文摘

的目标是。Dipeptidyl-peptidase IV抑制剂(DPP-4i)是最受欢迎的口服抗糖尿病的药物之一。然而,DPP-4i对糖尿病肾病的影响并不是完善的。本研究的目的是确定DPP-4i renoprotective效果,使用蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)作为指标,在2型糖尿病(T2DM)病人体内的病人。方法。这个回顾性观察性队列研究临床使用数据库的三级医院。尿白蛋白/肌酐比值的变化(UACR),估计肾小球滤过率(GFR) (eGFR),治疗后和代谢参数与这些参数的变化比较治疗前使用成对的学生的 以及。结果。意味着在整个研究UACR人口下降到大约45毫克/克DPP-4i治疗后1年,虽然增加大约39毫克/克1年DPP-4i治疗前( )。患者macroalbuminuria DPP-4i治疗后显示,白蛋白水平显著降低( );然而,所料微蛋白尿患者和正常蛋白尿没有显示改善蛋白尿水平治疗后。尽管eGFR DPP-4i治疗后1年没有改变,减少表皮生长因子受体在微蛋白尿患者和逆转放缓在macroalbuminuria所料或正常蛋白尿组,治疗后4年。结论。管理DPP-4i降低尿白蛋白排泄减少和减轻的表皮生长因子受体2型糖尿病患者。

1。介绍

糖尿病肾病是糖尿病最重要的并发症之一,与总体死亡率增加,心血管死亡率、心血管疾病和终末期肾病(1,2]。糖尿病肾病的主要和最早的临床表现是蛋白尿。蛋白尿是肾脏损害的主要标志,是由肾小球泄漏引起的。一般来说,蛋白尿是糖尿病肾病的标志;许多研究表明,蛋白尿与糖尿病肾病的进展,心血管死亡率和全因死亡率(3- - - - - -6]。此外,用药物降低蛋白尿与肾有关保护(7- - - - - -9]。然而,一些研究表明,糖尿病肾病蛋白尿不是一个适当的治疗目标(10]。事实上,循环和噻嗪类利尿剂导致减少蛋白尿,但没有改善肾的结果(11,12]。出于这个原因,蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)应该考虑在一起作为糖尿病肾病的替代标记。

Dipeptidyl-peptidase IV抑制剂(DPP-4i)是最受欢迎的和有效的口服抗糖尿病的药物。他们有很多优势,包括降糖效果的高、低低血糖的风险,没有与体重增加有关,在慢性肾功能衰竭的病人。然而,其功效对预防糖尿病并发症,尤其是糖尿病肾病,是不完善的。生理上,dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4)作用于肾元施加各种功能(13,14),和一些临床前研究表明,DPP-4i施加renoprotective效应(15- - - - - -17]。然而,临床证据关于DPP-4i治疗的肾保护作用是有限的。

大多数临床研究调查的renoprotective影响DPP-4i只有专注于评估albuminuria-lowering能力(18,19]。虽然提出了一些研究这个话题,现在仍不清楚DPP-4i减缓恶化的肾小球滤过率(GFR)在糖尿病肾病20.,21]。此外,几乎所有这些研究只包含短期随访数据(18- - - - - -22),包括只有一个DPP-4i药物;因此,他们无法评估效果根据药品类。

目前的研究旨在确定renoprotective DPP-4i的影响,使用蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)作为指标,在2型糖尿病(T2DM)病人体内的病人。

2。方法

2.1。研究设计和主题

一项回顾性观察性队列研究使用亚州大学医院的临床数据库,这是一个韩国三级医院有1108个床位。研究协议是亚州大学医院的机构审查委员会批准。

研究参与者的入选标准如下:(1)≥19岁与2型糖尿病国际疾病分类,确定十E11修改代码;(2)规定DPP-4i从3月1日,2010年2月28日,2014;和(3)数据在尿白蛋白肌酐水平基线,开始DPP-4i之前1年,1年后DPP-4i治疗开始。

排除标准如下:糖化血红蛋白(HbA1c)≤6.5%(48更易与摩尔)或> 10%(86更易与摩尔);肾小球滤过率(GFR)基线估计(eGFR)≤15毫升/分钟/ 1.73米2;目前接受透析;身体质量指数(BMI) > 40公斤/米2;用胰岛素治疗;类固醇治疗> 7天;和患者双肾素-血管紧张素系统(RAS)的封锁。

共有414名患者被包含在这个队列。患者分为三组根据基线尿白蛋白肌酐比值(UACR): (1) macroalbuminuria组(UACR≥300毫克/克, ),(2)微蛋白尿组(30毫克/ g≤UACR < 300毫克/克, 所料),(3)正常蛋白尿组(UACR < 30毫克/克, )。此外,我们进行了长期疗效分析评估DPP-4i在表皮生长因子受体的影响。研究中的患者队列规定DPP-4i曾连续四年以上,其血清肌酐水平测量基线,4年之前和之后的第一个处方DPP-4i,被包括在长期疗效分析。

2.2。数据提取

第一处方DPP-4i被定义为索引日期,日期和第一规定DPP-4i列为治疗药物在患者多个DPP-4i规定。停止DPP-4i疗法被指定为日期更改到另一个抗糖尿病药,药物处方差距超过30天,或研究结束日期(2015年5月31日)。药物依从性测量使用天覆盖的比例(PDC,吃药的日子除以整个随访持续时间)。PDC≥0.80被认为是表明患者药物依从性和PDC < 0.80的被分析。

人口特征,包括年龄和性别,从索引数据中提取。血压、身高、体重、糖尿病(DM)期间,实验室的测试和基线糖化血红蛋白、血脂、血清肌酐,尿尿肌酐、血白蛋白(即收集。最近的价值观衡量指数日期前90天的范围内)。这些参数的值治疗前后也使用同样的方法提取。UACR计算使用尿白蛋白肌酐水平从一个不计时的尿液收集。表皮生长因子受体测定使用饮食在肾脏疾病研究方程的修改(23]:

2.3。统计分析

所有分析都使用R软件(版本执行。3.2.3;R发展核心团队,维也纳,奥地利)。数据表示为±标准差。自控设计,比较是在个人,被用来估计renoprotective DPP-4i的效果。使用这种方法,所有的定常混杂因素(如性别、吸烟、种族、蛋白尿的地位,其他潜在疾病,和coadministrated药物)被取消,协变量和时间常数(如年龄、eGFR恶化由于DM,和DM持续时间)是适当的调整。成对的学生的 以及用于评估所有参数之间的统计差异之前和之后DPP-4i治疗。多元线性回归分析来评估协变量的影响在减少蛋白尿。

3所示。结果

3.1。病人的特点

共有414名患者2型糖尿病满足本研究的合格标准。包括病人的平均年龄 年,DM的平均时间 年。平均BMI和糖化血红蛋白 公斤/米2和 分别为%。二甲双胍和磺酰脲类规定的74.9%和69.8%的患者,分别有56.8%的病人被规定RAS抑制剂和59.2%的患者服用他汀类药物(表1)。

表1
患者基线特征( )。
3.2。UACR变化和代谢参数1年之前,DPP-4i治疗后1年

意味着在所有的病人增加UACR大约39毫克/克从1年前DPP-4i治疗DPP-4i治疗起始点,虽然是减少大约45毫克/克DPP-4i治疗开始后的1年( )。患者macroalbuminuria(≥300毫克/克)显示显著减少蛋白尿(图1, );然而,所料微蛋白尿患者和正常蛋白尿显示无显著变化。

(一)
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(b)
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(c)
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(d)
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图1
尿白蛋白/肌酐比值的变化DPP-4i治疗后1年,1年开始。尿白蛋白/肌酐比值的变化在所有患者macroalbuminuria患者(a)和(b),所料微量白蛋白尿(c),正常蛋白尿(d)。(数据提出了与标准意味着错误。)DPP-4i: dipeptidyl-peptidase IV抑制剂;UACR:尿白蛋白/肌酐比值。 值< 0.05。

平均糖化血红蛋白改善从8.6%(70更易与摩尔)到7.8%(62更易与摩尔)( ),指的是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平降低 mg / dL, mg / dL ( )。然而,表皮生长因子受体是没有改变DPP-4i治疗后1年与1年前相比DPP-4i治疗(表2)。

表2
UACR的变化、糖化血红蛋白、表皮生长因子受体和脂质DPP-4i治疗后1年,1年开始。
3.3。估计协变量的影响在减少蛋白尿

估计协变量的影响在减少蛋白尿,进行多元线性回归分析。虽然降低糖化血红蛋白是显示使用成对的学生的 以及,没有显著减少多元线性回归分析。此外,性别、年龄、收缩压没有解释的变化中看到UACR多元线性回归分析(表3)。

表3
多元线性回归分析预测变化的UACR。
3.4。表皮生长因子受体的变化之前4年和4年之后DPP-4i治疗

验证的长期影响DPP-4i表皮生长因子受体、表皮生长因子受体的变化从一个角度治疗4年DPP-4i治疗前和治疗后4年比较患者处方DPP-4i超过4年。共有78名患者被包含在这些患者的分析(特征出现在补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/1423191)。表皮生长因子受体4年平均变化从基线−22.4治疗之前,−9.1,−8.3 mL / min / 1.73米2所料的macroalbuminuria,微蛋白尿和正常蛋白尿组,分别为(图2)。然而,4年DPP-4i治疗后启动,eGFR macroalbuminuria组从54.3增加到58.5 mL / min / 1.73米2所料,在正常蛋白尿组从70.3到77.5 mL / min / 1.73米2。在每组学生的配对 治疗以及表皮生长因子受体的变化从一个点到4年DPP-4i治疗前和治疗后4年是统计学意义( 组)。

(一)
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(b)
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(c)
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(d)
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图2
表皮生长因子受体4年和4年的变化DPP-4i治疗后启动。表皮生长因子受体的变化在所有患者macroalbuminuria患者(a)和(b),所料微量白蛋白尿(c),正常蛋白尿(d),基线值的标准误差。DPP-4i: dipeptidyl-peptidase IV抑制剂;UACR:尿白蛋白/肌酐比值;−4 Y: 4年前DPP-4i治疗启动;−2 Y: 2年前DPP-4i治疗启动;2 Y: DPP-4i治疗后2年启动;4 Y: 4年后DPP-4i治疗开始。 值< 0.01。
3.5。子群分析性别、年龄、肥胖、慢性肾病阶段,和药物共同服用

进行亚组分析,以确定哪些子群与UACR变化和什么因素有关DPP-4i albuminuria-lowering效应。蛋白尿显著减少患者< 65岁的男女( )。但是,没有显著差异在发现蛋白尿患者分为根据他们的慢性肾脏疾病阶段。患者服用二甲双胍、他汀类药物和RAS抑制剂显示改善蛋白尿( )。Vildagliptin, sitagliptin saxagliptin, linagliptin减少蛋白尿无统计学意义(表4)。

表4
子群分析性别、年龄、肥胖、慢性肾病阶段,和药物共同服用。

4所示。讨论

这项回顾性队列研究表明DPP-4i可以降低UACR,尤其是2型糖尿病患者macroalbuminuria。有趣的是,DPP-4i减少蛋白尿的患者coadministered二甲双胍或他汀类药物。此外,DPP-4i可以保留患者的表皮生长因子受体2型糖尿病,不管他们的基线UACR。

一些机制建议下renoprotective DPP-4i在先前的研究的影响。DPP-4显示肾脏器官中最高的表达,主要表达在人类健康的肾脏近端小管(24]。然而,在糖尿病患者中,DPP-4也出现在肾小球(25]。由DPP-4i DPP-4抑制可以减少糖尿病模型大鼠肾损伤(16,17]。建议机制这种效果是DPP-4抑制移植肾环腺苷酸(营)生产升降循环基质细胞衍生factor-1a [26]。增加阵营有抗氧化作用,减少活性氧物种,这被认为是糖尿病肾病的主要原因。另一个建议的机制是DPP-4i提升活跃glucagon-like peptide-1,公认为移植的营地,减少氧化应激(27]。

在我们的研究中,eGFR后所料增加macroalbuminuria患者或正常蛋白尿DPP-4i ( ),而微蛋白尿患者的表皮生长因子受体还原速度是慢的在4年后DPP-4i起始相对于治疗开始前( )。据我们所知,这是第一个研究表明DPP-4i减轻eGFR下降。之前的研究表明,表皮生长因子受体并不是改善DPP-4i治疗(3 - 6个月后20.,21]。同样,表皮生长因子受体不同DPP-4i治疗后1年,但没有改善治疗4年后在我们的研究中。因此,长期DPP-4i治疗可能降低表皮生长因子受体与糖尿病肾病相关的下降甚至改进它。

尿白蛋白排泄减少DPP-4i治疗后在macroalbuminuria集团( 所料)而不是微蛋白尿和正常蛋白尿组。这个结果并不与先前的研究一致,这表明DPP-4i有albuminuria-lowering影响患者微量白蛋白尿(18,21]。然而,上述研究的随访时间较短的比我们的队列(3 - 6个月)和他们的患者只有sitagliptin规定。此外,尽管糖化血红蛋白降低DPP-4i政府后,糖化血红蛋白的影响降低蛋白尿并没有显著的多元线性回归。蛋白尿的变化不会受到性别、年龄、糖尿病持续时间、表皮生长因子受体,或在基线收缩压。

亚组分析中有关共同服用其他药物的尿白蛋白排泄减少患者给予二甲双胍,他汀类药物,RAS抑制剂。在T2DM病人中二甲双胍的renoprotective疗效仍然是有争议的。一些研究认为二甲双胍降低尿白蛋白排泄,renoprotective效应(28,29日];然而,其他研究显示,二甲双胍没有发挥这些有益的和保护作用30.,31日]。在我们的分析中,2型糖尿病患者与二甲双胍显示改善蛋白尿DPP-4i规定( )。二甲双胍和DPP-4i可能有协同renoprotective效果。然而,一个设计良好的研究提供充分的权力是必要的来验证这种保护作用。通常,他汀类药物干扰肾小球的血浆蛋白小管的吸收,从而导致一些病人蛋白尿(32,33]。也在我们的分析中,管理DPP-4i患者服用他汀类药物导致改善尿白蛋白排泄。生理上,DPP-4 glucagon-like peptide-1 DPP4(底物)受体在肾小管本地化。DPP-4i可能防止statin-induced蛋白尿通过未知的机制,以及减少蛋白尿由糖尿病引起的。然而,我们的研究没有专门设计用于评估任何statin-induced proteinuria-lowering效果。因此,大型前瞻性群组研究需要评估DPP-4i和他汀类药物的协同效应减少蛋白尿。

我们的研究的一个重要力量,队列包含长期治疗数据。先前的研究调查renoprotective DPP-4i只用短期的影响数据,和他们只显示albuminuria-lowering效应(18- - - - - -21,34]。因为我们的队列包含病人的数据之前4年和4年治疗开始后,我们能够证明下降eGFR被减少,甚至逆转。第二个力量我们的研究在于我们包括五DPP-4i类:sitagliptin, linagliptin, saxagliptin vildagliptin, gemigliptin。尽管这些药物之间没有明显差异,绝大多数与减少蛋白尿有关。可能在T2DM病人中不同albuminuria-lowering DPP-4i类施加影响。

对我们的研究有一定的局限性。首先,本研究使用了一个自控设计,因为没有对照组。在这个设计中,病人数据之前DPP-4i DPP-4i治疗后治疗相比,数据来估计DPP-4i的效果。虽然有一些弱点设计、定常混杂因素协变量和时间常数是正确使用每个患者自身的数据调整。其次,UACR计算从一个不计时的尿液收集。定时收集尿液会更好确认蛋白尿,如有昼夜变化和其他条件影响肌酐的排泄。然而,定时收集尿液在临床情况下是困难的,因为它是不方便。不像我们的回顾性研究,前瞻性群组研究中,像MARLINA-T2D研究,能够规避这样的缺点[19]。

总之,目前的研究表明,DPP-4i治疗可以改善糖尿病肾病,降低尿白蛋白排泄和减轻在T2DM病人中表皮生长因子受体的减少。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

年轻金姆和荣格Hyun Byun贡献同样co-first作家这个工作。年轻金设计的研究,分析数据和写的手稿。JungHyun Byun和Dukyong Yoon收集数据和分析数据。Ja年轻全Seung金韩Dae Jung Kim和Kwan-Woo李促成了讨论和审查和编辑手稿。Rae Woong公园,有金金设计研究和写的手稿。

确认

这项工作是支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(批准号nrf - 2014 r1a1a3050777);韩国卫生技术研发项目通过韩国健康产业发展研究所(KHIDI),由卫生部&福利,大韩民国(赠款nos HI16C0992和HI14C3201)。

补充材料

的患者基线特征包括在长期疗效分析DPP-4i eGFR。

  1. 补充材料