文摘
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的严重并发症。在其核心,DN是一种代谢紊乱,也可以体现在肾脏的炎症。这样的炎症可以驱动的经典标记纤维化和结构重构。因此,解决免疫介导的炎症实现治疗DN是至关重要的。许多免疫细胞参与DN,包括先天和适应性免疫系统的主要成员。虽然这些细胞被经典理解主要功能对病原体的侮辱,也变得越来越明显,他们也提供一个主要角色内部传感器损坏。事实上,损坏传感可以作为动力的炎症发生在DN,在正反馈的恶性循环。虽然这些促炎细胞的直接目标可能很困难,新方法,关注他们的代谢能显著减轻DN,尤其是当地的代谢环境的失调可能是负责引发炎症。在本文中,作者认为代谢轮廓的几个相关的免疫类型和讨论他们各自的角色。
1。介绍
糖尿病肾病(DN)是最常见的并发症和死亡率的主要原因与糖尿病有关1]。DN是一个主要贡献者的肾功能衰竭病例在发达国家,I型和II型糖尿病会导致形式的DN (2]。尽管全球发病率的DN模式不完全调查,然而目前普遍发生的是,预计将增加在流行3]。很多因素,包括环境和基因,已报告影响DN发病,严重程度和进展的速度。DN是通过五级评估临床系统的标准,每个阶段有不同的功能和结构变化和肾功能变化反映在基准标记(4]。结构变化开始与肾小球和管状肥大和基底膜的增厚,肾小球膜扩张,导致终末期肾小球阻力指标纤维化(也许可以关闭和5,6]。这些变化主要是因为典型的葡萄糖代谢通路的失调,导致血糖控制和异常的脂肪的损失函数特征(7- - - - - -9]。这种损失的血糖控制可以导致其他一些变化,包括炎症和细胞压力。
虽然可能不像在其他一些戏剧性的观察条件下,炎症过程参与结构恶化,发生在DN。这只是参与自然考虑到炎症被认为是参与糖尿病的发病机理,与海拔在长期的糖尿病患者血清炎症标记(10]。炎症的原因(s)在DN不清楚,但一些病原体的侮辱和/或组织损伤可能是负责任的。前不太可能是最大的贡献者,肾脏通常不是暴露于病原体,并没有被证明是在DN更加脆弱。因为很可能无菌和慢性炎症发生在DN,肾脏固有细胞损伤,即肾小球损伤,管状,和血管细胞,可能是主要的原因。损坏或受伤的肾细胞可以触发发布的危险信号重构过程通过刺激肾细胞,激活免疫细胞的先天和适应性系统。其他代谢信号也可能做出贡献。在本文中,作者将审查所扮演的角色,和之间的串扰,几个T细胞,巨噬细胞、树突细胞和肾小管细胞,这是最重要的细胞类型为炎症介导的加速度DN发展做出了贡献。作者将考虑代谢控制的影响葡萄糖代谢和其他机制可能在这些不同的细胞作为一个关键DN发病机理的解释因素。
2。抗原呈递细胞
树突状细胞是专业的装甲运兵车在体内,和它们的功能与糖尿病肾病的发展有着密切的联系。DCs主要存在于两种类型:更常见myeloid-derived类型(mDC)和不太常见,但更高致病性,plasmacytotic (pDC)品种。mdc和髓样肿瘤坏死因子方面的主要不同α生产、高水平的肿瘤坏死因子α分泌髓被证明导致显著的形态学变化DN以及其他自身免疫和炎症性疾病(11]。然而,更重要的是DCs可以作为传感器的损坏,配备一个完整的曲目的受体为外在的病原体和内在因素。这包括大多数类模式识别受体,包括toll样受体,nod样受体,和c型凝集素受体,也可能coligate [12]。由这些刺激后激活,DCs可以开始启动炎症反应来应对威胁,可能通过NLRP3或替代“许可”13,14]。直流连接与T细胞能充分激活T细胞受体(TCR)和驾驶适应性反应。沿着这些复杂的信号通路通常以转录因子的激活,如IRF7 NF -κB,伊拉克的,然后协调各种吸引中性粒细胞趋化因子的分泌和改变其他邻近细胞的行为15,16]。DCs能够感觉细胞外地通过endosome-surface受体通过细胞表面受体和细胞。这些受体,后者如TLR8,也可以允许DCs直接感觉小分子核糖核酸和其他分子吸收液(17]。总的来说,直流吞噬作用和随后的处理引发的炎症机制是至关重要的。DCs广泛存在于正常小鼠的肾tubulointerstitium和免疫组织化学也揭示了大量mDCs和髓样在正常人类的肾脏。因此,居民DCs在肾脏可能随时能够处理受损细胞和信号,从而发起组织损伤和修复的循环出现在DN。DCs已被证明是关键阻力指标各进步肾脏的炎症疾病,也许可以参与的残余肾模型。然而,不幸的是DCs在DN炎症的作用还没有得到很好的研究,部分由于困难与可塑性和相对不稳定的培养DC细胞系(18]。
类似于DCs,巨噬细胞也作为装甲运兵车,但很少有常驻巨噬细胞通常存在于肾脏。然而,奇怪的是大量增加巨噬细胞的存在是观察肾小球和tubulointerstitium人力T2D和巨噬细胞浸润的预防一些最近的工作的重点19- - - - - -21]。这样的巨噬细胞数量的增加与肾小球硬化症的程度,增加蛋白尿,血清肌酐水平,增加和间质纤维化。重要的是,删除或抑制巨噬细胞积累通过减少细胞内粘附分子1,单核细胞化学引诱物蛋白1,或集落刺激因子受体1改善DN在db / db和STZ-induced糖尿病小鼠(22]。鉴于这些淘汰赛中主要影响趋化性和偏振,顺理成章地,巨噬细胞在肾脏DN的增加主要是由于外部招聘,而不是简单的一个本地人口膨胀。同样,影响TGF Smad7删除β信号通路,已经被证明可以增强巨噬细胞招聘肾脏(23]。因为外部招聘通常只发生在应对破坏感应,因此可以预计,这些巨噬细胞发挥作用一段时间后,初始伤害事件(s)。
两个主要类型的巨噬细胞,经典激活促炎M1和或者激活抗炎平方米,一般公认,M2型进一步分为三个亚型。然而,巨噬细胞的数量通常是高度塑料这样刚性/独家生产和表达模式很少观察到(24]。一些作者也建议其他各种独特的巨噬细胞的数量,基于等因素的微分表达式Lyc6 [25]。Tissue-resident巨噬细胞也可能一般表达组织的其他标记,与古典骨髓中巨噬细胞(26- - - - - -28]。尽管如此,简单的分类方案是有用的对于理解许多巨噬细胞功能的基本方面。沿着频谱转换的两个极端特别关注的领域,也高度相关的DN的进展。许多浸润的巨噬细胞在中间阶段DN可能采用M1类型和加速条件造成重大的伤害,尽管这些巨噬细胞的确切起源尚不完全清楚。
许多抗病诱导剂的M1活动和M1签名产品已涉及DN, TNFα也许最引人注目的。肿瘤坏死因子α信号诱导生产NF -κB沿着JAK / STAT通路,从而导致炎症。胞质适配器蛋白质Myd88 M1函数进行经典通路的下游TLR信号。Myd88可能激活各种TRAF家族成员,导致伊拉克共和国以及IRF7的进一步激活。M1也可能通过诱导刺激NLRs等其他识别受体。不管精确的通道使用,M1可以刺激其为病原体由经典的分子模式(pamp),如脂多糖(LPS),和有关的分子模式(抑制)DNA(如细胞外29日]。这些刺激也会引起不同的反应在慢性炎症30.]。DN PAMP-driven信号的相关性主要在于继发感染,可能改变这种情况完全不清楚。给定的已知的损伤和ECM的变化发生在DN然而,似乎抑制是同样重要的是要考虑,如果不是更多。
转录因子IRF5是密切参与M1流程,这样IRF5也被认为是最显著的一个特点的M1表型(31日]。IRF5对M1 1型干扰素的生产也很重要,也会影响伊诺的活动,主要是M1可以产生活性氧(32]。这些信号分子协同工作,以防止伤口愈合,但也可能防止hyperresponse通过抑制促炎细胞类型。毕竟,ROS生产已被证明导致几个T的抑制效应亚型,其中[33]。尽管是促炎,M1对氧化应激也敏感。M1压制的太多没有通过硝化和随后的功能丢失IRF5和更丰富的伊诺缺陷小鼠结果(34]。同样,缺氧可以通过改变HIF-1表达,抑制M1极化α(35]。氧化应激可以导致自噬发生变化以及其他巨噬细胞的活动。然而,有趣的是高水平的氧化应激在DN已被证明导致肾小管细胞和足细胞损伤,和碎片从细胞死亡的方式也可能会进一步刺激M1和克服抑制压力M1可能经历。
M1也可能产生相当大的数量的il - 6,但是精确的生产还不清楚的重要性考虑到许多其他细胞也分泌的细胞因子在炎症。M1巨噬细胞也可以形成inflammasomes进一步他们的函数,与NLRP3 AIM2品种是迄今为止最好的特征。这些inflammasomes可能形成各种各样的刺激下,聚集大量的半胱天冬酶- 1,然后裂开并激活白细胞介素1β,18岁和3336]。卡和PYR域在这些inflammasomes招募和可能涉及到一个广泛的各种各样的不同的蛋白质进一步M1函数。传感的损害M1巨噬细胞已被证明有助于这种inflammasome激活,虽然确切的分子机制可能不同,没有完全的特点(37]。inflammasome激活的确切时间还不清楚。
代谢控制M1变得越来越感兴趣的话题,可能特别相关的DN的代谢紊乱中隐含的条件。最近的研究表明,M1巨噬细胞表达的改变可能克雷布斯循环酶异柠檬酸脱氢酶,使其成为可能的目标(38]。这个改变表达式可能有重要影响葡萄糖的变化可用性在DN。盐和葡萄糖传感器醛糖还原酶也被证明M1中发挥关键作用的代谢控制,尽管它还没有完全清楚其控制主要是由其生产山梨糖醇或通过其他蛋白质相互作用[39]。高盐已被证实能导致inflammasome活动增加,但是目前还不清楚如果响应盐本身还是同渗重摩增加(40]。高级糖化终端产品,通常观察到糖尿病,也可以强烈影响M1巨噬细胞功能(41]。然而,很明显,提供大量的葡萄糖是M1的主持人刺激,部分通过增加表达介导SREBP1 [42]。这些变化可能会在一定程度上是由线粒体变化(43]。有趣的是,使用胰岛素可以显著逆转这些补充额外的刺激,这样他们仍然沿着标准代谢通路响应。精氨酸代谢也被推荐参与M1控制,而其他相关代谢物可能还不确定的能力(44]。
此外,作为他们的实验能力的一部分,巨噬细胞也可以吸收大量的胆固醇成为泡沫细胞。泡沫细胞已确定发生肾的条件,和一些最近的工作都集中在促进胆固醇流出防止泡沫细胞积聚,但仍有待观察,如果泡沫细胞真正应该有针对性或简单地视为一个标记45]。LXR,此外,FXR核受体和PXR已确定在M1的监管有重要的作用,特别是在枯氏细胞的常驻巨噬细胞数量的肝脏和肾脏。胆汁酸受体的激活FXR已被证明在DN抑制巨噬细胞功能和渗透能力,通过抑制干扰素的部分原因γ介导的激活STAT1 [46]。然而,FXR激活可能不是完全消炎,机械的控制仍然没有完全理解。LXR函数上下文中的巨噬细胞主要是探讨动脉粥样硬化,LXR激活被报道诱导从巨噬细胞胆固醇流出47]。LXR激活也会影响转录因子的活动IRF8和Pu.148]。这些效应已在DN, LXR激活导致改良的条件49]。这种改进可能高度依赖于巨噬细胞功能,AP-1和NF -κB信号通路已经被证明在DN是重要的,因为这些途径在巨噬细胞功能突出。PXR也可能影响巨噬细胞对胆固醇,尽管它可能会发挥更重要的作用在调节代谢的药物被用于治疗DN鉴于其一般作用在控制药物反应(50]。同时,这些核受体的激活也可能导致PPAR家庭成员如PPAR的感应α,然后服务负调控炎症(51]。PPARα也已被证明能够影响红细胞祖细胞的自我更新(52]。促炎效应代谢物可能的平衡和激活受体的抗炎作用仍有待澄清。
总的来说,巨噬细胞倾向于M1在炎症的发病趋势,然后切换到M2促进愈合之后一段时间。的精确机制诱导这种开关不理解,虽然损坏传感,进一步刺激细胞因子,自分泌调节已经被提议作为可能的原因(53- - - - - -55]。表面标记物的表达变化如CD11b CD163可用于监视这些变化部分但不是完全足够的持续表达感知M1标记后生产已经观察到的细胞因子的变化。大量多样的各式各样的化合物试图目标分化转化过程,减轻DN和其他自身免疫性疾病的炎症,但没有一个是迄今为止的非常成功的,尽管揭示一些有趣的目标选项(56]。许多这些化合物都集中在抑制M1通过选择性抑制转录因子的活性,但是目前还不清楚如果过渡实际上是沿着特定路径控制。精确的顺序发生这些变化也不完全清楚。
M2巨噬细胞分化的关键目标之一已经immunology-based治疗DN,由于保护作用M2可能诱发。特别是,负责分泌il - 10平方米,一个强有力的细胞因子,可以采取行动抑制大多数促炎细胞类型的活动。il - 10函数TNF的背道而驰α,帮助关闭其功效,部分通过扰乱p38 / MAPK通路(57]。il - 10可能也导致伊诺活动的抑制通过感应HO-1和顺向公司打捞58]。此外,il - 10的PI3K / AKT通路介导的诱导细胞生存可以直接改善伤口愈合尽管否则阻碍扩散(59]。聚胺M2也鼓励解决炎症分泌物通过影响转录程序在其他细胞(60]。奇怪的是,M2函数由IRF4协调在很大程度上,这是通常理解为一个增殖和促炎的转录因子在各种不同的细胞类型。确切的M2巨噬细胞内信号转导网络玩逆转,典型的功能通路尚不清楚。
3所示。辅助T细胞
辅助T细胞成为炎症的相关现场晚于装甲运兵车,但仍有一个重要的功能作用在调节炎症决议或缺乏。辅助T细胞通常没有那么强的居留权其他免疫细胞,但是一些组织标记已确定。一旦激活,CD4 + T细胞可以组织的许多标志炎症的迹象,如广泛的招聘和趋化因子释放61年]。特别感兴趣的DN是CD4 + T助手已被证明与成纤维细胞影响重大的相声纤维化(62年]。因此,对其中的几个目标子集已被证明是有用的治疗DN,尤其是Th17和Th1 [63年]。辅助T细胞可以通常分为T效应或监管表型,促炎Th1、Th2, Th17 Th9, Th22子集形成前的CD4 +子集。这些亚型有能力生产签名的细胞因子,尽管这些不一定是独家生产。Lineage-defining转录因子可能是高度表达和批判性的调节这些亚型的功能,与它们之间的动态相互作用可能导致其极化的本质。初的精确识别信号强度的激活已被证实偏见的未来向特定的表型分化(64年,65年]。不同的代谢物也已经证明了变量的影响在这些不同的表型,尽管许多这些差异仍未被发现的。CD4 + T细胞也可以高度塑料,同时采用多个表型要么随着时间的推移,甚至(66年]。这样,首先考虑是很有用的上下文之前检查所有的CD4 +细胞的特定因素,一个特定的表型可能有些独家。
CD4 + T细胞激活发生在多步途径,真正的激活是有点模糊。能源需求分化过程,而没有得到深入研究,但可能会相当高,因为之间的明显差异代谢摄入T效应类型和天真Th0细胞分化。在分化过程中,细胞可以直接激活和随后极化或可能接受“失败”激活,而进入一种无力的状态。CD4 +无力的本质不是众所周知,与当前的信息这一现象已经从类似研究CD8 + T细胞。Anergetic T细胞被理解是很弱的,如果有的话,发送进一步刺激其他细胞的能力,特别是通过细胞因子的生产(67年]。众所周知,几种类型的病毒感染诱导T细胞无力的逃避免疫抑制,和TGFβ信号被认为是,但大部分仍有待澄清。有趣的是,TLR7激活后损坏传感诱导这无力的状态,这意味着一个潜在的人口增加anergetic T细胞在DN的背景下(68年]。
激活后,T助手可以通过变量的功能阶段持续时间最终选择成为记忆细胞或者经历疲惫或凋亡。CD4 + T辅助记忆被认为是极度受TSLP,可能诱发细胞采用较低的代谢轮廓(69年]。最近,一个新的疲惫现象被发现,被视为是不同于简单的塑料转换不同表型(70年]。众所周知,CD4 + T细胞需要大量自分泌分泌- 2(以及较小的IL-5和IL-7)为了维持他们的生存能力和持续运作(71年]。然而,在一些病毒性疾病T细胞功能已经观察到褪色随着时间的推移,与自分泌信号被抑制[- 272年,73年]。这种抑制与细胞表面标记物的表达增加PD-1和转录因子Bcl6等(74年]。尽管一些早期猜测认为,这些细胞实际上是仅仅成为Tfh-like,否则Tim-3等标记的观察表明(75年]。一旦CD4 +细胞开始经历疲惫,他们逐渐失去功能。最近,一些作者提出,这种类型的疲惫也可能出现在慢性炎症的情况下,CD4 +细胞的持续激活和功能可能最终通过某种抑制内部过渡。这种类型的exhaustion-mediated过渡到目前为止被确认和Th17之间发生Treg表型之间也可能发生其他T效应类型和监管类型(70年]。这种类型的疲劳很可能造成某种损害传感机制或者极端的可能发生在慢性炎症的积聚的压力。剥夺足够营养/代谢产物也可能导致疲劳发生。
葡萄糖耐受能力CD4 + T辅助已被证明是一个重要因素在糖尿病的发病机理,因此也高度相关的DN。特别是,Th17和Th1细胞已经被确认为促成因素。Th17细胞是人口高度活跃的T细胞通过细胞因子il - 6和TGF -经典激活β或者通过il - 1激活成致病性β、il - 6和IL-23。如前所述,这些细胞因子通常是在当地环境中的浓度显著炎症,其中大量被上皮细胞释放,尤其是那些在压力之下。一旦Th17细胞接收信号沿束,JAK / STAT通路被激活,最终在ROR STAT3激活γt和随后的生产IL-17 [76年]。生产的变化IL-17 ROR的表达γt理解为是最决定性的指标的变化Th17功能,但也有可能其他的变化可能会出现更早。Th17函数一直探索恶化DN作为一个可能的原因,但连接的实力还不清楚。一些研究表明,Th17细胞可能是独特的调节在DN,尽管也有可能增加只是一般的一部分增加促炎细胞因子(63年]。Th1细胞相似的促炎的子集,经常在类似的方式回应Th17细胞的刺激。相比之下,Th1细胞产生大量的干扰素γ和表达的转录因子T-bet (Tbx21)。刺激的常见产品IL-12p40 APC, Th1细胞依靠STAT4最后激活JAK / STAT通路的功能。像其他辅助T亚型,Th1也受到BATF-driven和IRF4-driven转录网络(77年]。Th1细胞也被证明是可能的候选人upregulation DN。
CD4 + T帮手也可能有不同的反应常见形式的氧化应激在DN。Th17细胞也可能优先激活的缺氧环境,可以在DN形式,尽管他们也容易受到抑制一氧化氮和其他ROS压力(78年]。通过这种方式,他们不同于其他的CD4 + T助手不回应不或饲料的增加炎症,如Th9 [79年]。与装甲运兵车,辅助T细胞明显柔和的古典潮湿和PAMP时受体的表达等,他们不可能直接影响细胞外DNA等危险信号。最近的研究表明,人类T助手可能是通过激活抑制TLR7然而,提高希望其他直接影响也会发现。APC的转导信号可能发生快速然而在DN,特别是考虑到大规模破坏,加速改造期间存在。此外,T细胞可以直接接收信号通过其他细胞外代谢产物,如ATP (80年]。细胞外ATP可能会激活AMPK途径增加炎症通过上调代谢(81年]。虽然并不直观,增加新陈代谢必须与增加炎症,它几乎总是如此,基础代谢增加能很强烈地影响细胞激活(82年]。
代谢控制的CD4 + T助手已经增加了近年来研究的重点,许多代谢产品有被确认偏见细胞极化。例如,琥珀酸,三羧酸循环的中间,已被证明在调制Th17活动发挥重要作用[83年]。供应过剩的氨基酸也已被证明能够优先诱导Th17激活,而其对面饥饿选择性地抑制表型(84年,85年]。其他代谢物,如盐,也可以诱导T效应的活动,尽管也有可能增加的变化主要是由于同渗重摩(86年,87年]。葡萄糖能同样导致表型的创建偏见(88年]。有趣的是,在很多情况下,Th2 Treg表型不受影响,原因尚未完全清楚。一个特别引人注目的例子,这一现象是BRD4抑制似乎大幅限制Th1和Th17活动而Th2和Treg人口在原来的水平,尽管BRD4广泛表达在CD4 +血统和是一个非常通用的因素关键总成superelongation复杂的复制和转录(89年,90年]。也是可能,CD4 + T助手可以反应不同的核苷酸或其他代谢产物不同的类。无论如何,这不同的需要各种代谢物导致有用的潜在来源T辅助目标或至少警告反对使用一些方法治疗。例如,Th17细胞的抑制一直是一个长期目标在许多条件除了DN,以及实现这一目标的主要手段之一,是通过稀有糖皮质激素的治疗。然而不幸的是,最近的研究表明,Th17细胞实际上可能能够更有效地应对皮质类固醇等压力实际上比其他一些子集和生存在短期内抑制(91年]。因此,重要的是观察,这些代谢差异只能有针对性的在这种情况下,一个细胞类型表达,需要其他偏振状态不也需要的代谢物。
4所示。管状细胞
虽然不是免疫细胞,管状细胞肾可以传播许多免疫信号出现在DN,通过直接的细胞因子和代谢产物。毕竟,管状细胞处理过滤后的葡萄糖和其他代谢物,同时运输电解质和水。虽然目前争论是否有管状细胞的主要作用是代理与肾小球细胞在DN发病机理,它是一个好评,在小管功能失调,细胞损伤是主要贡献者DN (92年]。如前所述,DN的早期病理变化之一是管状细胞肥大,其次是增加肾小管基底膜的厚度。这些变化影响细胞外基质的组成和驱动反馈进一步变化(93年]。随后,肾小管萎缩,atubular肾小球,广泛的免疫细胞浸润、纤维化发展和进步94年]。多种因素包括代谢亢进,过多的自由基,阻力指标病变也许可以和慢性炎症与DN。自然,工作负载在管状细胞在糖尿病是由于反渗透法大大增加,随着积累高葡萄糖和相关的代谢物。因此,能源生产和消费满足功能性需求增加,导致代谢亢进状态,引起细胞压力和自由基overgeneration [95年]。此外,非酶的高葡萄糖压和蛋白质之间的相互作用促进生成羰基在这个过程中,以及先进的糖化结束产品引发自由基合成(96年]。这个周期也可能导致积极的反馈在缺乏胰岛素功能响应(97年]。管状细胞也可以直接产生TGFβ响应葡萄糖直接调节免疫功能(98年]。
自由基是公认为DN病理学是至关重要的。自由基可以直接损伤细胞结构和修改细胞蛋白质和DNA,导致细胞应激和损伤,随后激活DCs和巨噬细胞启动模式的无菌炎症相关的损害(10]。此外,自由基氧化一氧化氮(NO)可能会降低没有可用性,导致血管收缩,导致管血液供应减少和缺氧。缺氧抑制prolyl羟化酶域蛋白质和激活氧气传感转录因子缺氧诱导因子(HIF-1α)。有人指出自由基也可以增加HIF-1α通过直接激活HIF-1转录和功能α启动子和调节羟化酶的功能asparaginyl羟化酶(99年]。实际上,低氧诱导因子的水平已经指出增加在DN的管状和间质细胞,和抑制的低氧诱导因子已被证明改善DN (One hundred.]。低氧诱导因子的重要功能之一是开关从氧化磷酸化细胞代谢糖酵解增加细胞在缺氧条件下生存。然而,这种代谢转变还会导致免疫细胞表型的变化,有利于炎症。HIF-family蛋白质增加巨噬细胞聚集、入侵和流动性和密切参与巨噬细胞极化。例如,巨噬细胞缺乏HIF-2α不能通过LPS刺激产生M1炎症反应。低氧诱导因子在DCs的功能尚不明朗。缺氧诱导促炎细胞因子肿瘤坏死因子的生产α和il - 1βDCs。另一方面,DCs下培养缺氧少costimulatory分子和成熟标记和显示降低应对碳碳迁移趋化因子受体7型配体(101年]。
由于T细胞的活化和分化的过程是与代谢紧密相关开关,不意外的发现低氧诱导因子的作用在T细胞激活和分化。Th1、Th2和Th17细胞表现出增加糖酵解和氧化磷酸化与T调节细胞相比,它更依赖于脂质氧化和氧化磷酸化102年]。Th17 HIF-1高水平α和删除HIF-1α在T细胞体外抑制Th17细胞分化和实验性自身免疫性脑脊髓炎(103年]。相比之下,缺氧和删除的低氧诱导因子泛素化连接酶VHL HIF-1的促进稳定α和提高代Th17 CD4 +细胞。代Treg通常是相反的感应Th17 CD4 +细胞。因此,增强Treg HIF-1的情况下观察细胞分化α删除,不支持Th17细胞谱系分化(104年]。一个可能的分子机制诱导衰减Treg细胞发展是直接绑定和针对Treg lineage-defining转录因子Foxp3的退化(105年]。HIF-1α还会影响代谢适应的CD8 + T细胞和控制许多相关分子的表达效应函数和迁移106年]。HIF-1β缺乏T细胞显示减少的表达效应分子。总的来说,低氧诱导因子激活的缺氧微环境以及自由基阻力指标区域也许可以在支持炎症免疫细胞通过调制。
低氧诱导因子的水平也在提升管状细胞DN。未知如果HIF也直接促进炎症的管状细胞。然而,由于首选不是葡萄糖代谢燃料管状细胞,诱导这些细胞的行为可能有所不同。然而,表型改变的管状细胞促炎一直在观察DN。这可能有助于局部炎症。高葡萄糖和先进的糖化结束产品都可以激活NF -κB inflammasome和上调MCP-1 VCAM-1在管状细胞,同时也进一步促进ECM修改(107年]。大量的蛋白尿也被牵连在管状细胞的炎性表型(108年]。
最后,除了遗传易感性,DN大约需要10 - 20年发展成为多种恶性的结果之间的相互影响提供新陈代谢,细胞应激和损伤,慢性炎症,表观遗传变化。尽管我们获得了一些知识对DN的发病机制和近年来开发了一些治疗,目前我们仍无法阻止疾病进展到糖尿病肾功能衰竭。因此,它是至关重要的理解代谢异常的细节,利弊的低氧诱导因子激活和阻止慢性炎症的关键,以使更有效治疗DN。
利益冲突
作者没有任何利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是由福建省自然科学资助和自然科学基金批准号81370460郑冯。