文摘
的意义。近年来与惊人的增加,糖尿病已成为一个全球性的挑战。尽管在治疗糖尿病的进展,目前,可用药物无法控制糖尿病及其并发症的进展。越来越多的证据表明,炎症反应是一个重要的致病介质在糖尿病的发展。观点包括建议新疗法涉及从代谢压力转移到炎症应该考虑。关键问题。高机动组框1 (HMGB1),非组蛋白的核内蛋白调节基因表达,是重新发现作为一个内生危险信号分子来触发炎症反应时释放到细胞外环境在1990年代末。考虑到相似性T2D的炎症反应的发展,我们将讨论的潜在含义HMGB1 T2D的发病机制。重要的是,我们将总结和更新HMGB1的角色和HMGB1-mediated炎症通路在脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和胰岛功能障碍。未来的发展方向。HMGB1及其下游受体愤怒和通常可以作为潜在的抗糖尿病的目标。当前和即将到来的项目在这一领域将为未来铺平道路的方法针对HMGB1-mediated炎症改善T2D的中心及其并发症。
1。介绍
据报道,大约有10%的成年人患有糖尿病。更重要的是,糖尿病的发病率正在增加以惊人的速度(1]。T2D,代谢紊乱后形成一个漫长而复杂的病理过程,特点是降低胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能障碍(2,3]。长期营养过剩后,身体的新陈代谢的平衡打破,成为胰岛素抵抗的起源。胰岛素抵抗导致补偿性的胰岛素分泌和增加β细胞肥大。长期超负荷的工作可能会导致胰岛β细胞功能障碍甚至死亡。一些代谢过程,如内质网压力、缺氧、lipotoxicity,都参与overnutrient-induced代谢炎症。重要的是,肥胖和肥胖相关炎症一直提议负责胰岛素抵抗和T2D [4]。
T2D几十年来与慢性低度炎症有关。鉴于先天免疫的重要性在炎症,先天免疫介质可能发挥了重要作用在这种疾病的发展。证据表明,HMGB1,一个高度保守的非组蛋白的核内蛋白作为损害相关的分子模式分子,与T2D的发病机制有关。高级糖化HMGB1可以通过受体信号终端产品(愤怒)和toll样受体(通常)激活核因子-κB (NF -κB)信号通路(5,6)从而导致T2D的炎症反应。
在本文我们将关注病理生理HMGB1和肥胖之间的联系,胰岛素抵抗和胰岛功能障碍。HMGB1的角色的理解可能会提供一个新的见解T2D的抗炎治疗策略。
2。2型糖尿病
T2D,也称为非胰岛素依赖糖尿病,特点是胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍,造成一个不安高血糖条件(2,3]。糖尿病胰岛素抵抗贯穿整个过程。肝脏、肌肉和脂肪组织可以作为网站的胰岛素抵抗。为了弥补胰岛素抵抗,胰岛β细胞产生更多的胰岛素,可能超过最大的能力和结果β电池故障(7]。
慢性低级脂肪组织炎症链接肥胖和胰岛素抵抗,从而发挥关键作用T2D的早期阶段。近年来,炎症的作用在T2D的发病机制进行了广泛的研究。它已经表明,过氧物酶体扩散者激活受体(PPAR)受体激动剂减毒在人类脂肪细胞胰岛素抵抗通过减少促炎介质包括白介素- 6 (IL)、CXC-L10,单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 18]。另一个研究报告说,胰岛素显著降低人类几个关键炎症介质压力(9]。这些研究表明,抗炎可能发挥作用在抗糖尿病的作用机制。换句话说,T2D是一种炎症性疾病。
T2D的两个主要特征,胰岛素抵抗和β炎症细胞功能障碍密切相关。促炎在肥胖的脂肪组织巨噬细胞和胰岛素抵抗状态是主要的免疫细胞,并有一个详细的描述这个过程最近在一篇出色的评论(4]。促炎因子、肿瘤坏死因子(TNF)α是第一个炎症制造商被认为扮演一个角色在obesity-induced胰岛素抵抗的发展在1990年代(10,11]。1993年,格克et al。12]表明,肥胖的啮齿动物的脂肪组织分泌TNF -α,一个强有力的负调节胰岛素信号。肿瘤坏死因子-α刺激脂肪细胞的脂解作用导致升高的血清游离脂肪酸(远期运费协议)的浓度,从而导致胰岛素敏感性下降。现在,有许多的研究说明,肥胖和obesity-induced胰岛素抵抗与炎症密切相关。最近的研究还发现了大量的细胞和分子球员参与T2D的发展。
3所示。HMGB1
HMGB1,核蛋白质,首次以其在基因表达的调控作用。最新进展有牵连,HMGB1惊人的活动通过激活促炎反应被坏死细胞或积极被动释放后,激活免疫细胞分泌的细胞外环境(13,14]。HMGB1作为内源性危险信号触发炎症反应,似乎发挥重要作用在一些炎症的发病机制条件下,包括脓毒症、关节炎、癌症和自身免疫疾病。
3.1。HMGB1生物化学、组织分布和结构
HMGB1被提取并确定于1973年首次在牛胸腺古德温和约翰15),因其高在聚丙烯酰胺凝胶电泳迁移能力。根据分子量,序列相似性和DNA结构,HMG可以进一步分为三个家庭:HMGA HMGB, HMGN。HMGB1最丰富的HMG蛋白质。HMGB1非组蛋白的染色体结合蛋白主要位于细胞核的组织,在它与DNA结合和调节染色质重塑,DNA损伤修复、基因转录(16,17]。高度在脊椎动物的进化,是广泛分布在淋巴组织,脑、肝、肺、心、脾、肾等组织。
HMGB1分子表示为一个215个氨基酸的多肽链(AA)和由三个不同的结构域:一盒(AA - 1 - 79),变数寄存器(AA, 89 - 162年),和酸性C尾巴(AA 186 - 215) (18]。一盒和变数寄存器都可以绑定到DNA和参与DNA的折叠和扭曲。炎症的变数寄存器的功能区域。它由两个关键结合位点的TLR4与愤怒,从而促进炎症中起着重要的作用。相比之下,一盒与全身竞争HMGB1的结合位点,从而产生抗炎作用[19- - - - - -21]。使用重组一盒确认了我们的研究之一HMGB1一盒能够缓解LPS-induced肺癌和调节炎症的急性肺损伤(22]。酸性的C末端富含负电荷天冬氨酸和谷氨酸转录刺激。
HMGB1也经历转译后的修改决定其生物活性。例如,有三个守恒redox-sensitive半胱氨酸(C23、C45 C106)。C23的二硫键和C45 HMGB1的cytokine-stimulating活动需要和C106必须保持在其减少的形式作为硫醇在同一时间(23]。此外,HMGB1的乙酰化作用在其核本地化序列(24和赖氨酸的甲基化4225)促进释放HMGB1的动员HMGB1细胞质细胞核。
3.2。HMGB1的生理功能
HMGB1在哺乳动物组织中广泛表达,在所有脊椎动物核(26]。这是首次发现作为核蛋白质。核HMGB1与DNA结合DNA和调节的关键事件包括V (D) J重组,基因转录,DNA复制和DNA修复(27- - - - - -31日]。它被认为是专门作为核蛋白质直到1999年,王et al。(32)首次报道HMGB1作为晚期炎症介质参与脓毒症的发病机制。后来,人们开始认识到,HMGB1在炎症的过程中扮演了重要的角色。
HMGB1可以主动分泌刺激免疫细胞激活单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞成熟,自然杀伤细胞,内皮细胞,或者被动地发布的坏死和受损的细胞33- - - - - -36]。当分泌或释放到细胞外环境,HMGB1参与几个过程,如免疫反应,细胞迁移,细胞分化、增殖和组织再生。HMGB1发现与许多炎症性疾病,如癌症、创伤、关节炎、缺血再灌注损伤、脓毒症、心血管冲击,糖尿病,和自身免疫性疾病(37- - - - - -41]。此外,HMGB1已被证明是一个至关重要的急性炎症的协调员在各种压力模型42]。
4所示。HMGB1介导的信号通路
HMGB1的促炎信号主要由愤怒和通常转导。愤怒是第一个受体识别能够绑定HMGB1。然而,仅与愤怒不能完全解释HMGB1的复杂影响。随后的研究表明,HMGB1可能促进炎症通过相互作用通常(TLR2/4/9)和激活下游信号通路。HMGB1,通过与其受体相互作用,最终导致NF -的激活κB和生产等促炎细胞因子il - 6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α。有趣的是,NF -的激活κB通路可以反过来导致HMGB1及其受体的表达,形成一个正反馈循环来维持炎症条件(43]。
在最近的研究中,HMGB1也被建议通过整合素信号(44],趋化因子受体CXCR4 [45,46,表达了对骨髓细胞触发受体1 (TREM1) [47]。然而,这些受体及其下游信号通路的影响并不完全理解。在本节中,我们将简要描述愤怒和Toll2/4/9-mediated信号。
4.1。愤怒
首次被发现愤怒作为先进的细胞表面受体糖化终端产品(年龄),现在公认的不同配体的受体,包括HMGB1,β淀粉(48),和S100蛋白(49,50]。这是一个主要受体HMGB1 [51]。
愤怒表达在各种类型的细胞包括单核细胞、巨噬细胞、神经细胞,内皮细胞,许多肿瘤细胞(52,53]。淘汰赛的愤怒降低肿瘤的生长和转移54,55和增强化疗耐药性56]。HMGB1与愤怒交互主要诱发CDC42 / Rac和增殖蛋白激酶(MAPKs)激活,这最终导致NF -κB激活(49,52,57]。CDC42 / Rac和MAPKs通路的激活也促进趋化性细胞因子的生产(58),内皮细胞激活(59)、免疫细胞的成熟和迁移(60,61年]。
两规范MAPKs HMGB1 /愤怒绑定激活,细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和p38 MAPK,导致的核易位NF -κB和转录proinflammation细胞因子(52,62年,63年]。HMGB1 /愤怒轴被建议为许多疾病,如急性肺损伤的发病机制(64年),子痫前期(65年)、糖尿病(66年,癌症67年,68年),和自身免疫性疾病69年]。
4.2。通常
通常是1型跨膜糖蛋白家族成员细胞外配体结合,可以作为传感器赞助促炎信号通过ectodomain富亮氨酸重复序列(远程雷达)和胞质人数/ interleukin-1受体(行动)域70年]。通常具有作为一种模式识别受体识别一些危险信号,包括病原体相关分子模式(pamp)和损害相关的分子模式(抑制),因此参与先天免疫反应对感染和损伤(71年]。到目前为止,13名成员通常都被发现了。其中,HMGB1与TLR2, TLR4和TLR9识别(72年- - - - - -74年]。HMGB1信号通过这三个通常和激活骨髓分化因子88 - (MyD88)端依赖途径激活NF -κB和干扰素调节因子(IRF)通路。有研究表明一个分子内Cys23-Cys45片段和Cys106残留在HMGB1所需TLR4绑定和激活(75年,76年),而HMGB1-TLR2结构基础需要进一步调查。好的阐明,HMGB1绑定脂多糖造成了复杂的转移到CD14和,随后,TLR4 / MD2复杂(77年- - - - - -79年]。此外,它是研究TLR4 / MD2受体系统特别认识到二硫化HMGB1,这种相互作用是HMGB1-mediated炎症具有重要意义[80年]。TLR9识别属于TLR家族位于内质的reticulum-Golgi中间室(81年]。据报道,TLR9识别是一个受体unmethylated CpG-DNA [82年]。HMGB1作为CpG-ODN-binding蛋白质,促进细胞因子释放通过TLR9识别并通过下游信号通路相互作用涉及MyD88和NF -κB分子(83年]。此外,HMGB1-CpG-DNA复杂负责TLR9识别早期核内体的再分配和TLR9-mediated细胞因子的生产(73年,83年]。
5。HMGB1在2型糖尿病中的作用
HMGB1作为中介的炎症后期,提出了一个重要的中介在多种疾病的发病机制包括T2D(图1)。HMGB1水平和糖尿病并发症之间的关系已被报道。水平的提高HMGB1已报告在糖尿病患者和动物模型。Pachydaki et al。84年和玉等。85年)观察到的这种蛋白质的表达升高糖尿病患者的视网膜与视网膜病变大鼠模型。此外,Dasu et al。86年)表明,HMGB1的循环水平在2型糖尿病患者高于控制,同样的现象被观察到Škrha et al。87年]Hagiwara et al。88年]表明高血糖,注入葡萄糖诱导的大鼠模型,与血清HMGB1水平升高有关。此外,二甲双胍,一线抗糖尿病药,也有抗炎作用。Tsoyi et al。89年)表明,二甲双胍显著降低HMGB1表达LPS-treated RAW264.7细胞。另一份报告由张et al。90年)表明,二甲双胍防止高血糖诱导心肌细胞损伤通过抑制愤怒和HMGB1的表达。
5.1。HMGB1和脂肪组织炎症
临床和实验研究表明,炎症浸润的巨噬细胞发生在脂肪组织(91年]。虽然脂肪组织中的每个细胞类型(如preadipocyte、脂肪细胞、T细胞、树突状细胞和巨噬细胞)有贡献obesity-induced炎症和胰岛素抵抗[92年),巨噬细胞是炎症效应物的主要来源93年,94年]。巨噬细胞在脂肪组织可以切换从一个抗炎“平方米”(或者激活)状态促炎“M1”(经典激活)状态(95年,96年]。M1巨噬细胞通过分泌细胞因子TNF -起到促炎作用α,il - 1β,il - 6 (97年),而M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子il - 10等对比(98年]。M1 / M2的失衡导致促炎因子的分泌增加,如肿瘤坏死因子-α(99年]。此外,Vandanmagsar et al。One hundred.]表明,巨噬细胞炎症也由过多的脂肪酸(FAs)通过TLR或nod样受体家族,其中一个是nod样受体家族,pyrin域包含3 (NLRP3)相关的通路。然而,一项研究显示,endotoxin-free,游离脂肪酸没有激活TLR4的能力,从而引起炎症(101年]。更重要的是,他们发现一些多不饱和脂肪酸对人体脂肪组织和脂肪细胞的抗炎作用。这可能意味着HMGB1的确是一个更重要的TLR4配体如果远期运费协议无法通过TLR4信号。
越来越多的研究阐明HMGB1在脂肪组织中的作用,如激活炎性巨噬细胞。最近,肥胖儿童的一项研究显示,肥胖增加HMGB1呈正相关,血清水平和与大量的促炎细胞因子,如il - 6和TNF -α(102年]。另一项研究表明,老鼠接受anti-HMGB1抗体比控制动物不易发胖[103年]。然而,只有降低TNF的表达——anti-HMGB1治疗α和MCP-1在肝脏,但不是在脂肪组织103年]。他们无法检测炎症的改善高fat-induced anti-HMGB1抗体治疗后脂肪组织。Kanellakis和他的同事证明了管理anti-HMGB1抗体导致巨噬细胞含量减少动脉粥样硬化病变Apo-E缺陷小鼠(104年]。事实上,在最近的一项研究中,歌曲(105年)和她的同事发现,高脂肪喂养诱导表达HMGB1在肝脏和脂肪组织,而遗传缺陷的HMGB1受体愤怒阻止高脂肪饮食对能量消耗的影响,体重增加,脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
HMGB1在巨噬细胞的作用与HMGB1清楚地描述和刺激巨噬细胞诱导促炎细胞因子的生产(53),这可能会导致增加脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。Yu et al。72年]表明anti-TLR2抗体可以减少HMGB1的绑定在细胞表面264.7小鼠macrophage-like原始细胞,导致减少炎症。此外,杨et al。75年TLR4)报道,HMGB1绑定具体,导致肿瘤坏死因子从巨噬细胞释放。抑制HMGB1 / TLR4绑定与中和anti-HMGB1马伯阻止HMGB1-induced细胞因子释放。这些发现表明,HMGB1可能有一个重要的角色在脂肪组织炎症的起始与发展。
5.2。HMGB1和胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖吸收的能力下降。简单来说,胰岛素抵抗是一种状态,电池不能妥善应对循环胰岛素(106年,107年]。所有的外围组织,如肝脏、肌肉和脂肪组织可以作为胰岛素抵抗。它已经表明,脂肪组织巨噬细胞浸润与血清胰岛素水平升高(108年]。因此,macrophage-mediated炎症反应可能是胰岛素抵抗的一个关键因素。
胰岛素抵抗的发生和发展密切相关的两个信号通路:小君n端激酶(物)和我κB激酶复杂(IKK)β/ NF -κB (109年]。物是已知的扮演一个角色在调节obesity-induced胰岛素抵抗的发展。的激活物降低胰岛素敏感性和这部分相关的磷酸化胰岛素受体底物- 1 (IRS)在307年和310年的丝氨酸残基110年,111年]。Proinflammation分子激活物促进IRS-1丝氨酸磷酸化和IRS-2过程与胰岛素抵抗密切相关。此外,淘汰赛物obesity-induced改善胰岛素抵抗(112年,113年]。然而,没有明显证据表明,HMGB1参与物激活。相反,NF -κHMGB1 B信号通路密切相关。
事实上,NF -κB是一个主要因素在炎症的规定(114年,115年]。在休眠细胞,NF -κB我κ复杂的定位在细胞质中,仍然是不活跃的。的抑制剂NF -κB,我κNF - B结合κB通过其具体的锚蛋白c端重复图案。这个绑定涵盖了核本地化(NLS)的NF -序列κB,从而防止其转移到细胞核。细胞受到刺激时,细胞外信号,IKK被激活。IKKβ我、IKK的催化亚基磷酸化κ退化后的我κNLS NF - BκB是公开和自由NF -κB把原子核,调节多种炎症基因的表达包括TNF -α,il - 1β、2、il - 6的分泌。
增加了NF -κB活动中观察到一个肥胖动物模型(116年]。阻塞NF -κ从胰岛素抵抗[B保护高脂肪饮食的老鼠117年]。NF -κB信号通路可能是激活模式识别受体通常和愤怒,这两个已经被证明与HMGB1进行交互。这表明HMGB1可能通过NF -胰岛素抵抗中发挥关键作用κB信号。在许多与肥胖状态或T2D人类研究,循环HMGB1水平更高的阻力和内稳态模型assessment-insulin呈正相关(HOMA-IR) [102年,118年- - - - - -120年]。Dasu的进一步研究和他的同事们,HMGB1的数量是人类2型糖尿病受试者和升高呈正相关TLR2和TLR4, BMI和HOMA-IR。此外,MyD88和NF -的表达κB p65增加(86年]。TLR-MyD88-NF——的激活κB信号导致高浓度的细胞因子(86年]。不久,陈等人。121年)发现,HMGB1的表达和NF -κB和肿瘤坏死因子-α/血管内皮生长因子(VEGF)在2型糖尿病显著调节视网膜高葡萄糖治疗ARPE-19细胞,比较各自的同行。HMGB1封锁显著缓解NF -κB ARPE-19细胞活动和VEGF分泌刺激高葡萄糖。陈等人。122年)表明,HMGB1显著调节高葡萄糖通过NF -κB信号体内和体外,与海拔促炎细胞因子。HMGB1抑制减少促炎细胞因子的upregulation应对高葡萄糖。因此,HMGB1可能参与胰岛素抵抗的形成通过激活NF -κB信号和提高proinflammation介质的表达。
5.3。HMGB1和胰岛炎症
最近,一些研究表明,有一个持续的炎症环境在胰岛细胞T2D的过程中,由于生产和免疫细胞浸润增加细胞因子和趋化因子。最近的研究对人类胰岛与T2D表明高血糖和高远期运费协议的组合诱导更有效的促炎的表型,主要通过TLR MyD88, interleukin-1受体(IL-1R)我信号123年]。在老鼠的研究表明,高浓度的循环饱和FAs激活胰岛内炎症过程通过TLR4 / MyD88途径。β细胞产生趋化因子和招募CD11b (+) Ly-6C (+) M1-type促炎的单核细胞/巨噬细胞胰岛(124年]。胰岛炎il - 1起着至关重要的作用。2型糖尿病GK大鼠显示il - 1的表达增加β和特定的il - 1的封锁活动的il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)与减少炎性细胞因子/趋化因子在GK小岛在体外和体内暴露在代谢压力(125年]。与此同时,TLR2和TLR4和NLRP3 inflammasome也扮演了一定的角色在胰岛炎和胰岛功能障碍(126年]。大约十年前,引导和同事阐明,il - 1结合HMGB1促进胰岛和炎症β细胞死亡,它提供了一个证据HMGB1在胰岛细胞的炎症127年]。然而,没有进一步研究HMGB1参与胰岛炎。相反,有研究关注HMGB1在胰岛移植的作用128年- - - - - -133年]。HMGB1 anti-IL-6R抗体,抑制HMGB1一盒,NF -κB抑制剂,或Na (+) / Ca(2 +)换热器抑制剂能改善炎症反应和胰岛移植后胰岛存活减少这样的先天免疫细胞和细胞因子TNF -α和干扰素(IFN)γ(129年- - - - - -132年]。HMGB1的封锁和anti-HMGB1单克隆抗体(mAb 2 g7)抑制炎症反应降低TNF -α和il - 1β生产,从而改善胰岛细胞移植后胰岛可行性(134年]。
5.4。HMGB1和β细胞死亡
胰腺β细胞死亡是T2D的后期阶段的主要特征。这是胰岛素抵抗和的结果β细胞过度补偿。在T2D的临床研究,减少β观察细胞质量在胰腺组织部分2]。据报道,降低了β电池质量在T2D归因于胰腺β细胞凋亡和β细胞去分化(135年]。此外,β与胰岛细胞功能障碍和凋亡相关炎症。理查森et al。136年]表明,持久,低级enteroviral胰岛内分泌细胞的感染可能引起功能性变化招募巨噬细胞在某些T2D患者。这篇文章给了证据表明巨噬细胞浸润参与β细胞功能障碍在T2D和损失。此外,饱和FAs激活炎症过程中通过激活胰岛TLR4 / MyD88途径和产生趋化因子(124年]。这些结果表明,胰岛炎症导致β细胞功能障碍和死亡。此外,HMGB1的过程中发挥了重要作用β细胞凋亡。李等人。13]表明TLR4 HMGB1的主要受体β细胞和HMGB1可能通过TLR4信号选择性地损伤β细胞而不是α细胞在1型糖尿病。点头老鼠的另一项研究表明,HMGB1可能被动地从受损的胰腺释放β由胰岛细胞分泌,积极渗透的免疫细胞。封锁HMGB1抑制糖尿病发展的年轻老鼠[点头137年]。这两个一起研究表明,细胞外HMGB1导致胰岛β通过绑定TLR4在细胞损伤β细胞。坏死的胰岛β反过来,细胞释放HMGB1加速细胞损伤,从而导致一种恶性循环。此外,HMGB1与愤怒交互诱导胰岛细胞凋亡和进步β细胞诱导氧化应激损失的2型糖尿病大鼠(138年]。一项研究表明,高浓度的胰岛素导致增加extracelluar HMGB1和体外诱导大鼠卵巢颗粒细胞的凋亡[139年]。它也被报道,HMGB1可能直接刺激胰腺β细胞分泌胰岛素(120年]。
6。结论的话
HMGB1,无所不在地表达和守恒的进化染色体蛋白质,有不同的角色在介导炎症。越来越多的证据表明HMGB1糖尿病的发病和进展的重要中介。HMGB1的高水平被发现在血清和小岛以及其他组织如脂肪、肝脏和肌肉从糖尿病患者和动物模型。此外,增加愤怒的表达水平和通常也被发表在糖尿病,这些受体是关键参与促炎细胞因子的诱导。HMGB1之间的功能联系,愤怒,通常增加T2D的炎症过程中,包括obesity-induced炎症、胰岛素抵抗和胰岛炎。因此,HMGB1的封锁和它的受体是一种很有前途的治疗方法在T2D控制炎症。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
延安小王和轨迹中贡献了同样的工作。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81271872和81271872),NIH (K01DK105108)和湖北省自然科学基金(2015 cfa080)。