类代谢的调节,随着ligand-dependent激活导致增加脂肪酸吸收和存储。此外,PPARγ扮演着一个重要的角色在葡萄糖稳态insulin-sensitizing代理,这就是为什么PPAR的受体激动剂γ目前用于治疗糖尿病。尽管PPARγ最初发现对脂肪细胞的分化和功能至关重要,随着时间的推移,也发现在心血管系统起着重要的作用。重要的是,其在血管壁的活动已经证明,在内皮细胞(ECs)和血管平滑肌细胞(VSMCs),表明其至关重要的作用在血管生成31日,32]。
PPAR的重要性γ在血管生成是在1999年通过基因敲除动物的一代。巴拉克和同事报道,PPARγ零的老鼠被E10.0 embryonically致命,由于胎盘功能障碍的特点是有缺陷的滋养层细胞分化和明显受损的胎盘血管化(数字3(一个)和3 (b))[33]。此外,PPAR的补充γ−−/胚胎与野生型胎盘导致进一步的胚胎发生期间一个看上去正常的血管系统,虽然小狗去世几天出生后由于病态的组合,包括严重lipodystrophic变化和出血33]。在后者的一项研究中,拯救全球PPAR的胚胎杀伤力γ淘汰赛胚胎,液氧PPARγ老鼠老鼠交叉与Mox2-Cre PPAR的灭活γ在胚胎但不是在滋养层(图3 (c))。这种方法允许可行的PPAR的一代γ−−/动物的特点是脂肪代谢障碍,胰岛素抵抗,和低血压34]。这些老鼠显示增加endothelium-dependent放松针对乙酰胆碱,这是不相关的变化以挪士表达式或磷酸化(34]。老鼠的PPARγ功能是选择性地破坏了只有在内皮细胞在同一Cre-Lox系统和Tie2-Cre construct-were表型与野生型的同胞(图3 (d))[35]。然而,当Tie2-Cre转基因老鼠被喂食高脂肪的饮食,他们明显收缩血压升高后没有观察到正常饮食或salt-loading [35]。这个观察可以至少部分解释了数据显示完整的主动脉段从endothelial-specific PPARγ−−/老鼠释放一氧化氮比那些从控制36]。重要的是,内皮PPAR中断γ体内导致内皮功能障碍,PPAR一氧化氮产量减少γ−−/主动脉与氧化应激增加和增强NF的激活κB在主动脉匀浆36]。上述结果表明,PPAR的严格监管γ表达对适当的血管生成是至关重要的。重要的是,PPARγ−−/老鼠显示血管结构缺陷以及缺乏支持和抗血管新生因子之间的平衡(33,37]。与这个数据一致,麦卡锡和同事证明PPAR的政府γ拮抗剂(T0070907)怀孕的老鼠导致内皮功能障碍,降低VEGF的表达,并增加水平的血浆可溶性VEGF receptor-1 (sVEGFR-1),充当VEGF清道夫(38]。有趣的是,怀孕的野生型小鼠与罗格列酮的治疗也导致胎盘微脉管系统的混乱37]。然而,我们最近公布的数据表明,血管生成在伤口愈合和后肢缺血模型不受~ 50%减少PPAR的表达γ在normoglycemic PPARγ+ /−老鼠(24]。
(一)
(b)
(c)
(d)
3所示。PPAR和内皮细胞
PPAR的第一个证据γ表达ECs来自研究PPAR的影响γ激活血管生成和凋亡ECs的属性(31日,39]。今天,经过多年的研究,我们知道PPARγEC生物学是一个非常重要的监管机构,参与调节血管生成在不同的阶段。PPARγ激活被ECs证明影响细胞因子的生产以及它们的增殖,迁移,形成毛细血管和能力,虽然某些研究显示变量的结果(图4(a))。
4所示。血管生成因子
细胞外基质的降解在早期阶段,血管生成是一个必要的一步。中产生的各种蛋白酶ECs参与毛细管增长尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)和基质金属蛋白酶(MMPs)。的主要生理基质uPA是纤溶酶原,物是丝氨酸蛋白酶的活性形式胞浆素。的第一个证据调制uPA的表达及其抑制剂(PPAR PAI-1、纤溶酶原激活物inhibitor-1)γ来自研究鑫和同事在1999年执行。他们观察到治疗HUVECs 15 d-pgj2 uPA的mRNA水平降低和增加PAI-1 mRNA的水平31日]。随后的实验表明,治疗与PPAR HUVECsα和PPARγ活化剂(亚麻酸、亚油酸、油酸和PGJ2)增强PAI-1 mRNA表达和分泌的蛋白质浓度的方式(40]。同样,我们的数据证明PPAR的激活γ15 d-pgj2可以强有力地抑制uPA HMEC-1细胞的合成。重要的是,这种效应也复制了与troglitazone细胞的治疗,建议PPARγ端依赖行动41]。
相比之下,相反的效果也在控制和TNF-stimulated ECs。服用tzd降低基底和TNF-stimulated PAI-1分泌和HUVECs mRNA表达时尚存在剂量依赖的相关性(42,43]。如图所示,刘和同事,服用tzd抑制TNF诱导PAI-1,虽然具体的PPARγ抑制剂sr - 202未能调节这种效果。此外,ECs转染与显性负PPARγ构造表现出相同的表型(43]。
最常用的基质金属蛋白酶的分类是基于他们的底物特异性和细胞定位,将它们划分为胶原酶、明胶酶stromelysins和膜式基质金属蛋白酶。我们发现治疗HMEC-1 15 d-pgj2服用tzd金属蛋白酶- 1蛋白的合成,但上升(ciglitazone和troglitazone)不影响金属蛋白酶- 1生产,反对PPAR的参与γ。重要的是,刺激效应逆转了NAC治疗,建议15 d-pgj2上调金属蛋白酶- 1表达HMEC-1通过诱导细胞氧化应激的44]。如图所示,公园和同事,ECs troglitazone的抗血管新生活动是与压制VEGF-induced MMP-2和膜式1-MMP表达也与ROS生成。troglitazone对VEGF-induced MMP-2和MT1-MMP表达后被废除的NADPH氧化酶抑制剂二亚苯基iodium或者ERK抑制剂PD9805645]。在人脑微血管内皮细胞,黄和同事表明,外生PPAR的加法γ受体激动剂的差别导致了对这些MMP-2 MMP-9表达式以及他们的蛋白酶体活动(46]。此外,PPAR的激活γ在老鼠的主动脉血管内皮细胞减少MMP-9 ciglitazone激活(47]。
血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管形成的诱导物在胚胎发生和产后的生活。ECs的VEGF作为一个特定的生存因素,调节许多内皮功能,如扩散、迁移,形态发生、血管渗透性,和血管活性的分子的生产(48]。第一个报告关于PPAR的潜在影响γ配体VEGF行动来自1999年进行的一项研究,据报道,在治疗HUVECs 15 d-pgj2 mRNA水平降低血管内皮细胞生长因子受体1和2 (31日]。我们和其他人证实了这一发现,表明PPARγ激活导致VEGF-R2的表达减少,可溶性VEGF-R1 [49,50]。与这些结果一致,PPAR的抑制γ在肺动脉内皮细胞导致upregulation VEGF-R2 [51]。相比之下,在一项研究中,VEGF-R2表达式被发现在应对PPAR增强γ激活和troglitazone的减毒GW9662,特定的PPARγ(拮抗剂52]。
转录upregulation VEGF的报告首次在老鼠和人类血管平滑肌细胞体外刺激与ciglitazone或罗格列酮(53,54]。ECs, PPAR的激活γ也影响VEGF生产。我们已经表明,治疗与15 d-pgj2 HMEC-1细胞显著和剂量依赖性增加VEGF促进活动,mRNA表达和分泌的蛋白质。相比之下,添加ciglitazone造成感应非常薄弱,主要PPAR暗示γ独立行动。细胞治疗15 d-pgj2以增强表达血红素oxygenase-1 (HO-1)的蛋白质。作为HO-1通路的抑制作用显著降低15 d-pgj2 VEGF合成的刺激效应,我们假定upregulation VEGF的表达,以应对15 d-pgj2 HMEC-1是由激活HO-1 [55]。实验表明,晚些时候的HO-1 proangiogenic活动可以模仿ECs的一氧化碳释放分子(41]。还值得注意的是,我们通过PPAR表明,VEGF的规定γ配体依赖于氧气的浓度。在缺氧,normoxia相比,PPAR的感应γ通过15 d-pgj2降低VEGF合成抑制HIF-1通路(56]。最近,Biscetti和同事表明PPAR的激活α和PPARγECs导致增强管形成,增加VEGF的生产(57]。
PPAR的进一步确认γ独立激活PPAR的VEGFγ配体来自体内研究。用后肢缺血小鼠模型,Biscetti和同事发现,吡格列酮增强恢复血流和缺血性肌肉和毛细血管密度,这一过程与VEGF表达增加有关。然而,PPAR的直接激活γ通过GW1929没有恢复血流恢复,相比之下与吡格列酮联合治疗和GW9662(选择性PPARγ抑制剂)暗示PPARγ独立行动。重要的是,这些有利影响是废除在内源性Akt抑制(58]。
5。扩散
的巨大和同事评价基底细胞增殖在人类血管内皮细胞分离出不同床(主动脉、颈动脉和脐静脉)以及从牛颈动脉。当这些培养内皮细胞治疗与troglitazone或吡格列酮5天每日10 nmol / L剂量,两个化合物诱导ECs的扩散。相比之下,PPAR的激活γ较高的浓度(10μmol / L)显著抑制DNA合成(59]。EC细胞增殖的抑制作用也观察到HUVECs overexpressing PPARγ或野生型细胞刺激与troglitazone孤单。PPAR的结合γ超表达和troglitazone治疗导致进一步减少胸苷吸收HUVECs [60]。由其他PPAR VEGF-induced EC扩散也被抑制γ受体激动剂,包括吡格列酮,ciglitazone troglitazone, 15 d-pgj2。产生同样的效果,尽管所有的测试化合物15 d-pgj2减少EC扩散比服用tzd[更强有力地49,61年]。激活PPARγ15 d-pgj2也可以减少只是部分和瞬变的表达VEGFR-1 VEGF-R2 HUVEC,不足以完全解释观测到的结果。此外,刺激了15 d-pgj2 c-Jun和原癌基因的活动减少,和原癌基因超表达减弱HUVEC的抗增殖作用(49]。PPAR在最近发表的一篇论文中,一本小说γ受体激动剂kr - 62980也抑制VEGF-induced HUVEC增殖。kr - 62980表达下调VEGF-induced VEGFR-2表达但磷酸酶的表达增加,tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)与减少的磷酸化细胞外signal-related激酶1/2 (ERK1/2)和p38 MAPK [50]。PPAR的抗增殖作用的另一个解释γ激活来自由功能和同事的研究,证明内皮逮捕在G1期与罗格列酮治疗后。罗格列酮剂量依赖性地抑制内皮细胞增殖减少生产和活动的几个关键的细胞周期调控(细胞周期蛋白D1, a, E, cdk2,和到hypophosphorylation Rb)控制G1 / S进展(62年]。最后,另一组确认troglitazone显著抑制serum-induced HUVECs扩散浓度的方式通过抑制酪蛋白激酶2 (63年]。
6。迁移
PPARγ配体也参与抑制EC迁移。VEGF-induced HUVECs迁移抑制troglitazone和ciglitazone通过一种蛋白激酶磷酸化的抑制(64年]。相比之下,由瘦素诱导EC迁移证明取决于PI3K / Akt和ERK1/2 MAPK通路(65年]。作者证明了antimigratory PPAR的影响γ激活troglitazone或ciglitazone是由于一种蛋白激酶的抑制,但不是ERK激酶1/2。一种蛋白激酶磷酸化的抑制服用tzd伴随着upregulation PTEN的函数作为负调节的磷酸酶PI3K / Akt信号(65年,66年]。在另一项研究中,使用scrape-wound和趋化现象的分析,研究人员发现,troglitazone剂量依赖性抑制培养macrovascular内皮细胞的迁移和增殖血糖过低(5更易/ L)和high-glucose(25更易/ L)媒体(67年]。VEGF-induced EC迁移也被ciglitazone, PPAR 15 d-pgj2,一本小说γ配体,kr - 62980 (49,50,68年]。如图所示Aljada和同事,通过一个8 - EC迁移μ米孔隙过滤器包含vitronectin支线层作为化学引诱物明显削弱了吡格列酮或罗格列酮治疗(68年]。如前所述,罗格列酮显著降低VEGF-induced管形成和内皮细胞迁移愈合迁移试验,这可能是由于无序的肌动蛋白细胞骨架62年]。同样,troglitazone显著抑制VEGF-induced细胞增殖和HUVECs入侵到基底膜基质基底膜,由GW9662[不逆转45]。
7所示。血管生成测试
最受欢迎的体外血管生成测试依赖ECs形成管状结构的能力当上镀重组基底膜细胞外基质(如人工基底膜)。这种分化过程包括步骤类似于发生在体内血管形成,包括细胞粘附、迁移、对齐、蛋白酶分泌,和小管形成(69年]。如图所示第一次在1999年,PPAR的激活γ通过特定的配体,如15 d-pgj2 BRL49653或ciglitazone,剂量依赖性抑制HUVEC分化成管状结构(70年]。与数据一致,日本村田公司和同事报道,孵化的牛脉络膜的内皮细胞与罗格列酮或troglitazone显著抑制不仅VEGF-induced管形成,而且迁移和扩散71年]。此外,我们的实验证明,PPARγ激活(罗格列酮或15 d-pgj2)减少镀ECs的血管生成潜力不仅在基底膜基质,还在一个三维球体测试(49]。我们使用ECs嵌入在胶原凝胶,因为他们可以产生径向毛细血管,更像是体内血管生成。最近,Aljada和同事使用一只小鸡绒毛膜尿囊的膜(CAM)模型评价吡格列酮的疗效和罗格列酮VEGF和bFGF-induced血管再生。那项研究中使用的服用tzd显著抑制proangiogenic bFGF和VEGF在凸轮模型(68年]。公园和同事的经验显示,服用tzd的抗血管新生作用PPAR在凸轮模型γ独立,观察表型被PPAR治疗不会逆转γ拮抗剂、GW9662或双酚A缩水甘油醚。此外,troglitazone阻塞VEGF-induced ROS生产和ERK的磷酸化,这不是GW9662逆转的抑制效果。NADPH氧化酶或抑制ERK模仿效应与troglitazone获得,建议由troglitazone抑制血管生成是由活性氧的生产和ERK的磷酸化(45]。
尽管PPAR的抗血管新生活动γ受体激动剂被描述在许多论文,也有一些反对的证据作用。正如上面提到的,15 d-pgj2诱导VEGF的表达和引发ECs,但这个动作是PPARγ独立(55,56,72年]。藤井裕久和同事证明,最近在HUVECs, VEGFR-2表达式是PPAR反应增强γ激活GW9662 troglitazone和减毒,一个特定的抑制剂。在相同的细胞,内皮细胞形态发生以一管形成试验也刺激了troglitazone和GW9662抑制,表明PPARγ积极激活介导血管生成(52]。EC扩散也诱导服用tzd的低浓度(59]。这些差异的原因尚不清楚。有可能是PPAR的浓度γ配体中使用一些实验非常高,因此proapoptotic [45,50]。也有可能PPARγ配体对ECs起到不同的作用从不同的血管床由于异构PPAR的表情γ调节基因。CD36 PPAR的就是这样一个例子γ端依赖基因被PPAR调节γ受体激动剂。CD36编码一个清道夫受体在许多配体结合反血管增生血小板反应蛋白- 1 (73年]。CD36受体主要表达在微血管内皮细胞和低水平的静脉内皮74年]。更重要的是,即使在微脉管系统,CD36的表达特定器官,最高水平的心脏、肌肉、肺和骨髓的最低水平(75年]。因此,它是可能的,这样的差异表达PPAR可以调节血管生成反应γ受体激动剂。
8。PPAR和内皮祖细胞
如前所述,血管修复和血管生成既依赖于成熟的内皮细胞和内皮祖细胞(76年,77年]。然而,内皮祖细胞的表型特征仍然是激烈辩论的话题和争议。也没有普遍接受的标准化的EPC分离和培养的方法,而复杂的解释结果。的确,最近描述方法的严格的比较证实,使用术语“epc”今天不精确定义一个细胞群(10,20.]。此外,描述epc困难重重,缺乏特定抗原,作为标记用于他们的immunophenotyping也表达了ECs表面和肝星状细胞。最后,使用不同的隔离协议,不同的文化条件,甚至不同的标记EPC特征很难比较不同研究小组获得的结果。由于这些原因,在我们的研究中,我们使用术语内皮祖细胞只对细胞进行流式细胞术和严格定义的表现型(CD45−/本来+ / KDR +),而我们将细胞分离和体外扩大骨骨髓来源proangiogenic细胞(pac) [24,78年]。
尽管缺乏标准化的定义,分析一直表明,内皮祖细胞的血管生成属性/ pac在2型糖尿病受损,包括细胞数量减少、动员、减少和降低血管生成潜力(12,79年- - - - - -82年]。重要的是,这些属性可以使用PPAR改进γ激活(图4(b))13,83年- - - - - -86年]。服用tzd实验评估的影响对EPC功能被Pistrosch等人在2005年第一次描述了。作者描述的结果三个月治疗项目包括罗格列酮在糖尿病患者导致受损正常化EPC迁移和数字,和有益效果持续到9周治疗后(83年]。类似的结果在患者进入联合吡格列酮和二甲双胍治疗糖尿病药治疗。吡格列酮的直接和间接影响内皮祖细胞数量增加,增殖状态和改善他们的迁移和粘附纤连蛋白或胶原蛋白84年]。激活PPARγ与罗格列酮还减毒的负面影响高级糖化终端产品(年龄)和内皮祖细胞的刺激减少抑制增殖,迁移,Akt激活和以挪士磷酸化年龄引起的(85年,87年]。
密集的研究分析影响服用tzd EPC生物学揭示的一些分子机制对这种现象负责。如图所示Gensch和同事,政府吡格列酮的老鼠不仅增加了内皮祖细胞的数量,还有通过诱导内皮细胞的端粒酶活性表达端粒粘合剂,2型(端粒repeat-binding因子2,tert-2) [88年]。人类细胞相似的结果报告,端粒酶的激活吡格列酮在培养内皮祖细胞被阻止Akt抑制剂(89年]。也发现,用罗格列酮治疗促进reendothelialization在糖尿病患者通过减少活性氧生成和提高生物利用度的一氧化氮(NO)在内皮细胞(90年]。
我们最近发表的结果表明,pac源自db / db小鼠受损的迁移和显示显示基底膜基质上cord-like结构的形成和毛细管从球状体产物。只有增殖率没有明显的影响(24]。我们的数据是按照其他研究表明血管生成减少潜在的糖尿病内皮祖细胞与人类和啮齿动物(12,79年- - - - - -82年]。梁等人发表的一篇论文表明,年龄、目前在糖尿病、EPC凋亡诱导和损害SDF-1和生产85年]。转录组分析表明,受损的迁移pac可以关联到upregulation整合蛋白的基因的差别和随之而来的对这些丝状伪足的形成,如efexin或CCT2 [24,91年]。此外,pac隔绝db / db老鼠旁分泌减少的潜力,这可能与减少VEGF-C, VEGF-D FGF7、血管生成素。孵化的pac与罗格列酮调节VEGF和KC蛋白质含量在野生型和db / db pac但没有影响VEGF-R1或VEGF-R2表达式(24]。
重要的是,我们证明了PPAR的直接影响γ激活的血管生成潜在pac,孵化与罗格列酮体外增强细胞的迁移,cord-like结构和毛细管产物的形成。这些影响是PPARγ端依赖,证明通过PPAR与GW9662预培养的细胞γ拮抗剂(24]。增加一个类似的迁移能力的培养观察骨骨髓来源的细胞与吡格列酮治疗后或troglitazone早些时候87年,88年),这可能是由减少PPAR ICAM-1和VCAM-1粘附分子的表达γ激活(86年]。
服用tzd的有利影响内皮祖细胞也被患者所示正常糖耐量但患有缺血性心脏病。与吡格列酮治疗30天增加不仅CD34 + / KDR +细胞的数量也单独使用潜力和PPAR SDF-1-induced迁移γ端依赖的方式(87年]。重要的是,PPARγ受体激动剂改善内皮功能和血管生成能力独立normoglycemic胰岛素敏感的患者(92年]。Normoglycemic人类与罗格列酮治疗6周(8毫克每日一次)或安慰剂,然后脂肪组织血管化是评估,作者报告增加毛细血管密度和血管生成潜在的病人接受TZD [92年]。
PPARγ激活也报道是有益的骨髓内皮祖细胞隔离normoglycemic老鼠。吡格列酮预防细胞凋亡通过PI3K / Akt信号通路(13]。另一项研究证明了一个双重PPARα/γ受体激动剂、aleglitazar管理normoglycemic老鼠在10毫克/公斤/天剂量增加的数量本来就/ VEGFR2 double-positive细胞在骨髓和外周血。Aleglitazar也改善了细胞迁移和增强neoangiogenesis。重要的是,细胞与健康捐献者与aleglitazar体外治疗以减少氧化应激细胞凋亡和p53表达,而以挪士和一种蛋白激酶的磷酸化是升高(93年]。
9。结论和未来的角度
PPARγ最初被描述为一个转录因子调节碳水化合物和脂质代谢相关基因的表达被最近在心血管系统的背景下进行研究。的重视,其在血管壁活动报道,内皮细胞和血管平滑肌细胞。因为内皮血管生成的主监管机构,我们试图总结PPARγ在这一过程中角色专注于内皮细胞。
激活PPARγ显示主要抗血管新生的属性。也有一些证据相反的效果,但15 d-pgj2介导的诱导VEGF和ECs是PPAR引发表达式γ独立的。除了减少血管生成因子的表达,PPARγ激活导致ECs的迁移和扩散。此外,一个抑制PPAR的净效应γ归纳了各用人内皮细胞血管生成测试。在过去的十年中,越来越多的证据关于循环proangiogenic PPAR祖细胞已大大改善了我们的理解γ行动。与成熟的ECs, PPAR的激活γ改善血管内皮祖细胞的潜力。这些影响主要描述细胞分离出糖尿病患者;因此可能很难区分PPAR的直接影响γ激活的间接结果改善血糖控制。最后,在研究PPARγ配体激活的,人们不应该忘记区分PPARγ依赖、PPARγ独立的行动,例如通过使用PPARγ受体激动剂和拮抗剂。
相互竞争的利益
作者宣称他们没有任何利益冲突。
确认
这项工作是由欧盟框架计划支持POIG 01.02.00-069/09作品和奏鸣曲项目由美国国家科学中心/ B / NZ1/02881 2012/07和2015/19 / D / NZ5/00254。作者还使用设备获得欧盟框架计划POIG 02.01.00-12-064/08 02.02.00-00-014/08学院生物化学,生物物理学和生物技术。