文摘
2型糖尿病(T2D)与止血的几个异常有关诱发血栓形成。此外,T2D最近与抗血小板对氯吡格雷反应失败,最常用的ADP受体阻断剂在临床实践中。氯吡格雷治疗高血小板反应性(HTPR)反复与缺血性不良事件的风险。T2D显示患者明显高于残余血小板反应性在ADP受体阻滞剂治疗和更经常HTPR患者组的代表。本文综述当前知识T2D之间可能的相互作用和ADP受体阻滞剂治疗。
1。介绍
2型糖尿病(T2D)与止血的几个异常有关,如高血小板反应性(1,2],内皮功能障碍[3),hypercoagulation和异常纤维蛋白溶解(4),诱发血栓形成。ADP受体阻断剂治疗急性冠脉综合征(ACS)是至关重要的和postpercutaneous冠状动脉介入(PCI)病人防止未来的血栓事件。根据目前的欧洲心脏病学会和美国心脏协会临床实践指南(5- - - - - -7]ADP受体阻滞剂治疗应该管理在所有的st段抬高心肌梗死肝素)和non-ST-elevation心肌梗死(NSTEMI) /不稳定性心绞痛(UA)患者,在接受PCI术后STEMI患者新ADP受体阻滞剂(普拉格雷,ticagrelor)应该首选;NSTEMI患者/ UA普拉格雷应该使用正当冠状动脉解剖已知,决定执行PCI已经建立。否则,ticagrelor或氯吡格雷应该管理。此外,这些建议应该完全适用于没有T2D以及患者。然而,T2D最近与失败有关抗血小板对氯吡格雷反应(8,9)这是她最常用的ADP受体阻断剂在临床实践10]。重要的是,氯吡格雷治疗高血小板反应性(HTPR)一直与缺血性不良事件的风险。本文综述当前T2D ADP受体阻滞剂治疗病人的方法。
2。氯吡格雷及其阻力T2D的病人
Thienopyridine氯吡格雷是一种口服不可逆P2Y12 ADP受体阻断剂。这种药物前体需要由肝细胞色素P450氧化系统产生活性代谢物。吸收后,估计有85%的前体药物是由酯酶水解成一个不活跃的形式,只留下15%的氯吡格雷用于转换的活性代谢物,不可逆的和选择性的灭活P2Y12 ADP受体,抑制ADP-induced血小板聚集(11]。氯吡格雷的引入ACS患者的治疗研究(12)显著改善临床结果与患者阿司匹林。类似的结果随后获得post-PCI患者(13,14]。然而,氯吡格雷的抗血小板效应个体之间的不同。
如前所述,有越来越多的数据显示失败在抗血小板对氯吡格雷的反应是专门与胰岛素抵抗和T2D [8,9,15]。这些报告是基于体外血小板对氯吡格雷治疗反应性的测试,以及subanalysis与氯吡格雷的临床试验。在这些试验T2D患者氯吡格雷治疗严重的临床过程和支架血栓形成的发生率增加8,9,15- - - - - -19]。这种现象的确切机制目前仍未知。然而,贫困T2D患者氯吡格雷的反应的机制可能是多因素疾病。ADP T2D本身增加了血小板反应性。胰岛素可以降低血小板聚集抑制P2Y12途径通过胰岛素受体(20.]。胰岛素抵抗可能移植P2Y12 ADP受体,与氯吡格雷抵抗(21,22]。胰岛素绝对或相对缺乏以前增加P2Y12信号能力。此外,这个途径似乎是患者T2D P2Y12抑制(太敏感23]。另一方面,T2D也可能与氯吡格雷的新陈代谢。T2D已经知道调节细胞色素P450活动在人类和动物模型(24- - - - - -26]。Erlinge et al。8]研究了氯吡格雷抗血小板的患病率和机制失败T2D患者和非糖尿病患者的个人。这双盲研究随机完全110名患者已经接受阿司匹林,氯吡格雷(600毫克负荷剂量的维持剂量75毫克)或普拉格雷(60毫克负荷剂量其次是日常维护10毫克的剂量)的28天。研究结果显示发病率明显高于HTPR用氯吡格雷治疗的病人相比,普拉格雷。糖尿病患者更频繁地与HTPR组中的代表。此外,HTPR T2D患者与氯吡格雷的管理。糖尿病患者与非糖尿病患者相比,显著降低了氯吡格雷活性代谢物的浓度测量负荷剂量管理局(后两个小时)和29日天还维持剂量使用()。有趣的是,在这项研究中,糖尿病患者的血小板HTPR反应良好,体外活性氯吡格雷管理代谢物。这个观察表明低水平的阻力在血小板P2Y12 ADP受体和支持的潜在T2D之间的相互作用和药代动力学过程氯吡格雷的新陈代谢。
Angiolillo et al。9]研究了血小板功能在糖尿病患者和非糖尿病患者阿司匹林和氯吡格雷。血液采集标本后负荷剂量慢性治疗和管理。作者发现残余血小板反应性明显高于T2D患者氯吡格雷之前政府和氯吡格雷后24小时负荷剂量管理。此外,作者发现更高数量的患者氯吡格雷HTPR T2D患者之一。它已经知道HTPR是一个独立的心血管事件预测因子9)和血小板对氯吡格雷治疗反应性高于50%是反复与PCI后冠状动脉事件的风险更高(17,18,27]。
更糟糕的临床结果和缺血性事件的风险增加clopidogrel-treated T2D患者持续演示的subanalysis治疗(12],信条[28],和Current-OASIS 7 [29日)试验。这些数据间接支持一个不完整的对氯吡格雷反应与T2D有关。此外,Iakovou et al。19)在未来的观测数据的分析研究表明,T2D支架血栓形成是一个独立的预测,尽管双重抗血小板治疗成功的药物洗脱支架植入后的病人。高频率的氯吡格雷HTPR导致引入新的ADP受体阻滞剂更有利的药效学资料临床实践。
3所示。普拉格雷:新ADP受体阻滞剂T2D的病人
普拉格雷(表1)是一种新的thienopyridine P2Y12 ADP受体阻滞剂,最近推出了ACS患者的临床实践和计划PCI。普拉格雷比氯吡格雷提供更加一致的抑制ADP P2Y12受体和功效较低的个体内的变化。普拉格雷是广泛测试TRITON-TIMI 38试验(30.),随机13 608 ACS患者氯吡格雷或普拉格雷。这些患者治疗6到15个月。在这个实验中患者T2D的3146;776名患者用胰岛素治疗。本研究的主要“端点”大大减少了普拉格雷在非糖尿病患者组(分别为9.2%和10.6%,),以及那些T2D(分别为12.2%和17.0%,)。观察普拉格雷的好处政府一贯来患者(分别为14.3%和22.2%,),以及在T2D病人没有胰岛素治疗(11.5%比15.3%,)。普拉格雷显著降低心肌梗死(MI)的发病率18%非糖尿病的主题和40%与T2D科目。此外,本研究显示显著减少支架血栓形成的普拉格雷在整个集团(0.9%比2.0%),以及T2D病人(2.0%比3.5%)。然而,主要出血事件与冠状动脉搭桥手术患者整体更经常发生在普拉格雷,相比,氯吡格雷(2.4 1.8%)。总之,在整个研究中,普拉格雷治疗的最大好处是观察T2D患者优先,普拉格雷在他显著降低缺血性事件的风险,包括经常性MI的风险和支架血栓形成的风险,不增加严重出血的风险。
另一方面,普拉格雷的功效并不那么令人信服的患者不接受侵入性冠状血管再生。TRIOLOGY ACS研究[31日)——双盲,随机前瞻性试验包括7243 patients-failed证明显著减少主要终点的普拉格雷(10毫克每天)相比,氯吡格雷(75毫克每天)。类似的出血风险观察两组患者。在这项研究中,37.7%的prasugrel-treated和38.3%的clopidogrel-treated患者T2D的历史。虽然subanalysis T2D病人没有特别报道,一般没有显著差异主要终点的风险比T2D患者与非糖尿病患者相比(clopidogrel-treated患者分别为17.8%和11.5%,20.4%和13.2% prasugrel-treated患者,分别地;)。然而,在这项研究中,降低ADP拦截器加载剂量(30毫克的普拉格雷和300毫克的氯吡格雷)是管理只有在病人随机化后第一个72小时内第一个医学接触和以前没有使用ADP受体阻断剂。患者没有进行随机化前72小时内服用剂量日常维护管理(即。负荷剂量不管理)。这一事实可能影响本研究的主要终点的减少。
4所示。普拉格雷抵抗:一个新现象在ACS患者糖尿病?
普拉格雷是反复描述为一个有效的克服药物氯吡格雷抵抗(27,32]。然而,一些最近公布的数据报道一个不完整的应对普拉格雷。普拉格雷抵抗可能因此成为另一个问题需要ADP受体阻断剂治疗的患者。Silvano等人描述一例少见的耐氯吡格雷和普拉格雷在非糖尿病患者急性STEMI患者由于支架血栓形成(33]。此外,最近发表的研究的结果(34,35)表明,真正的流行HTPR prasugrel-treated患者可能高于传统上被认为是。Bonello et al。35)指出,高达25%的ACS患者未达到有效抗血小板反应甚至6 - 12小时后从普拉格雷负荷剂量管理。没有明确的答复的问题可能T2D和阻力”普拉格雷的现象之间的关系。“我们先前描述的抗血小板反应延迟,普拉格雷在两个T2D接受PCI术后患者对急性STEMI [36]。因此,Alexopoulos et al。37]在一项观察性研究报告涉及77 ACS患者接受PCI T2D prasugrel-treated患者的血小板反应性明显不同的地位。通过多变量分析,来T2D被认定为唯一的预测高血小板反应性()。作者得出的结论是,患者来T2D接受普拉格雷post-PCI血小板反应性高于病人没有T2D或noninsulin-treated糖尿病患者。这个观察支持T2D和普拉格雷HTPR之间可能的相互作用。然而,这可能的相互作用仍不足解释说,进一步的研究需要的最终澄清这个问题。
5。Cangrelor: ADP受体阻滞剂家族的新成员
Cangrelor(表1)是一种静脉注射管理三磷酸腺苷类似物结合可逆和高亲和力P2Y12 ADP受体。它提供了一个高效ADP-induced抑制血小板聚集后管理和允许1 - 2小时内恢复血小板功能的停止(38]。Cangrelor一直在调查三个临床试验包括910名患者(共2439- - - - - -41]。这些研究的荟萃分析(42)观测到周期性风险降低率19%死亡,心肌梗死,ischemia-driven血管再生,和支架血栓形成,仅在支架血栓形成风险减少39%。TIMI主要和次要出血增加,但没有输血率增加。这个新代理可能被认为是在ADP受体阻滞剂天真对ACS患者接受PCI (6]。最近,没有专门研究调查cangrelor T2D之间可能的相互作用和抗血小板反应。
6。Ticagrelor:安全有效的ADP受体阻滞剂T2D病人吗?
Ticagrelor(表1)是一种新的口服,直接可逆P2Y12 ADP受体阻断剂,达到更高的血小板聚集的抑制作用比氯吡格雷(43]。柏拉图的研究(44测试ticagrelor的功效和氯吡格雷在ACS患者预防心血管事件(完全18.624病人登记)。发生率的主要终点后12个月的随访患者显著低于ticagrelor(分别为10.2%和12.3%,);也有显著减少心血管死亡和支架血栓形成的子群ticagrelor-treated post-PCI病人。Ticagrelor政府并没有与严重出血的风险增加有关。组的糖尿病患者ticagrelor减少主要终点的发病率,死亡率,和支架血栓形成的风险。类似的好处ticagrelor T2D疗法是来病人,以及在没有胰岛素治疗的糖尿病患者。此外,Alexopoulos et al。45]显示显著降低血小板反应性在ticagrelor-treated T2D病人患者相比T2D普拉格雷。此外,在这个单中心前瞻性随机研究没有T2D患者被确认为一个ticagrelor nonresponder。一致,ticagrelor治疗被证明是有效的,甚至优于普拉格雷(46在高危糖尿病ACS患者。这些数据表明,ticagrelor可能是一个安全有效的ADP受体阻滞剂在T2D的病人,可确保一致的血小板抑制作用,没有HTPR的风险,加上良好的安全性。
7所示。HTPR检测在临床实践中
评估血小板抑制的个体层面通过实现患者血小板功能检测可能有助于识别HTPR因此减少缺血性事件。评估血小板反应性的预测水平ADP受体阻滞剂,大量的血小板功能测试是目前可用的。光传输aggregometry (LTA)与特定的诱导物(二磷酸腺苷(ADP))代表如今的“黄金标准”抗血小板反应测试。最大的聚合反应与LTA ADP测试(图> 50%1)与缺血性事件的风险更高(47]。第二,vasodilator-stimulated磷蛋白质(VASP)磷酸化流式细胞术测定代表一个特定的方法评估ADP受体阻滞剂活动(48]。我们先前已经表明,该试验适用于监测ADP受体阻断剂治疗急性STEMI患者PCI术后的罪魁祸首冠状动脉病变(49]。这种分析的优点是其特异性ADP受体胞内信号通路和样本的稳定性。然而,工具和金融需求可能代表一个可能的限制这个试验在临床实践中的应用。第三,最近有几个医疗点化验。pfa - 100(西门子医疗诊断,塔里敦,纽约,美国)和验证(Accumetries,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)分析方法基于修改aggregometry-allow快速血小板功能检测在重症监护病房的设置。验证现在允许快速评估血小板反应的阿司匹林,P2Y12 ADP受体拮抗剂和糖蛋白IIb / iii a拮抗剂治疗在一个血液样本(50]。床上网站ADP受体阻滞剂测试可能提供一个粗略的指导如何进行治疗药物和剂量,特别是当LTA和VASP磷酸化化验都是不可用的。
(一)
(b)
尽管监控ADP受体阻滞剂治疗是现在一般不推荐,这种测试可以显著帮助识别HTPR患者。另一方面,最近没有明确的答复是否HTPR是一种可改变的现象。一些随机研究试图克服HTPR改性氯吡格雷治疗指导下血小板功能测试(51,52]带来负面的结果。然而,这些试验的新抗血小板药物是很少使用。修改(增加)氯吡格雷剂量,在这些试验主要用于克服HPTR,未能减少主要不良心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、或支架血栓形成)。这些随机研究的结果主要是不支持的高剂量氯吡格雷治疗策略HTPR和问题的需要监测患者的治疗血小板反应性在临床实践中。然而,最近发表的观察研究,测试计划PCI患者稳定心绞痛或网络科学、技术与实验ACS (53),显示减少临床不良事件的风险HTPR定制强化抗血小板治疗患者。因此,监测和调整选择患者的抗血小板治疗可能是有益的和值得进一步调查。
总之,T2D似乎与HTPR尤其是clopidogrel-treated病人。此外,我们以前确认HTPR和支架血栓形成之间的关系post-PCI T2D患者(27]。因此,它可能是合理的经常喜欢新ADP受体阻滞剂T2D患者氯吡格雷,以确保更有效的血小板抑制和预防这些严重的血栓性不良事件。此外,患者T2D的subanalysis新ADP受体阻滞剂没有透露更高的严重出血的风险。这表明利益/风险比是赞成新的抗血小板药物。T2D选择氯吡格雷治疗的病人,它似乎合理的执行血小板功能检测的批准足够的治疗反应。如果此响应是不够的,切换到新的ADP受体阻断剂治疗应考虑。此外,ticagrelor T2D ACS患者,被证明是更有效和更优越的普拉格雷(46]。因此这个代理应首选特别是糖尿病患者与急性冠脉事件的案例。然而,药物成本越高,病人的依从性出血的风险更高,其他副作用还应该考虑ADP受体阻滞剂治疗策略的决定。
8。结论
上述证据表明T2D与氯吡格雷HTPR相关联。T2D显示患者明显高于残余血小板反应性对氯吡格雷治疗和更频繁地组的患者氯吡格雷HTPR表示。此外,多个数据报道,患者来T2D有较高的残余血小板反应性甚至在普拉格雷治疗患者比没有T2D或noninsulin-treated糖尿病患者。另一方面,ticagrelor治疗被证明是有效的,甚至优于普拉格雷与ACS和ticagrelor高危糖尿病患者可能是一个安全有效的ADP受体阻滞剂在这些病人。然而,T2D和ADP受体阻滞剂治疗之间的关系是不能完全解释和值得进一步调查。
信息披露
正式同意这种类型的研究不是必需的。
利益冲突
作者没有利益冲突声明。
确认
本研究支持的APVV项目(斯洛伐克研发机构)0222 - 11和斯洛伐克心脏病学协会的研究项目2012 - 2015。