文摘

糖尿病心肌病大大占糖尿病的死亡率。心力衰竭病理生理机制潜在糖尿病危害非缺血型了解甚少和临床数据在早期糖尿病心肌力学缺乏。在这项研究中,我们利用散斑跟踪超声心动图结合物理压力测试,以评估左心室(LV)心肌性能是否改变早期的简单的1型糖尿病(T1DM)。40连续无症状与T1DM血压正常的儿童和青少年(平均年龄年,意味着疾病持续时间岁)和44 -准确性健康对照组进行评估使用传统和定量超声心动图(应变和应变率)在自行车测力计压力测试。引人注目的是,T1DM的病人增加了LV纵向()和圆周()应变率在休息和锻炼()。这是在T1DM病程较长的患者()。T1DM患者血清显示受损的纵向()和圆周应变()和E /比例降低()。总之,无症状T1DM患者高动力性的LV的迹象在病程早期收缩性。此外,血糖控制不佳与亚临床早期LV收缩期和舒张障碍。

1。介绍

等1型糖尿病(T1DM)是最常见的慢性疾病的儿童和青少年时期(1]随着全球发病率[2,3]。心血管疾病是糖尿病患者死亡的最常见原因,目前整体死亡的主要原因之一,工业化国家(4]。而缺血性事件范围最高糖尿病心血管并发症的列表(5),糖尿病患者也出现心脏衰竭在缺乏动脉高血压和心肌缺血6- - - - - -8]。尽管“糖尿病心肌病”人类的存在是一个当前正在进行的科学争议的问题9,10),有越来越多的证据表明假设糖尿病可以导致收缩压和舒张期心脏功能障碍没有其它明显的原因心肌病,如明显的缺血、冠状动脉疾病,动脉高血压或心脏瓣膜病(11- - - - - -16]。虽然有各种各样的原因导致糖尿病危害心脏衰竭包括受损的钙稳态,增强脂肪酸代谢,抑制葡萄糖氧化、胞内信号改变,底层糖尿病心肌病的病理生理学和病理改造,仍不清楚(8]。无并发症糖尿病是否已经影响心肌的功能在早期无症状的儿童的疾病目前仍然是难以捉摸的17]。因此,与简单的儿童和青少年糖尿病可以作为一个理想的模型来研究糖尿病的代谢状况的影响缺乏潜在的混杂缺血性事件。

心肌组织变形是一个复杂的三维过程受到不均匀心肌纤维。测量左心室(LV)函数评估很重要,管理,评估患者的预后的各种形式的心血管疾病(18]。然而,射血分数(EF),目前超声心动图评估的金标准收缩功能,承担相当大的限制作为预后参数(19),并不相关功能能力的定量措施(20.]。它使用一个简单的基于视觉的方法评估向内运动和壁增厚,低估了真正的心肌收缩的复杂性和遭受重大的国际米兰,intrarater可变性(21]。因此,微妙的变化在心肌壁运动保持神秘。散斑跟踪超声心动图(STE)是一个定量诊断方法的评估心肌形变(22]。STE派生的相关测量和功能能力(23)和功能有前途的国米,intraobserver再现性(24]。此外,STE已被证明检测亚临床收缩期LV损害无症状患者保存EF和动脉高血压25)或心力衰竭(26),分别。

本研究的目的是调查是否STE可以用来检测亚临床改变LV在无症状心肌形变与简单的T1DM儿科患者。此外,我们结合STE和物理压力测试为了揭开心脏收缩性的细微变化,可能是神秘的。

2。方法

2.1。研究人群

连续这潜在的诊断研究我们招收了40 6岁至17岁的儿童和青少年与T1DM年(平均年龄年;40%的女性)和44岁,sex-matched健康对照组(平均年龄年;45%的女性)。强制性的入选标准研究小组的胰岛素依赖型T1DM的诊断和一般健康状态。排除标准是其他过去或现在的医疗条件,可能会影响心血管系统如先天性心脏病、系统性炎症性疾病,例如,川崎病的历史,蛋白尿,使用任何类型的系统作用药物(除了研究胰岛素组),发育迟缓、体重指数> 30公斤/米²轻快的高频运动测试期间,腿短,或病理EKG-changes静止或运动中。没有包括病人遭受唱终末器官损害,如肾功能衰竭或视网膜变化的证据。健康对照组有一种完全消极的病史关于心血管疾病以及其他器官系统。书面知情同意是获得每个参与者以及从他们的法定监护人之前加入这项研究。随后,一个彻底的历史和身体检查以及休息和锻炼超声心动图和心电图。样本大小是通过包括所有的病人从医院的糖尿病诊所,愿意参与这项研究。先验研究设计建立了糖尿病人口划分成子组患者的疾病持续时间少于4年(,57.5%)和四年以上(42.5%)以及三列显示分层与血清血糖控制% (25%),7.5 - -9% (,47.5%)(,27.5%)。这项研究是通过威滕/ Herdecke大学伦理委员会和执行符合赫尔辛基宣言的道德原则涉及人类受试者的医学研究。这项研究是注册威滕/ Herdecke大学伦理委员会和临床试验和分配试验数量113/2013。

2.2。常规和多普勒超声心动图

所有与商用超声设备检查iE33菲利普斯超声波Inc .,美国使用S5-1部门阵列换能器(部门1 - 5 MHz)。所有图片都是数字记录和转移到离线工作站进行分析,使用XCelera版本3.1.1.422菲利普斯超声波Inc .,美国。根据超声心动图指南完整标准的2 d研究,以及光谱和彩色血流多普勒检查,进行了(27]。进行图像采集的胸骨旁的长轴视图中,三个短轴视图,顶端4 -,3 -和2-chamber视图。M-mode图像拍摄水平的主动脉瓣和LV后续测量主动脉根直径、左心房直径,室间隔,LV腔,LV后壁。部分缩短,LV质量,相对壁厚,LV舒张/收缩末期容积、EF、中风体积,心输出量计算。利用pw-Doppler和pw-TDI E /比例、E / E′比率,二尖瓣减速时间,定容的弛豫时间测量的评价LV舒张功能(如前所述)(28]。所有测量是评估使用分数(29日]。在整个检查一个特定的焦点是排除任何先天性心脏病以及形态或功能异常。

2.3。散斑跟踪超声心动图

心肌形变参数(应变和应变速率)测量获取标准的2 d图像灰度LV。圆周应变(CS)评估标准在二尖瓣胸骨旁的短轴平面(SAXB)和乳头状肌平面(SAXM)。纵向应变(LS)测量标准顶端4-chamber (AP4) 3-chamber (AP3)和2-chamber (AP2)顶端视图使用传统的b型成像(如前所述)(22]。连续5心跳同步和帧率设置连续的心电图记录60到90帧每秒最近建议(30.]。谨慎是最小化工件和最精确的二维应变估计减少噪音。所有循环在DICOM格式和数字存储匿名转移到离线工作站后处理使用商用软件Qlab 9。节段和全球LS和CS以7和6段/视图中,分别通过手动跟踪end-systole心内膜轮廓的。以下框架被时间自动分析的声学斑点追踪个人每一部分的心肌组织。实时验证适当的跟踪和完整的心肌厚度覆盖包括心外膜及心内膜边界优化跟踪段在必要时通过手动调整不佳。更多的消极应变和应变率值将被描述为“高”在这篇文章中,尽管数学亦然,随着越来越多的负值代表增加心肌的收缩。

休息和锻炼心脏超声图像被秒,另外分析了独立读者第一的结果是不可见的考官和各自的超声心动图的研究小组地位形象为了确定interobserver可靠性。

2.4。定量超声心动图

常规超声心动图研究后,参与者骑在仰卧位利用标准周期测力计大约在每分钟60轮对斜坡协议耐药性增加。图像采集的散斑跟踪进行了变形分析静息状态,最大程度的身体的疲劳(≈2瓦特/公斤体重)。标准化的模式连续图像按照以下顺序在每个时间点收购:SAXB, SAXM, AP4 AP2, AP3。12-channel心电图是连续监测和血压测量收集每隔两分钟。

所有超声心动图分析进行同样的调查,研究那些失明组状态时的应变和应变率的评估。结果是可再生的和interobserver可变性低于5.8%在我们的研究中。

为了减少运动诱导糖尿病患者低血糖的风险,血清葡萄糖水平应该超过100 mg / dL 150 mg / dL。患者血糖水平低于100 mg / dL是提供额外的碳水化合物交换糖果或橙汁等体育锻炼前测试。

2.5。Biostatistical分析

基线人口统计学、临床数据,两组的血流动力学参数和超声心动图特征描述的平均值和标准偏差。临床参数,血流动力学数据和超声心动图特点使用Mann-Whitney比较两个学习小组测试。Wilcoxon符号秩检验被用于测量运动的影响在一个组。值< 0.05构成了统计学意义。Box-Whisker-Plots被用于数据分布的图形表示。SPSS统计Macintosh, 22.0版。(美国IBM公司),是用于所有统计分析。

3所示。结果

3.1。流行病学数据

基线人口统计学和血流动力学研究人口数据表进行了总结1。没有显著差异的年龄,体重,身高,体重指数,或锻炼的水平在两组之间。血压和心率这两组之间没有差别在休息或在压力测试除了T1DM略高心率患者静止(bpm)相比,健康对照组(bpm;)。然而,所有在两组基线和血流动力学参数在正常范围内(31日]。意味着疾病持续时间的研究小组年平均糖化血红蛋白()是%。一个病人被排除在研究由于检测未知的瓣膜主动脉瓣狭窄。

3.2。常规超声心动图

传统的超声心动图特征概述在表2。没有显著差异的心房/主动脉直径或LV功能参数如部分缩短,英孚,中风,心输出量,除了一个略大的收缩直径室间隔的对照组(厘米)相比,T1DM患者(厘米)。然而,所有值在正常范围内评估了分数(29日]。分析显示舒张功能显著降低T1DM组(E /比率),与健康对照组相比(;)。E / E′比率、IVRT和二尖瓣减速时间以及所有其他舒张功能的评估参数显示两组之间没有显著差异。

3.3。散斑跟踪应力超声心动图

心肌形变是定量测量使用散斑跟踪超声心动图在休息和物理压力测试在一个自行车测力计。结果LV心肌峰值应变率显示在表3。T1DM患者显示增加了心肌收缩性静止(期间)和压力()。统计学意义在4时14比较,T1DM患者更高的圆周和纵向应变率比健康对照组13 14的比较。的重要性的差异AP2派生的纵向应变率在糖尿病患者和对照组(−休息与−年代⁻¹)是有限的非正态的分布参数。

疾病的持续时间对LV心肌收缩性的影响是显示在图1。虽然T1DM患者整体全球LV应变率在休息与健康对照组相比,患者疾病持续时间> 4年LV有了显著提高应变率在休息的时候()和在运动()。图2说明了一般的散斑跟踪超声心动图的图像LV收缩期峰值增加应变率T1DM患者和健康的性别和年龄控制话题。

总的来说,LV心肌峰值应变没有证明是统计两组之间的不同,无论是在休息,还是在体育锻炼(见表4)。然而,显著差异可以证明在分析T1DM组血糖控制,可视化图分层3。T1DM患者血清明显抑郁峰值LV CS ()和LS ()相比,糖尿病患者更好的血糖控制和健康对照组,分别。

T1DM的病人显示开始LV舒张功能受损(E /比率)与健康对照组相比(见表2)。这种效应是显著的比较整个T1DM组健康对照组()和血糖控制差的患者更为明显由血清含量> 9% (),显示在图4。

4所示。讨论

4.1。1型糖尿病的儿童增加了左心室应变率峰值

为了评估1型糖尿病的影响在LV心肌收缩性的缺失在病程早期缺血性事件我们进行散斑跟踪超声心动图结合测力计压力测试在无症状的患者血压正常的儿童简单T1DM和健康对照组。有趣的和直觉相反,我们发现糖尿病儿童表现出LV收缩期hypercontractility由整体圆周和纵向峰值增加应变率都在休息和运动(见表3和数字1和2)。观察到在LV应变速率显著增加T1DM集团等全球纵向应变速率增加压力测试(−与−年代⁻¹)不应该被外界作为一个寻找直接的临床意义,而是视为整体趋势的冰山一角T1DM病人表现出增强的收缩期峰值LV应变率。起初,这看起来可能很奇怪因为糖尿病心肌病可能导致心肌功能逐渐下降的最终端点糖尿病心脏衰竭。然而,我们假设糖尿病心肌病可能功能的早期亚临床阶段矛盾LV高动力性的机械效率受损的标志之前长期恶化心肌功能变得明显。虽然大多数研究集中在中间或晚期疾病报告抑郁LV收缩功能,有许多人类和动物模型研究支持我们的假设。

钟等人发现增加LV扭转尽管保留EF,圆周应变、纵向缩短在年轻的成年患者严格控制使用标记MRI T1DM [32]。同样,一个压力核磁共振光谱学研究揭示降低磷酸肌酸/γatp比例的改变心肌能量与简单的T1DM的年轻人,独立于冠状动脉微血管功能(33]。在另一个标记的核磁共振研究高动力性的LV扭转力学描述的共存与年轻患者心肌灌注的改变简单T1DM [34]。此外,我们的结果是按照两个常规超声心动图研究证明增加LV收缩性糖尿病儿童没有动脉高血压、缺血性心脏病、肾病使用M-mode和多普勒成像(35,36]。此外,我们发现LV高动力性的收缩性早期的糖尿病是同意的结果缺少动物模型研究瘦素受体的老鼠们注入了利用体内导管。布坎南等人发现糖尿病危害LV hypercontractility作为改变心肌基质的指示使用和减少心肌高血糖的效率。早期现象发生,随后略有褪色37]。此外,Van den马瑞医生等人描述受损的机械效率和增加ventriculoarterial耦合与改变有关心脏负荷条件(38]。因此,对于评估人体的心肌收缩性的无创测量至少依赖LV加载的变化必须被利用以减少潜在的混淆。

应变和应变率定量措施的超声心动图评估心肌形变(39]。应变的变形指数描述百分比变化从原始维度。应变率是一个衡量的速度会发生这种变化,表示为每秒(s⁻¹)。虽然大多数研究评估糖尿病患者的心肌形变主要专注于应变,应变率实际上是一种更健壮的LV心肌收缩性指数是较少依赖的混杂因素如前置和后负荷(40- - - - - -43)和更密切相关的是收缩性比广泛使用EF (44]。目前的研究是第一个临床研究证明整体应变速率增加人类T1DM的早期阶段。

相比之下,Di科里和同事利用组织多普勒成像分析心肌形变在成人T1DM患者(平均年龄年,意味着疾病持续时间年),发现抑郁LV心肌应变和模棱两可的应变率(45]。有几种解释偏差的变形参数。首先,Di科里和他的同事只评估区域段应变(率)midposterior隔T1DM(减少)和midlateral墙(T1DM的增加)而不是全球应变(率)。鉴于心肌纤维组织的非均质性强LV,心肌形变自然展品的地区差异(46- - - - - -48]。因此,只有两个独立部分的评估可能是一种简化的复杂机制LV心肌收缩性。第二,组织多普勒超声心动图,方法,相当大的局限性,如angle-dependency和评分者间信可变性(49]。第三,Di科里和同事包括具有明显的老年糖尿病研究人群疾病持续时间长相比,目前的研究。在我们的研究意味着疾病持续时间T1DM组年。有趣的是,亚组分析显示,全球LV纵向峰值应变速率的增加显著T1DM患者疾病持续时间> 4年(见图1)。因此,我们可以想象,在这里描述糖尿病危害心脏的变化需要一定时间间隔的几年变得明显。此外,观察到在T1DM hypercontractility本研究可能是一个暂态效应在糖尿病的早期阶段非缺血型心肌病,消失在随后的病程,Di科里和他的同事观察到。纵向研究是必要的为了进一步阐明糖尿病心肌病的自然在童年和成年。

4.2。左心室纵向和周向应变受损儿童1型糖尿病控制不佳

在这项研究中没有显著差异总体LV纵向和周向应变峰值T1DM患者和健康对照组之间无论是在休息还是在压力测试。这是按照韩国的研究一个非常类似的(年龄、疾病持续时间和血糖控制)T1DM人口也未能证明整体收缩应变损伤(50]。应变速率但是并没有测量的研究。虽然有相当数量的临床研究报告(主要是全球纵向应变的损伤糖尿病1型(51- - - - - -53)和2型(54),所有这些研究包括成人患者和/或由疾病持续时间更长(抱愧蒙羞51,55- - - - - -57),LV结构异常(51,55,58],EF受损[52)、肥胖、动脉高血压(51,54,59- - - - - -61年],肾病[51,57,61年),心力衰竭(55),公开的周围性血管疾病(56),使用负性肌力药物(51,54,60),或烟草使用51]。此外,与我们的研究设计的所有上述的研究相当有限,超声心动图翻译并不是盲目的。这是一个实质性的限制,因为散斑跟踪提取心肌形变参数非常明智的手工调整。

最近,一位失明的散斑跟踪研究1065年血压正常的T1DM患者(平均年龄年,意味着疾病持续时间年)令人信服地表明,心肌应变的损伤T1DM是完全由蛋白尿的存在62年]。之间没有差异心肌应变T1DM没有蛋白尿患者和健康对照组。应变速率但是并没有评估的研究。作为我们的研究参与者被检查为阴性蛋白尿和疾病持续时间远远短于在上述研究中,缺乏整体受损收缩期应变本研究人群并不奇怪。此外,我们的研究结果一致两个核磁共振研究证明保存LV应变力学在年轻的成人糖尿病患者63年,64年]。

细分T1DM的人口根据血糖控制的程度,一个协会与血清水平的纵向和周向压力(参见图变得明显3)。这是在协议与最近的3 d散斑跟踪研究展示的负面影响在LV心肌应变在成人糖尿病患者(55,65年,66年]。此外,这是该协会的前瞻性观察性研究报告突显了可怜的血糖控制与开发大型群T1DM心脏衰竭的病人(5,67年]。此外,一些动物模型研究是依照我们的观察糖尿病危害改变LV心肌收缩性(68年,69年]。负责病理机制diabetes-induced失去连接结构(14),形成先进的糖基化终端产品后续病理上增加胶原蛋白交联(70年),改变线粒体能量(71年),和其他几个代谢失衡(11,72年]。整体保存心肌应变的发现整个糖尿病研究人口和减少压力只有在那些血糖控制较差的科目可以解释的时间调查。在这个早期T1DM的状态只有血糖控制不好的科目,展示先进的LV应变损伤。包括大部分的病人还没有遭受收缩受损或仍在前面描述的早期发生高动力性的糖尿病心肌病的状态。综上所述,我们的研究结果证明早期的存在亚临床心脏改变糖尿病最可能受代谢障碍如前所建议(73年]。

4.3。1型糖尿病儿童的迹象开始舒张功能不全

目前的研究提供了进一步的证据,舒张功能不全在糖尿病的存在。我们发现的E /比率显著降低控制不好T1DM患者与健康对照组相比(见图4)。这是根据观测在动物模型74年- - - - - -76年)以及人体核磁共振(64年)与超声心动图研究儿科(53和成人33,77年- - - - - -80年)1型糖尿病患者(33,53,80年)和2型(77年,78年)展示的迹象(开始)舒张功能不全在非缺血型糖尿病心肌病。从一个新的方面目前的研究是早期舒张障碍已经成为明显的迹象T1DM的进程。这进一步强调非缺血型糖尿病危害心肌损伤的概念作为一个持续的过程的代谢失衡。

4.4。研究的局限性

在最近的一项研究早产儿桑切斯和他的同事们展示了一个链接的二维散斑跟踪的可靠性派生变形参数和调整帧速率在图像采集(81年]。帧速率/心率比0.7到0.9帧每秒每bpm提出了优化心肌散斑跟踪。在我们的研究中帧率设置满足这些标准在超声心动图在休息的时候。然而,在压力测试帧速率没有调整。因此,在运动中应变和应变率参数测试在我们的研究中可能有些低估了在研究和对照组。其次,这是一个有限数量的无症状患者的横断面研究。因此,最后的临床结果观察亚临床改变还有待于大型研究人群。

5。结论

目前的研究提供了进一步的证据糖尿病危害非缺血型心肌病。LV的似是而非的增加心肌性能可能发生早期T1DM的机械效率受损。T1DM患者血糖控制不佳有亚临床的早期迹象LV收缩期和舒张功能不全。因此,严格的血糖控制必须高度重视对糖尿病患者治疗的目的为了减少最终心脏衰竭的风险。还需要进一步的实验和临床研究,以阐明糖尿病危害心脏衰竭的时空复杂性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Kai o . Hensel设计和监督的研究,解读数据,写论文。Franziska严峻执行超声心动图研究、后处理和统计分析和准备数据和表。马库斯Roskopf参与心脏超声图像采集和后处理分析。Andreas Heusch帮助招募病人,进行超声心动图检查。Andreas Heusch, Stefan Wirth和安德烈亚斯·c·Jenke批判性回顾了纸。

确认

作者感谢所有参与者和马提亚Wisbauer超声心动图图像采集方面的支持。本研究支持的科研补助金赫利俄斯研究中心(HRC-ID 000416)。