急性运动和长期运动对肝脏的影响Leptin-AMPK-ACC信号通路与2型糖尿病大鼠

文摘

目的。调查的影响,急性和慢性运动对葡萄糖和脂类代谢与2型糖尿病大鼠的肝脏引起的高脂肪饮食和低剂量链脲霉素(STZ)。方法。动物分为控制(CON)、糖尿病(直流),糖尿病慢性运动(DCE),和糖尿病急性运动(DAE)组。结果。与诈骗相比,瘦素水平明显高于血清和肝脏和ACC磷酸化在直流,但肝瘦素受体的水平,AMPKα1/2,AMPKα1,ACC蛋白质表达和磷酸化在直流显著降低。此外,肝糖原的含量显著降低,和TG、FFA水平显著增加直流场骗局相比直流相比,肝脏AMPK的水平α1/2,AMPKα2,AMPKα1,ACC磷酸化在DCE和DAE显著增加。然而,显著增加肝脏瘦素受体的水平和糖原显著降低TG、FFA水平只有在12月。结论。我们的研究表明,急性和慢性运动间接激活leptin-AMPK-ACC信号通路和胰岛素敏感性增加2型糖尿病大鼠的肝脏。然而,只有长期和长期锻炼提高了肝脏的葡萄糖和脂质代谢。

1。介绍

瘦素缺乏或功能障碍的主要原因之一胰岛素抵抗(IR)和脂质代谢紊乱1,2]。然而,2型糖尿病患者很少有瘦素的不足。人们已经发现,大多数2型糖尿病患者有较高的脂肪,但正常或增加血浆瘦素(3- - - - - -6),表明瘦素抵抗(LR)。某种程度的瘦素可以有效刺激活化蛋白激酶(AMPK)使磷酸化乙酰辅酶a羧化酶(ACC),进而减少了ACC活动,减少脂肪酸合成(7,增加脂肪酸的氧化(FA) [8),因此,维持体内脂质代谢的平衡。研究表明,即使是一个星期的高脂肪的饮食会引起瘦素迅速增加,导致脂肪堆积在外围组织红外光谱(9]。肥胖人群血清高瘦素水平的差别往往会经历一个对这些基因在下丘脑瘦素受体,脂肪组织和肝脏(10),导致周组织成为LR和促进脂质积累(11- - - - - -13]。脱脂组织已经知道过多的脂质沉积对细胞有毒性作用,对胰岛素的敏感性降低,最终导致糖尿病和代谢综合征(14]。肝脏中扮演一个重要的角色在葡萄糖代谢和脂类代谢的调节。此外,2型糖尿病和肝脏脂肪变性往往共存(15- - - - - -17),但因果机制尚不清楚。可能引发2型糖尿病可能与瘦素抵抗,进一步抑制肝脏AMPK-ACC信号通路,导致肝脏和全身代谢紊乱。

锻炼可以减少身体脂肪增加能源消耗和改善瘦素抵抗18,19]。然而,如何改善瘦素抵抗仍不清楚。之前的研究表明,运动可以移植的瘦素受体的表达和诱导的变化JAK-STAT3信号通路在leptin-resistant大鼠下丘脑和外围组织(20.,21]。运动后,正常大鼠骨骼肌增长,增加肝脏AMPK活性和Malonyl-CoA脱羧酶(MCD)途径,ACC和减少活动,进一步增加脂肪酸氧化和减少甘油酯合成(22]。我们之前的研究表明慢性和急性运动可以减少肥胖和降低2型糖尿病大鼠的血糖水平以及提高磷酸化和基因表达相关改善骨骼肌;AMPKα1/2及其子单元(AMPKα1,AMPKα2)减少ACC磷酸化(23]。

它是未知的,但是,运动是否会影响肝脏leptin-AMPK信号通路或是否能提高肝脏脂质代谢。在我们目前的研究中,2型糖尿病大鼠模型,给定一个高脂肪饮食和低剂量STZ,被用来解决这个问题。急性和慢性运动变量选择研究运动是否会影响蛋白表达和蛋白质磷酸化参与肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路。肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路之间的关系和脂质代谢,以及急性和慢性运动的影响途径,是调查。

2。材料和方法

2.1。动物

15个月大的雄性SD大鼠(450 - 470克)是由动物中心提供的军事医学科学院中国人民解放军(认证号SCXK(军队),2007 - 004年)。动物被安置在标准条件下(°C,湿度%,光周期12 h / 12 h黑暗)。实验程序依法进行指导建议的护理和使用实验动物,由科技部制定的1998年中华人民共和国,并被中国医科大学动物伦理委员会的批准。

2.2。动物模型

老鼠被随机分为控制饮食组(CON)和高脂肪饮食组(HFD)。控制饮食中碳水化合物57.3%,蛋白质18.1%,纤维素18.8%,和4.5%的脂肪和高脂肪饮食包括大豆蛋白23%,猪肉脂肪19.8%,玉米油19.8%,蔗糖24.5%,1.4%和5%的纤维素和补充维他命混合物,6.7%的矿物质的混合物,和0.2%的胆碱酒石酸氢盐。8周后,HFD老鼠注射STZ 30毫克/公斤(柠檬酸盐缓冲、pH值4.4σ)腹腔内注射,而反对老鼠注射柠檬酸同样体积的缓冲(1毫升/公斤)。4周注射STZ后,所有的动物与空腹血7.8以上更易与L / L和餐后血糖高于11.1更易被认为是糖尿病(24,25]。糖尿病大鼠被分为糖尿病对照组(直流),糖尿病慢性运动组(DCE)和糖尿病急性运动(DAE)。体重、水和食物摄入量每周检查。

2.3。慢性运动

老鼠训练游泳10 - 20分钟每次减少water-induced压力超过2天。每组两个或三个老鼠被放置在一个塑料圆柱的直径45厘米和60厘米深,水温的34-35°C。在最初的训练之后,老鼠接受慢性运动1小时/天,5天/周,8周。运动项目是按照卢西亚诺进行E程序做了一些调整(26]。

2.4。急性运动

急性运动是在两个90分钟的会议进行45分钟的间隔每个会话。执行的运动项目是按照Chibalin AV程序与一些修改(27]。动物模型制备和锻炼会话在沈阳体育学院的实验室进行。

2.5。血液样本收集和血生化

24-36小时后的最终会议分裂到8 - 16个小时后急性慢性运动或锻炼,所有老鼠都由单剂量腹腔内注射异戊巴比妥麻醉(15毫克/公斤)。从尾静脉和血清收集血液样本被离心分离1100 g×10分钟。血清葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和血清中瘦素水平测定使用一个自动分析器(rt - 1904 c;Rayto,中国)。血清胰岛素浓度决定使用一个未及Laemmli[描述28]。

2.6。胰岛素耐量试验(ITT)和血清胰岛素量化

胰岛素耐量测试后进行血液样本集合。大鼠禁食12小时麻醉和给定1.5 IU /公斤合成胰岛素(σ)。收集血液样本在0、5、10、15、20、25、30分钟后注入,离心机在1100 g×15分钟在4°C,并存储在−20°C到确定葡萄糖浓度。血浆葡萄糖()从去年的斜率计算广场的血浆葡萄糖浓度在线性阶段下降(26]。血清胰岛素也测量。

2.7。肝脏抽样

ITT公司后,动物牺牲麻醉下腹腔内注射硫喷妥钠(200毫克/公斤,美国国家卫生研究院)的建议。肝脏是孤立和放置在液态氮,然后立即转移到−80°C。免疫印迹分析和肝糖原的检测,联邦航空局,TG以后进行。

2.8。肝糖原含量

冷冻肝脏重,消化1 mol / L氢氧化钠(1:9 wt /卷)在80°C 10分钟,用1 mol / L盐酸中和,混合着6 mol / L盐酸最后2摩尔/ L盐酸的浓度。最终的解决方案是在85°C的环境中和2小时,再次与5 mol / L氢氧化钠(29日]。葡萄糖己糖激酶分析工具包(σ)是用来确定水解葡萄糖的浓度和葡萄糖含量是决定微摩尔的每克组织。肝脏FFA决心与脂肪酸工具包(σ)后,制造商的指示。肝脏TG测定甘油三酯测定设备(σ)制造商的指令后28]。

2.9。组织提取和免疫印迹

解冻冷冻肝脏,重,大约削减,放置在蛋白分离解决方案(Triton x - 100年1%,100毫米三羟甲基氨基甲烷、液pH值7.4,包含100毫米焦磷酸钠,100毫米氟化钠,乙二胺四乙酸10毫米,10毫米钒酸钠,2毫米phenylmethyl sulfonylfluoride,和0.1毫克/毫升抑肽酶),和ultrasonicated最大速度为30年代在4°C (JY92-IIN;Scientz、宁波、中国)。匀浆离心机在9 000×g在4°C 40分钟(hc - 3618 r;Zonkia,合肥,中国)。不溶解的物质被丢弃。上层清液中的蛋白质浓度使用布拉德福德的量化方法。然后,100年μg组织提取的混合同等体积的3×示例缓冲溶液(6.86 M尿素,4.29% SDS, 300毫米德勤,和43毫米三羟甲基氨基甲烷·盐酸,液pH值6.8)在室温下30分钟,受到钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(SDS - page, 10%聚丙烯酰胺凝胶),并转移到聚乙二烯二氟化物膜在4°C 2 h。膜被使用trihydroxymethyl甲胺缓冲盐+ Tween-20 (TBST)含5%牛血清白蛋白(σ)和洗TBST (pH值7.4)。抗体是溶解在TBST含有1%牛血清白蛋白在一夜之间在4°C。使用抗体包括瘦素、瘦素受体磷酸化ampk (p)α1(用力推^172年),AMPKα1,p-AMPKα2(用力推^172年),AMPKα2,p-AMPKα1/2(用力推^172年),AMPKα1/2,乙酰辅酶a羧化酶(ACC), p-ACC (Ser^79年)(细胞信号技术,贝弗利,妈,美国;1:000稀释)。乐队的利益被增强化学发光和吸光度测定使用可视化FluorChem V2.0凝胶成像分析软件(αInnotech,圣莱安德罗、钙、美国)。

2.10。统计分析

结果为平均值±标准错误(SE)。组间差异比较由单向方差分析(方差分析)。的值被认为是具有统计学意义。统计分析用JMP软件(SAS研究所,卡里,NC)。

3所示。结果

表1报告的身体重量和生化参数不同组的老鼠。当与对照组相比,直流组显示血糖浓度显著增加,瘦素,甘油三酯、总胆固醇、自由脂肪酸、酸和低密度。DC组还显示降低胰岛素敏感性和高密度脂蛋白胆固醇水平,分别。另一方面,体重,附睾的脂肪量,和血胰岛素浓度表现出较小的变化。所有这些变化是典型的II型糖尿病的代谢特点,证明动物模型准备使用高脂肪饮食+ STZ-induced障碍是适合当前的研究。

数据表1还说明了慢性运动对直流大鼠的影响。慢性运动可以显著降低血糖,瘦素,甘油三酯,总胆固醇、游离脂肪酸和低密度。相比之下,长期锻炼也可以增加胰岛素敏感性和高密度脂蛋白胆固醇的水平。急性运动可以降低血糖,但增加血糖消失率和没有明显对血脂异常和血浆瘦素浓度的影响。

CON组相比,肝糖原的DC组显著减少,但TG、FFA水平明显升高(表2)。这表明肝醣脂类储备和FAA的障碍。如表所示2、慢性运动有效地增加糖原含量和减少肝脏TG和FAA,而急性运动似乎没有影响肝脏葡萄糖和脂质储备。

理解底层机制的不同运动对2型糖尿病大鼠,蛋白质表达和蛋白质磷酸化概要文件使用免疫印迹(图检查2与凝胶),这些图像数据量化分析软件,在频率分布图(图1)。DC组瘦素的表达显著增高的对照组。瘦素表达后返回到基础水平慢性或急性运动(图1(一))。然而,瘦素受体的表达表现出相反的变化:一个相对低水平的瘦素受体为DC组和恢复水平慢性运动(DCE)和急性运动(DAE)组,分别为(图1(一))。有趣的是,ACC瘦素的表达表现出类似的趋势,和磷酸化ACC表现出类似的趋势的瘦素受体(图1 (e))。

活化蛋白激酶(AMPK)是负责下游蛋白激酶磷酸化。它由两个亚基,AMPKα1,AMPKα2。先前的研究已经发现了几个磷酸化在每个子单元,和磷酸化可以单独或同时发生。最常见的观察磷酸化的立场是刺^172年。

如图所示,蛋白质表达和AMPK的磷酸化水平α1/2,AMPKα1,AMPKα2在DC组(数据大大减少2(b),2(c)2(d))。慢性运动后,AMPK的蛋白质表达和蛋白质磷酸化α1/2,AMPKα1,AMPKα2回到正常水平升高在DCE和DAE组。

ACC磷酸化是减少直流组与对照组相比,这是符合增加肝脏TG、FFA水平表所示2。它表明leptin-AMPK-ACC的中断信号通路可能与肝脏脂质沉积。急性或慢性的练习可以增加ACC磷酸化。长期锻炼可以有效地修复肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路。因此,在DCE集团、肝糖原和瘦素和胰岛素敏感性显著增加。此外,TG、FFA减少,这有助于降低血脂和血糖。

DAE组,leptin-AMPK-ACC信号通路仍分裂到8 - 16个小时后急性运动活跃,增加胰岛素敏感性,但对肝醣脂类存储没有显著影响。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,长期高脂肪饮食+低剂量STZ可能诱发疾病的整个系统和中年大鼠肝脏脂质,与胰岛素和瘦素抵抗。这些现象类似于发病,进展,人类2型糖尿病和代谢特征(3- - - - - -6]。肝脏leptin-AMPK-ACC的中断信号通路可能是葡萄糖和脂质代谢紊乱中发现2型糖尿病。八周的慢性运动不仅有效地改善了leptin-AMPK-ACC信号通路,也减轻肝脏和整个系统脂质紊乱和部分逆转瘦素和胰岛素抵抗。急性运动可以激活leptin-AMPK-ACC信号通路,降低血糖水平分裂到8 - 16个小时,但至少没有显著影响肝葡萄糖和脂质代谢。

已经被广泛接受,过多的脂肪堆积强烈与胰岛素抵抗和瘦素抵抗的外围组织(肌肉和肝脏)14,30.- - - - - -35]。过度的营养和脂质沉积可能导致脂肪细胞的数量的增加,进一步刺激了瘦素的分泌。瘦素受体结合后,将抑制甘油三酯的合成,进一步促进游离脂肪酸的氧化,以避免过多的脂质沉积(36)和保持瘦体重(37]。一些研究表明,骨骼肌瘦素可以通过两种方式激活AMPK途径。在第一个激活,瘦素与骨骼肌直接诱导的快速和瞬时激活AMPK,和在第二激活机制,一个是α肾上腺系统激活AMPK通过下丘脑交感神经骨骼肌和诱导ACC磷酸化,从而进一步减少脂肪酸的合成(7]。这激活Malonyl-CoA脱羧酶途径减少Malonyl-CoA水平(MA),抑制脂肪的合成,消除了抑制肉毒碱palmitoyltransferase 1 (CTP1) [38),促进线粒体内膜的长链脂肪酸,并增加脂肪氧化和分解8,39,40]。缺乏瘦素和瘦素受体在糖尿病大鼠(fa / fa和ZDF)减少了AMPK活性在骨骼肌和肝脏,并促进脂肪存储。瘦素或管理AMPK活化剂能有效预防糖尿病的发展(41]。然而,对糖尿病大鼠的肝脏leptin-AMPK-ACC通路的影响引起的高脂肪的饮食+低剂量STZ尚不清楚。

我们的研究结果表明,DC组肝脏瘦素的表达明显增加,但瘦素受体的表达减少。此外,AMPK的表达和磷酸化α1/2,AMPKα1,AMPKα2被有效抑制。ACC磷酸化也抑制,减少糖原和TG、FFA的增加。这些数据表明,肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路有关肝葡萄糖和脂质代谢紊乱,可能解释脂肪肝的病因在糖尿病患者发病率。

体重的变化可能发挥作用在预防高血糖引起的有规律的体育活动,虽然它不可能是唯一的解释。在我们的研究中,糖尿病患者训练动物显示,体重略有增加,这让人质疑是否改善胰岛素敏感性是体重增加的影响的后果。为此,血甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸的浓度也检查和发现显著减少了运动训练。这个相对减少糖尿病的生化参数训练动物可能有贡献,至少在某种程度上,他们的改善胰岛素敏感性。此外,糖尿病动物被提交给急性运动,没有对体重的影响。而慢性运动对瘦素的影响是与身体状况相关,慢性运动没有任何影响运动员的血瘦素水平,但降低了非专业运动员的瘦素水平与正常体重42,43],肥胖者,和肥胖的老鼠也会降低身体脂肪和骨骼肌脂质积累,可预防或减轻瘦素抵抗(44]。适当的运动可以有效降低糖尿病大鼠和人类的血清中瘦素(45),轻松瘦素抵抗,抑制糖尿病的发展。慢性运动对瘦素受体的影响也是有争议的。研究表明,慢性运动可以在下丘脑瘦素受体表达下调基因表达(46)和改善衰老大鼠的胰岛素抵抗。另一项研究表明,长期锻炼可以减少肝脏瘦素受体基因的表达,降低血浆瘦素水平与高脂肪饮食的老鼠(47]。在我们之前的研究中,我们发现,慢性运动可以减少身体的脂肪和血瘦素水平可提高基因表达的脂肪组织瘦素受体的胖老鼠以及改善瘦素抵抗。符合我们之前的研究中,瘦素表达降低,增加瘦素受体的表达也发现高脂肪饮食+低剂量STZ-induced 2型糖尿病老鼠,24-36小时后慢性运动。同意发表数据,耐力运动还可以增加下丘脑瘦素受体基因表达和JAK2-STAT3信号通路的激活,降低瘦素和胰岛素水平(48]。发现瘦素受体的表达增加过度增大的肱三头肌的职业网球选手(49]。

慢性运动对AMPK途径的影响主要是研究骨骼肌。慢性运动可以有效降低骨骼肌神经酰胺水平高脂肪饮食的老鼠和恢复刺激骨骼肌葡萄糖运输。此外,瘦素刺激骨骼肌AMPK-ACC通路中的磷酸化,和促进了足协的氧化分解44,50]。Zucker OLETF大鼠,线都有代谢异常,长期锻炼诱导增加ACC的磷酸化,和脂肪分解,减少脂肪合成在骨骼肌。慢性运动对肝脏的影响leptin-AMPK-ACC通路尚未报道,尽管增加肝脏ACC磷酸化,AMPKα1 -α2-subunit mRNA /蛋白表达被发现(51]。在我们目前的研究中,我们发现不仅是肝脏AMPKα1/2,AMPKα1,AMPKα2蛋白表达增加,但增加磷酸化水平也看到的,这也进一步诱导ACC磷酸化,抑制TG合成,促进了FFA氧化,降低脂质储存在肝脏和废除胰岛素和瘦素抵抗。急性运动对瘦素的影响可能会受到许多因素的影响如运动压力和强度,以及个人的身体状况。Bouassida报道,一次性运动对瘦素水平的影响与能源消耗和运动时间。能源消费低于800千卡或< 60分钟的活跃运动不会改变血清中瘦素的水平;然而,能源消耗超过800千卡或者≥60分钟可以刺激脂解作用,降低血清中瘦素水平(13]。8-16小时后急性运动(90分钟2),瘦素表达明显减少和其受体表达在糖尿病大鼠的肝脏显著增加。此外,AMPKα1/2,AMPKα1,AMPKα2和ACC磷酸化水平增加,但没有显著的影响是明显的肝脏脂质和糖原存储。我们的数据表明,急性运动可以激活肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路,促进脂质动员,抑制脂质合成。这个结果也被其他组织所示。与我们之前的研究结果相一致,AMPKα用力推^172年和ACC磷酸化水平增加骨骼肌急性运动3小时后(23]。增强骨骼肌AMPKα2活动,AMPKα2,ACC磷酸化水平也发现类似的人类研究[52,53]。此外,Koh等人进一步证实,急性跑步机锻炼减少ACC在大鼠脂肪细胞活动(54]。

5。总结

受损的肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路是葡萄糖和脂质代谢紊乱密切相关的高脂肪饮食+低剂量的STZ-induced 2型糖尿病大鼠。我们进一步证实,慢性运动可以间接修复leptin-AMPK-ACC信号通路在这些老鼠,减轻肝脏和身体脂质紊乱,改善IR和LR。急性运动也可以间接激活肝脏leptin-AMPK-ACC信号通路,增加胰岛素敏感性,但应该注意的是,不可逆转的肝脏脂质引起的疾病是高脂肪的饮食。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢中国国家自然科学基金会的资金支持(批准号30971414和30971414),他们还感谢李鲍文,赵刚,和刘会理,中国医科大学的老师,因为他们的帮助与实验处理。其次,作者要感谢毕业歌曹国伟,李余,和风扇Changming援助与模型建立。第三,他们想给他们的员工的沈阳体育大学重点实验室提供的设备。

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