文摘

抑制的钾离子通道TREK-1 spadin (SPA)目前认为是一种很有前途的治疗抑郁症的治疗目标。因为这些渠道表达胰腺β肽,我们调查了他们的角色在胰岛素分泌和葡萄糖体内平衡的控制。在这项研究中,我们证实了胰岛素分泌MIN6-B1 TREK-1的表达渠道β细胞线和鼠标小岛。我们发现他们的封锁SPA强引起的胰岛素分泌氯化钾依赖膜去极化。抑制的TREK-1 SPA诱导静止膜电位的下降( mV)和胞质钙离子浓度增加。在老鼠身上,水疗管理增强血浆胰岛素刺激的葡萄糖水平,确定其观察体外促分泌素的影响。总的来说,这项工作标识温泉作为小说的潜在药理剂能够控制胰岛素分泌和葡萄糖体内平衡。

1。介绍

胰岛素由胰腺分泌β肽对葡萄糖体内平衡至关重要。Glucose-induced胰岛素分泌依赖钾(K+)目前所属质膜去极化(1,2]。实际上高葡萄糖浓度的原因关闭ATP-sensitive K+通道( 钾通道)防止流出,导致β细胞的膜去极化(3- - - - - -5]。因此,压敏电阻器钙通道开放,从而使钙流入负责融合insulin-containing颗粒最后胰岛素释放入血(6]。寻找创新改进治疗策略β细胞功能是治疗糖尿病的一个关键问题。第一个口服抗糖尿病的药物二甲双胍和磺酰脲类药物,是在1950年代开发的,继续有效。自2008年以来,一直放在另外两个非常有前途的治疗类市场:dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂和胰高糖素肽1 (GLP-1)类似物促进胰岛素分泌没有低血糖的风险。这两种药物疗法利用肠促胰岛素的作用是降低血糖水平。肠促胰岛素促进胰岛素释放量的增加胰岛餐后(7,8]。磺酰脲类药物刺激选择性地抑制胰岛素分泌β细胞 渠道(9]。诱导细胞内信号旁边,GLP-1也调节葡萄糖刺激胰岛素分泌的膜电位的变化(10]。

在胰腺β肽,它认为二端口钾离子通道(K2P)参与调节细胞的膜电位(11- - - - - -13]。在K2P通道、TREK-1 TREK-2, TRAAK属于一个亚科的通道打开的机械和化学刺激(14- - - - - -16]。TREK-1,第一个mechanosensitive K+通道被识别(17),被激活的多不饱和脂肪酸和挥发性麻醉剂15,16]。TREK-1是有效地抑制通过增加细胞内营导致蛋白激酶A (PKA)激活。因此,PKA磷酸化的丝氨酸细胞质c端地区333频道(18,19]。这种抑制作用也观察受体激动剂刺激后β肾上腺素能受体已知增加细胞内营内容(20.]。肠促胰岛素激素GLP1和肠抑胃肽(GIP)还能增加营激活PKA [21]。肠促胰岛素的作用在胰岛素分泌的结果因此可以增加阵营和激活的关键蛋白质的磷酸化参与胰岛素调节胞外分泌[22]。

最近,我们确定了一个名叫spadin肽(SPA)的部分序列前肽(PE) sortilin成熟期间发布的新类高效和快速抗抑郁药(广告)。Sortilin类1受体参与排序的几个跨膜蛋白包括TREK-1 [23]。水疗中心的广告作用触发的封锁TREK-1频道活动。因为我们以前观察到TREK-1是胰腺中表达β电池线βtc3 [23),我们想知道TREK-1和水疗中心发挥生理作用,胰岛素分泌的规定通过维持胰岛细胞的膜电位。在目前的工作中,我们表明,水疗中心,专门阻止TREK-1渠道去偏光胰腺癌β细胞的膜,增加Ca2 +涌入,导致胰岛素分泌。

2。材料和方法

2.1。动物体内实验

所有的实验都是根据政策执行的实验动物保健和使用欧洲共同体立法。当地伦理委员会批准的实验(协议编号00893.02)。

所有的努力都是尽量减少动物痛苦和减少实验用动物的数量。成年男性C57 / Bl6老鼠,重24 - 28 g(8 - 10周大),被用于这项研究。动物关在实验室控制条件下的12 h暗光循环,温度 °C,湿度60 - 70%的药物治疗前至少一个星期。小鼠自由获取标准的啮齿动物的饮食和自来水。

2.2。细胞培养

小鼠胰岛素分泌MIN6-B1细胞(段落35 - 45)是培养在37°C在湿润的气氛中含有5%的股份有限公司2与5%胎牛血清DMEM培养基补充,1毫米丙酮酸钠,2毫米谷氨酸,50 mM 2-mercaptoethanol, 100单位/毫升青霉素、链霉素和100毫克/毫升。镀Fura-2AM实验,细胞密度为1.5×105/毫升,到25毫米poly-D Lysine-coated玻璃盖玻片。的电生理实验MIN6-B1细胞被播种密度20000细胞/ 35毫米菜肴。然后,细胞膜电位测量记录后2 - 6天的文化。

2.3。全细胞膜片钳记录膜电位测量

MIN6-B1细胞全细胞膜片箝记录进行在洗澡的解决方案包含一个鸡尾酒的K+通道阻滞剂记录特别是TREK-1电流。这个解决方案包含10毫米四乙基铵(茶),3毫米4-aminopyridine (4-AP), 50 nM charybdotoxin 10毫米格列本脲(Glib),和100 nM apamin。

膜电位测定MIN6-B1细胞孵化期间45分钟在控制条件下的温泉(1μ米)或Glib (10μ米)或两者兼而有之。每组实验测试的葡萄糖(2毫米或10毫米)。潜伏期后,细胞修补和膜电位是立即用全细胞膜片箝技术(24]。每个膜电位是400年评估使用RK膜片钳放大器(轴突仪器,美国),低通滤波在3千赫和数字化10 kHz使用12位analogue-to-digital转换器Digidata(美国1322系列、轴突仪器)。膜片箝吸量管使用垂直拉杆拉(PC-10 Narishige)硼硅玻璃毛细血管和3 - 5 MΩ阻力。浴的解决方案包含(150毫米)氯化钠,氯化钾,3 MgCl21 CaCl2和10个消息灵通的调整与氢氧化钠pH值7.4。吸管的解决方案包含155氯化钾(mM), 3 MgCl210、5 EGTA和消息灵通的调整与KOH pH值7.2。所有实验在室温下进行(21 - 22°C)。数据采集进行了使用微机(戴尔奔腾)女巫使用商业软件和硬件(pClamp 8.2)。所有的膜电位值表示在mV平均值±标准平均误差(SEM)。

2.4。测量的胞质钙浓度

胞质钙变化测量使用Fura-2AM加载协议如前所述[25]。加载一个倒epi-fluorescence显微镜下细胞可视化(AxioObserver、卡尔蔡司、法国)使用Fluar 40 x / 1.3油浸的目标。胞内Fura-2AM顺序兴奋在340和380 nm氙灯通过高速multifilter轮。对于每个激发波长,荧光发射是由相同的400年歧视LP二向色镜和一个510/40的带通滤波器。荧光图像获得每10秒一个EMCCD相机(Roper科学级联512年,埃夫里市,法国)。图像分析是用钙MetaMorph MetaFluor(通用成像)。Fura-2荧光强度是表示为变化相对于初始荧光比率(F340/380)。

2.5。小岛准备

小鼠胰岛被打破孤立胶原酶消化后胰腺如前所述[26),并保持在DMEM补充10% FCS, 10毫米玫瑰,pH值7.4,1毫米丙酮酸钠,100单位/毫升penicillin-streptomycin, 50μ米β巯基乙醇和葡萄糖11毫米。

2.6。测量胰岛素分泌和细胞内容

对胰岛素分泌和细胞内容,MIN6-B1细胞(5×105每口井)或孤立的胰岛细胞(20小岛)与0.1孵化μM水疗为45分钟37°C在控制条件下(2.8毫米葡萄糖,5毫米氯化钾)或在刺激条件下氯化钾(30毫米和16.7毫米葡萄糖)。胰岛素的量测量使用酶联免疫试剂盒(Mercodia)已经描述(27]。

2.7。免疫印迹分析

可溶性蛋白质在sds - page分离丙烯酰胺(10%),然后转移到硝酸纤维素,同时探索以下主要抗体:一只老鼠单克隆sortilin(1: 1000年,BD转导实验室)和一只兔子多克隆TREK-1(1: 1000年,微孔)。

2.8。免疫细胞化学

MIN6-B1细胞被镀在玻璃盖玻片涂2毫克/毫升poly-L-Lysine。细胞被preincubated 10分钟的磷酸盐(PBS)然后用4%多聚甲醛固定20分钟在室温下PBS。盖玻片和PBS冲洗两次,与50 mM NH孵化4在PBS Cl 10分钟淬火过剩自由醛组。孵化后20分钟在PBS含有3%马血清(HS)和0.1% Triton X100,细胞被孵化与兔多克隆anti-TREK1(1/200,微孔# AB5860)或鼠标单克隆anti-chromogranin (1/400, Santa Cruz)在室温下2 h在PBS Triton-X100 HS包含0.5%和0.1%。细胞被冲洗三次在PBS和孵化45分钟在室温下与Texas-Red-conjugated驴anti-rabbit抗体(1/400,英杰公司)或FITC-conjugated驴anti-mouse抗体(1/400,英杰公司)在PBS Triton-X100 HS包含0.5%和0.1%。

免疫组织化学进行小鼠胰腺片使用山羊从野生型和TREK-1失效小鼠胰岛素抗体(1/400,圣克鲁斯技术,sc - 7838)和兔多克隆anti-TREK1(1/200,微孔# AB5860)。简单地说,成年雄性老鼠和4%多聚甲醛灌注transcardially PBS然后牺牲。胰腺切除,后缀在4%多聚甲醛在4°C PBS 2 h,并转移到20%蔗糖/ PBS的解决方案。冻结后的胰腺异戊烷,35岁μ米在低温恒温器部分被削减。部分存储在−20°C。标记对细胞进行如上所述。

两个洗PBS和一个与水后,盖玻片是安装在玻片与Mowiol共焦显微镜检查。免疫荧光共焦图像分析了使用ImageJ 1.4.3.67 (WS Rasband,国家卫生研究所,https://imagej.nih.gov/ij/)。

2.9。腹腔内葡萄糖耐量测试

腹腔内葡萄糖耐量测试(IPGTTs)进行小鼠后一夜(16 h)快。20分钟前注入小白鼠注射葡萄糖与100年(注射)μl(生理盐水(0.9%氯化钠)没有或10的存在−6M SPA (8μ克/公斤)。通过腹腔内注射葡萄糖政府执行(2 g / kg)在6到8为每个实验组小鼠。血液样本(100μl)收集从尾静脉(基底血糖)和10后,20、30、60、90和120分钟后注入和葡萄糖。胰岛素水平然后用一种酶联免疫试剂盒如上所述。

2.10。统计分析

数据给出±SEM手段。统计学意义与学生的评估 使用GraphPad棱镜以及执行。

3所示。结果

3.1。水疗中心调节胰岛素分泌β的肽

先前的研究表明sortilin的存在β在小鼠胰岛细胞线和和TREK-1的βtc3细胞(23,28]。因此我们验证,使用通道TREK-1采用免疫和immunohistological方法,也表达了我们的模型(小岛和MIN6-B1细胞)。图1(一)表明TREK-1在小鼠胰岛可视化表达胰岛素免疫反应性染色。控制实验进行TREK-1 KO小鼠的胰腺切片证实的特异性抗体(图使用1 (b))。图1 (c)确认的表达TREK-1胰岛素生产MIN6-B1细胞,特别是在质膜的水平。TREK-1抗体的特异性免疫印迹分析也证实了使用小岛蛋白质从WT KO-TREK-1老鼠(图1 (d))。

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图1
TREK-1 insulin-containing细胞表达渠道。Immunofluorescent标签TREK-1通道开表达小鼠胰岛细胞((a)和(b))和MIN6-B1β肽(c)。(a)免疫组织化学的小鼠胰腺部分彩色TREK-1渠道(alexa - 594)和胰岛素(alexa - 488)中描述的部分2。合并后的图像表示colocalization TREK-1和胰岛素(黄色箭头),一些外围细胞被标记为TREK-1抗体(白色箭头)。(b)免疫组织化学的小鼠胰腺部分TREK-1 KO小鼠染色TREK-1频道(alexa - 594)和胰岛素(alexa - 488)清楚地显示TREK-1标签的缺失。(c)使用anti-chromogranin执行MIN6-B1细胞的免疫细胞化学(分泌颗粒的标记)和anti-TREK-1抗体紧随其后anti-mouse alexa - 488和anti-rabbit alexa - 594为核二级抗体和DAPI标记。合并后的图像显示TREK-1在质膜上的表达(白色箭头)(比例尺:100μ米)。(d)的免疫印迹膜匀浆从小岛WT KO-TREK-1老鼠,anti-sortilin和anti-TREK-1,揭示蛋白质50 kDa TREK-1和95 kDa sortilin,分别。

的表达TREK-1和sortilin (PE)的前体β肽和小岛促使我们调查体育相关的角色在胰岛素分泌肽SPA。氯化钾基底条件下(5毫米,2.8毫米葡萄糖),孵化的孤立的老鼠的小岛和MIN6-B1细胞0.1μM的SPA 45分钟不修改分泌胰岛素(数据的数量2(一个)和2 (c))。相比之下,SPA强KCl-induced胰岛素分泌在小岛(从 μg / L μg / L, )(图2(一个)(从)和MIN6-B1细胞 μg / L μg / L, )(图2 (b))。有趣的是,水疗还增加了glucose-induced小鼠的胰岛素分泌胰岛(从 μg / L μg / L, )(图2 (c)(从)和MIN6-B1细胞 μg / L μg / L, )(图2 (d))。

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图2
水疗对胰岛素分泌的影响从孤立的小岛和MIN6-B1细胞。小鼠胰岛(a)或MIN6-B1细胞(b)在5毫米孵化(续)或刺激30毫米的氯化钾浓度存在或缺乏10−7M SPA 45分钟。小鼠胰岛(c)和MIN6-B1细胞(d)基底下孵化葡萄糖(2.8毫米)或刺激葡萄糖(16.7毫米)条件下的存在或缺乏10−7米45分钟的温泉。分泌胰岛素的量是规范化使用细胞内胰岛素浓度和表达μg / L。每个值代表均值±SEM从3独立实验( 和 )。
3.2。SPA调节静止膜电位

神经元细胞的静止膜电位(即。,G一个B一个neurons) was known to be maintained in part by TREK-1 channels on which SPA exerted a potent effect [29日]。此外,在其他细胞类型,如胚胎心房细胞(30.)和人类成骨细胞(31日),TREK-1有助于设置静止膜电位。有趣的是,最近报道说,两名成员的K2P家庭(TALK-1和任务1)表达在胰岛细胞32,33在调节电活动。因此,我们推测,这些背景K+频道调节器的功能β细胞兴奋性。要回答这个问题我们测试了SPA在K的影响+当前记录在整个MIN6-B1细胞补丁。如图3(一个)TREK-1当前被10强μM SPA的花生四烯酸(AA)和应用程序(10−6米)抑制AA激活TREK-1电流。这个温泉效果总结在图3 (b)的差异SPA-treated和控制细胞的膜电位( ) 是 mV ( , )。作为一个控制我们观察到格列本脲诱导−去极化 mV ( )( = mV, )(图3 (b))。我们也测试了温泉浴场效应当添加葡萄糖20毫米。正如预期的那样,我们观察到一个强大的和健壮的去极化MIN6-B1细胞孵化时的20毫米葡萄糖,− mV(2毫米的葡萄糖)和− mV(20毫米的葡萄糖)(图3 (c))。添加GLP-1R兴奋剂exendin4 (ex4) (10−7米)诱导达到−重要添加剂的影响 mV ( )。有趣的是,温泉也达到−添加剂的影响 mV ( )当coincubated 20毫米葡萄糖(图3 (c))。

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图3
从胰腺细胞MIN6-B1 TREK-1频道当前记录。(a, b)在MIN6-B1细胞全细胞电流测量。(一) 曲线和膜电位记录1 h后孵化控制条件(灰色线),刺激TREK-1电流后10μ花生四烯酸(AA)的M(深灰色线)和1的存在μM SPA(黑色线)。(b)膜电位平均值获得这些条件;潜在的价值观是Δ之间的区别 mV ( )之间的控制和水疗中心 )和Δ = mV ( )之间的控制和格列本脲( )。(c)膜电位平均值从三个不同组的细胞培养获得低(2 mM)、高(20 mM)葡萄糖浓度在没有或在1μM ex4或1μ水疗中心。 和 。
3.3。水疗对细胞内钙含量的影响

培养MIN6-B1后记录β肽,我们观察到,如INS1Eβ肽(25),温泉(10−7米)诱导细胞内钙水平的增加(340/380比例值: ),没有返回在撤军后的基准面(价值: 与 之前和之后的SPA, resp)(图4(一))。SPA以来增加了glucose-induced胰岛素释放肠促胰岛素,我们比较ex4与SPA的效果。Ex4诱导增加细胞内钙水平(价值: , )以及水疗中心( , )相比,基础水平(价值: )。控制,我们测量的影响氯化钾(25毫米)和葡萄糖(20 mM)细胞内钙水平和获得率的值 ( )和2.0±0.11 ( ),分别(图4 (b))。验证的参与细胞内营的温泉浴场效应,模拟8-Br-cAMP我们使用不同浓度的稳定。在低剂量(5μ米)营模拟增加钙含量的比例 来 ( )(图4 (c))。然而,除了温泉(10−7米)增强信号值1.87±0.07 ( 和5μ8仅br-camp)(图4 (c))。高剂量8-Br-cAMP (50μ米)诱导的胞质钙(从增加 来 , ),没有明显修改添加SPA(1.39±0.1)比(图4 (d))。有趣的是,PKA抑制剂H89抑制ex4效应而不是SPA影响钙含量(图4 (e))。这表明水疗对细胞内钙水平的作用不依赖于PKA活性。

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图4
水疗对胞质钙浓度的影响。胞质钙变化测量使用鼠标MIN6-B1 Fura-2AMβ细胞线。Fura2-AM吸光度比值(340/380)给出的时间点最大信号。(一)在低葡萄糖浓度(5毫米),温泉(10−7米)诱导胞质钙上升( , ),没有回到基准面(洗涤后 )。(b)水疗和ex4效果比较,控制进行使用氯化钾(25毫米)或葡萄糖(20毫米)( )。(c)的预培养MIN6-B1细胞5毫米8 br-camp并没有阻止钙上升SPA的刺激效应( )。(d)当MIN6-B1细胞与50 mM preincubated 8 br-camp温泉没能增加细胞内钙( )。(e)的预培养MIN6-B1在存在1μM H89显著抑制ex4效应但不是SPA ( )。 表明反应细胞的数量在每个三个实验。结果表示为均值±扫描电镜; , ,ns:无意义的。
3.4。SPA改善小鼠的血浆胰岛素水平和导致低血糖

探讨SPA在小鼠的血糖的作用,我们挑战输液注射温泉(100的作用μL (1μ米,8μ克/千克)在葡萄糖耐量试验。我们跟着血清葡萄糖浓度高达120分钟ip注射后的葡萄糖(2 g / kg)的解决方案。在控制条件下(注入100μL盐水),我们观察到一个典型的反应与血糖浓度,从注射时间增加到20 - 30分钟后注入之后,120分钟后返回到基础水平(图5(一个))。在老鼠身上注射水疗中心20分钟在测试前,血糖浓度的增加小达到最大的浓度 mg / dL ( )相比, mg / dL ( 在控制条件() )(图5(一个)在30分钟)。在60分钟,血糖仍统计低SPA-injected老鼠(314.8±26.04 mg / dL, 与 mg / dL, , )(图5(一个))。这些差异说明了较小的曲线下的面积(AUC)下降了28.46%的水疗中心( 任意单元(AU), 为控制和 盟, SPA) ( )(图5 (b))。为了调查SPA-induced之间的相关性影响血液中血糖和胰岛素释放,我们测量葡萄糖和胰岛素和葡萄糖注射液后20分钟之前收集的血液样本。我们证实,SPA显著降低血糖20分钟后葡萄糖注射液( mg / dL ( ),盐和 mg / dL ( SPA)) ( )(图5 (c))。同时,水疗glucose-induced明显增加血清胰岛素(从内容 μg / L ( ) μg / L ( )( )(图5 (d))。

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图5
在老鼠身上SPA调节胰岛素分泌。(一)IPGTT挑战(2 g / kg葡萄糖i.p。)两组C57Bl6小鼠上执行。葡萄糖注射液前20分钟,小白鼠注射与SPA(8(注射)μ克/公斤)(平方点)或生理盐水(圆点)。血糖测量时间0(在注射之前)和10,20、30、60、90和120分钟后葡萄糖注射液,从尾静脉血样采集尾巴( 盐和 SPA)。(b)曲线下的区域(AUC)计算使用意味着个人GraphPad棱镜AUC为每个鼠标获得。(c)血糖测定血样输液注射之前收集的水疗中心( )或生理盐水( )( ),20分钟后ip葡萄糖注射液( )。(d)血浆胰岛素浓度测量从上面的血液样本一样( , )。

4所示。讨论

目前的工作描述的影响水疗调节葡萄糖稳态和glucose-induced胰岛素分泌。尽管SPA显示肠促胰岛素的效果类似,它的作用机制完全不同,因为它不是由细胞内控制水平的阵营。

开发更安全的药物和药物候选的治疗糖尿病是制药行业的主要目标之一,和它的重要性已经加剧了许多药物撤出市场由于副作用和减少新化学实体引入市场34]。我们最初开发温泉TREK-1通道阻断剂,可用于治疗情绪障碍。在这个角度来看,我们已经建立了温泉,设计从内源性肽,是一种更安全的选择一个新的药理概念因其没有毒性和持久的中央副作用(35,36]。因为TREK-1是表达β肽,我们调查了SPA的葡萄糖稳态的作用来验证这种化合物不显示任何有害的外围行动(35]。在目前的工作中,我们表明,温泉可以有更多有趣的葡萄糖稳态的调节功能。

内分泌胰腺胰岛可以用一些实例来比较神经元。的确,像神经元,β肽质膜的去极化刺激后分泌胰岛素。分泌过程是由ATP-dependent钾离子通道,已经发展的目标2型抗糖尿病的药物。背景二端口钾通道TREK-1也可以成为一个演员在膜电位的规定。在神经元,TREK-1信号通道是重要的监管机构的5 -羟色胺(5 -)或伽马氨基丁酸(GABA),两个大脑神经递质参与病理生理学(37]。因此,水疗,TREK-1拦截器,能够改善大脑功能(29日]。在目前的工作中,我们表明,TREK-1渠道在内分泌胰腺(图表示1),温泉增强刺激胰岛素分泌在小岛和MIN6-B1细胞(图2)。破译温泉浴场的影响β肽通过MIN6-B1细胞系,我们观察到肽能够诱导质膜的去极化比格列本脲(具有相同效力 通道阻断剂)和ex4 (GLP1受体激动剂)(图3)。这种等离子体膜去极化可能促进胞外分泌过程通过增强细胞内钙浓度(图4)。温泉不引起胰岛素分泌葡萄糖浓度较低,因为它没有达到阈值所需的去极化诱导胞外分泌。β细胞不产生动作电位,尽管超过90%的 通道是关闭(6]。我们假设TREK-1去极化诱导一个健壮的钙是不够的。胰岛素分泌钙依赖的过程,胞外分泌需要一个更强的钙浓度的增加胰岛素颗粒膜的触发聚变等离子体膜。自温泉glucose-induced胰岛素分泌增加,我们假设这个肽可以功能像一个肠促胰岛素激素。然而,正如所料,H89抑制ex4对钙流入的影响但不是SPA,表明它的行动不是由PKA仅从K的阻塞和可能的结果+电流。我们建议TREK-1电流可以被温泉或PKA磷酸化的依赖。通过这种方式,我们可以假设SPA TREK-1活动的直接屏蔽效应而GLP1受体激动剂阻塞作用在这些渠道的结果对PKA激活的影响。

最后,体内,我们清楚地观察到水疗的行动以来血糖血糖水平总是低肽治疗的小鼠在IPGTT实验。葡萄糖耐量测试期间,SPA显著增加血浆胰岛素浓度,表明较低的血糖水平可能是胰岛素量的结果。

总之,这项工作是第一个报告的参与TREK-1通道的功能β肽尤其是胰岛素的分泌。有趣的是,这些通道的活性可以通过水疗调制导致的肠促胰岛素作用独立于PKA的激活。因此,这种肽可以发展新的治疗策略的基础治疗糖尿病。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

席琳Hivelin和苏菲Beraud-Dufour同样这项工作。

确认

这项工作得到了国家de la研究中心的资助法国法语du糖尿病(2011年陕西林业局)蒂埃里·科波拉和国家的资助de la矫揉造作的(anr - 13 -央行- 0002)Jean Mazella。Amar Abderrahmani支持“欧洲基因糖尿病研究所”(EGID ANR-10-LABX-46)、欧洲委员会、地区委员会北部不是de加莱和欧洲区域发展基金。支持Alaeddine Djillani ICST LabEx。