文摘

我们分析了内皮功能和葡萄糖代谢异常患者的氧化应激,葡萄糖负荷的影响,nateglinide的影响。109名参与者被分成新诊断糖尿病,前驱糖尿病,和控制。空腹血浆葡萄糖(台塑),餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白( )和糖化白蛋白(GA)之间存在着显著的差异在学习小组( )。一氧化氮(NO)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IRI)水平明显不同的新诊断糖尿病与控制( )。葡萄糖负荷降低血流介导endothelium-dependent扩张(FMEDD),不,和超氧化物歧化酶(SOD) ( )。禁食和葡萄糖负荷FMEDD台塑,分, ,GA负相关( −0.4602−0.3895−0.3897, 0.4494、0.4803−−−0.3885; ),而没有、SOD和HOMA -β呈正相关( ,0.3211,0.311,和 ,0.361,0.2569; )。与nateglinide治疗后,台塑,显著降低分,GA,糖化血红蛋白,endothelin-1 (ET-1)、丙二醛(MDA)和HOMA-IRI观察,而FMEDD,不,和增加SOD ( )。因此,这项研究证明了葡萄糖负荷的不利影响内皮功能和氧化应激。Nateglinide降低血糖,减少胰岛素抵抗、氧化应激、改善内皮功能在新诊断糖尿病。

1。介绍

糖尿病的发病率全世界以惊人的速度增加。糖尿病的患病率,世卫组织报告为3.46亿,预计在未来进一步推进如果不治疗(1]。糖尿病、慢性代谢紊乱的特点是高血糖症和葡萄糖耐受不良,与macrovascular和微血管并发症(2]。Diabetes-induced血管并发症如心血管、脑血管和周围血管疾病的寿命和生活质量产生不利影响的病人。

在细胞水平上,内皮细胞和血管平滑功能障碍以及凝血系统异常与糖尿病血管并发症的发病机理(3]。在这些因素中,血管内皮功能障碍是一个关键的促进糖尿病血管并发症的病理因素。氧化应激的主要机制之一,负责血管内皮功能障碍,是介导通过增加活性氧(ROS)。升高活性氧生成通过多种生化途径影响hyperglycaemic条件(4]。在正常血管内皮,监管介质,如没有,前列腺素类,endothelin-1 (ET-1)和血管紧张素ⅱ,保证血管内稳态(5]。然而,ROS食不,因此限制了其可用性血管内稳态(6]。受损的内皮再生和血管生成过程最终导致糖尿病危害微和macrovascular并发症(7]。

在研究血糖波动的影响在糖尿病患者氧化应激,这是观察到有增加引发氧化应激条件下葡萄糖的波动或血糖波动与慢性持续高血糖症(相比8]。血糖的变化正在发生,以及相关的增加严重冠状动脉疾病(CAD)在2型糖尿病患者9]。台塑在正常范围内波动的非糖尿病患者健康个体与加重动脉硬化(10]。然而,Major-Pedersen et al。(2008)报道,口服葡萄糖负荷不会导致内皮功能障碍在健康个体平均血糖水平在5.6更易与L和胰岛素在27.2更易与L,在2小时后血糖(11]。然而,最近的一项研究表明,口服葡萄糖负荷减毒的肱动脉血流介导性舒张包括健康人(12]。

2型糖尿病的进展的特点是早期胰岛素分泌,导致餐后高血糖症。这最终导致胰岛素抵抗[5]。早期使用胰岛素促分泌素可以有选择地增强meal-induced胰岛素分泌,导致改善餐后高血糖症,因此预防2型糖尿病。Nateglinide、胰岛素促分泌素已被证明有选择地增强meal-induced早期胰岛素分泌,导致用餐时间血糖控制。早期研究表明,nateglinide可以有效地恢复正常的血糖反应曲线在口服葡萄糖负荷后患者糖耐量受损(IGT) (13]。

根据这些早期的观察,本研究的目的是检测血管内皮功能和葡萄糖代谢异常患者的氧化应激水平,了解葡萄糖负荷后的变化。这项研究还旨在分析nateglinide对血管内皮功能的影响,在新诊断糖尿病患者氧化应激。

2。患者和方法

2.1。研究人口和研究设计

研究协议是经卫生部北京医院伦理委员会批准。知情同意是获得所有的参与者。

研究参与者招募从北京医院内科、内分泌科诊所从6月到2010年12月。入选标准并没有以前的历史(1)糖尿病或葡萄糖调节(2)高血压、血脂异常和(3)。受试者年龄在35岁至65岁(平均年龄 60年),其中49例男性和女性。所有受试者无关,属于汉代。排除标准:(1)糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒,hyperosmolar nonketotic hyperglycaemic昏迷和低血糖综合征,(2)继发性糖尿病,(3)高血压、冠心病、dyslipidaemia、血管炎症、血管狭窄、动脉粥样硬化末梢血管病变,(4)患者肾功能异常(血清肌酐> 178μmol / L,血尿素氮> 9更易/ L)和异常肝功能(转氨酶超过正常的两倍),(5)严重自身免疫性和血液疾病,(6)出现发烧、传染病以及老年痴呆症和其他精神疾病,(7)当前使用抗高血压药物,降血脂药物和其他药物,影响血管内皮功能,(8)患者拒绝治疗4周后和/或全面审查。109年参加招聘符合上面的标准。所有参与者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),进行血流介导endothelium-dependent扩张(FMEDD),和其他检测指标。

2.1.1。数据收集

病人的人口统计数据,关键统计数据(身高、体重、身体质量指数(BMI)、血压),从所有参与者收集病史。空腹血浆葡萄糖(台塑),餐后血糖(PPG)、糖化血红蛋白( )、糖化白蛋白(GA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、肌酐(CRE)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、尿酸(UA)、血清胰岛素(INS)、血清c -肽一氧化氮(NO), endothelin-1 (ET-1)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)被发现在所有参与者。

2.1.2。糖尿病诊断标准

糖尿病的诊断是基于世界卫生组织指定的诊断标准(2006)。的结果的基础上口服葡萄糖耐量试验(OGTT),要么被诊断出糖尿病患者(台塑≥7.0更易与h / L或2血浆葡萄糖(PG)≥11.1更易/ L), IGT (2 h PG 7.8 - -11.0更易/ L),或空腹血糖受损(IFG)监管台塑6.1 - -6.9更易/ L (OGTT) [14]。正常葡萄糖代谢是由OGTT值6.0更易/ L或更少(台塑)和7.7更易与/或更少(2 h PG)。OGTT的基础上的结果,109名参与者被分为3组,即新诊断2型糖尿病组( ;25个男性和18个女性的平均年龄 年),前驱糖尿病组( ;12个男性和21个女性的平均年龄 年)和对照组( ;12个男性和21个女性的平均年龄 年)。

在新诊断糖尿病患者,32(19雄性,13名女性,平均年龄 年)患者签署知情同意被nateglinide (120 mg tid), 3例患者提供饮食管理和锻炼,3是管理的强化胰岛素治疗,3其他病人在其他抗糖尿病的药物治疗,2例失访。新诊断2型糖尿病组、药物依从性为98.10%。

只有32个糖尿病患者nateglinide有重复的测量,糖尿病患者和32的重量测量经过4周的治疗。

2.1.3。处理协议

32岁的糖尿病患者服用nateglinide 120毫克的剂量tid。分析关于内皮功能的变化和氧化应激在这些患者相比,预处理和posttherapy治疗4周后间隔。

2.2。实验室方法

执行的各种生化测试包括台塑、分,总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、肌酐(CRE)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸aminotranferase (AST),尿酸(UA)、血清胰岛素(INS)、血清c -肽,糖化血红蛋白(HbA1c)。这些测试进行了生化实验室。测定糖化白蛋白(GA)是使用一个测试套件执行由日本透公司提供。

其他生化测试中并没有估计通过硝酸还原酶方法,MDA的硫代巴比土酸(稍后通知)方法,总超氧化物歧化酶(SOD),黄嘌呤氧化酶法和酶联免疫吸附测定ET-1(检测组件从南京建成生物工程研究所和美国R和B公司;设备灵敏度:0.5 g / L)。

2.3。血流介导Endothelium-Dependent扩张(FMEDD)

FMEDD使用飞利浦飞利浦IU22(意大利)进行高分辨率的多功能彩色多普勒超声诊断仪器探头4 - 8 MHz的频率。受试者被要求在仰卧位休息轻松测试之前至少10分钟,右臂手肘以上的成像肱动脉男童厘米以上肘前的折痕(15]。纵切片图像被调整探测深度和获得承认测量肱动脉直径D0(同步心电图R波)。

2.4。反应性充血试验

血压袖带绑在前臂和膨胀到280毫米汞柱为5分钟。由通货紧缩期间肱动脉反应性充血的结果图像记录在50年代到60年代和90年代,肱动脉直径(D1)。反应性充血(百分比)计算肱动脉直径扩张后如下: 参见[16]。

在整个测试过程中,采用超声波探头在一个固定的位置由同一超声专业人士操作使用相同的测试设备。上面的人测量测量不知道属于哪一组的病人。

2.5。胰岛素敏感性和β细胞功能评价

HOMA胰岛素敏感性和基底β计算细胞功能 参见[17]。假设

2.5.1。葡萄糖负荷

各种测试测量而禁食2小时后口服75克葡萄糖的消耗。

2.6。统计分析

使用epidata3.0和双平行执行数据输入条目。所有数据被SAS9.1.2分析软件。结果连续变量的均值±标准差。3组比较,方差分析(方差分析)是用于正态分布和方差齐性之间的组织。非参数测试方法被用于不完整的方差,如果不满足正态分布。多重比较方法被用来检查两组之间的差异具有统计学意义。重复测量方差分析被用于比较空腹葡萄糖负荷后2小时。比较前和后工序的新诊断2型糖尿病、单一样本t以及使用如果符合正态分布的差异;签署等级测试使用如果不符合正态分布的差异。皮尔森和斯皮尔曼相关分析是用于检查各种指标之间的相关性。多重比较方法被用来检查统计学意义在两组之间的差异。对所有分析,P值小于0。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。分析临床代谢参数在不同的葡萄糖代谢状态和葡萄糖负荷后

体重指数、肝脏和肾脏功能在前驱糖尿病之间具有可比性,新近诊断的2型糖尿病患者和对照组( )。尽管ALT和AST值与高架在新诊断2型糖尿病组与对照组相比,尿酸水平在前者显著增加。( )(表1)。

表1
一般临床资料分析。

统计上显著的差异在光纤光栅观察,分,DPG, ,GA在对照组中,前驱糖尿病组和新诊断2型糖尿病组( )。然而,增加总胆固醇、TG和在这三组(低密度没有明显不同 )。高密度脂蛋白胆固醇和HOMA-IRI之间明显不同的新诊断2型糖尿病组和对照组( )(表2)。

表2
相关生化指标的分析。

在禁食和在葡萄糖负荷后2小时,FMEDD前驱糖尿病和SOD表现出显著差异,新诊断的2型糖尿病患者和对照组( )。没有显著降低和前驱糖尿病的新诊断2型糖尿病组空腹葡萄糖负荷后2小时,与对照组(相比 )。此外,空腹没有明显减少新诊断2型糖尿病与前驱糖尿病组相比 )。在三组中,FMEDD,不,和SOD水平相比明显降低葡萄糖负荷后禁食级别( )。然而,MDA的水平和ET-1禁食2小时后血糖负载3组之间没有显著差异。( )对照组和新诊断2型糖尿病组,ET-1和MDA显著增加( )(表3)。网络资源提供了额外的数据相关性分析1。

表3
FMEDD之间的差异,不,ET-1,葡萄糖负荷后MDA, SOD。

nateglinide治疗对血管内皮功能的影响以及氧化应激对新诊断2型糖尿病患者也进行了分析。台塑、PPG、DPG,糖化血红蛋白,GA, HOMA-IRI nateglinide治疗后明显下降( );低密度也nateglinide治疗后显著降低( )。显著降低ALT和AST水平也记录治疗后( )。减少TC、TG和高密度脂蛋白胆固醇和HOMA - CRE和增加β治疗后没有显著( )(表4)。

表4
比较生化参数的新诊断2型糖尿病患者治疗前后nateglinide。

治疗nateglinide显著增加调频,不,和SOD水平都在禁食和葡萄糖负荷后2小时在新诊断2型糖尿病的患者,( )然而,ET-1和MDA显著降低治疗后( )。治疗后,平均体重没有显著性差异比较与前( )(表5)。

表5
FMEDD的变化,不,ET-1, MDA, SOD与nateglinide新诊断2型糖尿病治疗后。

4所示。讨论

4.1。在不同的葡萄糖代谢临床代谢参数

在肥胖和超重人群,内皮功能障碍出现之前出现明显的代谢紊乱和心血管疾病症状(18]。剂量反应关系BMI和FMEDD已经证明(19]。然而,在目前的研究中,BMI是观察学习小组中没有明显不同。虽然FMEDD下降随着BMI的增加,差异无统计学意义( )。因此,目前的研究没有证明前驱糖尿病的BMI对内皮功能的影响,2型糖尿病患者,和正常的人。身上观察到氧化应激、内皮功能障碍与高尿酸浓度增加(20.]。我们的研究也证明了显著增加尿酸的水平相比,糖尿病患者控制人口。在糖尿病患者FMEDD也显著降低。此外,尿酸显示显著负相关与空腹葡萄糖负荷后SOD和草皮。这些结果表明角色尿酸在氧化应激在糖尿病患者。dyslipidaemia患者、高血压等等被排斥在这项研究中,它将导致选择患者2型糖尿病人口又不代表大多数人的糖尿病患者往往有高血压以及hyperlipidaemia。因为高血压,冠心病,dyslipidaemia、血管炎症、血管狭窄,和动脉粥样硬化外周血管病变可能影响血管内皮功能,dyslipidaemia患者,高血压等等被排除在外,以避免混淆因素。

显著差异水平的血浆葡萄糖(台塑、PPG、DPG)、糖化血红蛋白,GA学习小组中证明这些参数反映了个体的葡萄糖代谢。Dyslipidaemia是负责内皮功能障碍的主要因素之一(21]。增加TG与增加游离脂肪酸(FFA)生产导致线粒体ROS增加生产。此外,减少细胞内谷胱甘肽抗氧化防御系统和FFA的增加进一步增加氧化应激(22]。然而,由于在这项研究中,血脂异常患者被排除在外,增加水平的TC, TG,低密度,虽然不显著,表明dyslipidaemia内皮功能和氧化应激的影响。

4.2。葡萄糖负载氧化应激、内皮功能

许多临床超声数据表明,早期糖尿病,FMEDD既受损而禁食以及葡萄糖负荷后但nitroglycerin-mediated endothelium-independent扩张(NMEID)与正常人相比没有显著差异(23,24]。nonendothelium-dependent血管扩张功能和血管平滑肌细胞功能是正常的在早期的糖尿病人表明,内皮功能障碍先于血管结构变化在糖尿病慢性糖尿病的血管疾病的进展。在这项研究中,FMEDD(禁食2小时后血糖负荷)与台塑负相关,分,糖化血红蛋白,遗传算法,并与不呈正相关,SOD和HOMA -β。这表明,血糖水平会影响内皮功能障碍。同时,FMEDD之间的显著相关性,没有,SOD表示没有和抗氧化压力的强烈影响endothelium-dependent血管舒张。FMEDD之间的负相关(葡萄糖负荷后2小时)和低密度脂蛋白增加可能是由于氧化应激相关的急性血糖波动。这是由早期的发现,氧化应激增加触发条件下糖尿病患者血糖波动或血糖波动与慢性持续高血糖症(相比8]。此外,Ox-LDL-C氧化低密度脂蛋白的形式,也可以增加超氧化物阴离子( ),导致内皮细胞功能障碍(25]。

许多研究表明,内皮功能障碍存在于前驱糖尿病组,包括IGT或糖尿病前期(26- - - - - -28]。在这项研究中,FMEDD、没有和SOD在禁食和葡萄糖负荷后2小时在学习小组中明显不同。多项研究表明,HOMA-IRI显著增加和HOMA -β显著降低糖尿病患者(29日,30.]。我们的研究结果与这些观察结果一致。在这项研究中HOMA-IRI和BMI、台塑、分,糖化血红蛋白表现出显著的正相关性而HOMA -β和台塑、糖化血红蛋白和GA是负相关的。这表明,血糖水平高,β细胞功能降低,胰岛素抵抗氧化应激可以加重胰腺更明显β通过促进细胞功能障碍的早期细胞凋亡β细胞。此外,HOMA -β和FMEDD(禁食和葡萄糖负荷后2小时)呈正相关。与减少β细胞功能,不得抑制合成,破坏内皮没有合酶(以挪士),导致内皮功能障碍(31日]。

葡萄糖负荷后急性血糖波动会引起一系列的不良反应,包括增加胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍。内皮细胞在一个稳定的高葡萄糖环境有一定的适应能力,而血糖波动受损内皮适应能力(32]。前瞻性随访研究中2型糖尿病患者餐后高血糖症被认为是心血管疾病的一个独立危险因素(33]。许多动物实验证实,急性血糖波动增加单核细胞血管内皮的粘附,这有更多的影响导致内皮功能障碍与变化由于持续的高血糖症(34,35]。葡萄糖负荷后血糖波动可以快速抑制肱动脉endothelium-dependent葡萄糖耐量受损和糖尿病患者的血管舒张(36- - - - - -38]。我们的研究结果也同意这些观点,FMEDD,不,和葡萄糖负荷后SOD明显降低空腹时相比。相比之下,ET-1和MDA要显著高于新诊断糖尿病组。同时,积极的相关性被DPG和台塑分,GA, HOMA-IRI, TG,糖化血红蛋白。禁食和2小时血糖负荷DPG FMEDD,不,SOD是负相关的。因此,脆弱的内皮功能糖尿病血糖波动后进一步受损。

4.3。Nateglinide内皮功能和氧化应激的影响

许多抗氧化剂药物被用于降低高葡萄糖的毒性危害ROS和相关途径来减少氧化应激。在这项研究中,我们评估了nateglinide疗法对内皮功能的影响和氧化应激在新诊断2型糖尿病患者。Nateglinide被认为是减少葡萄糖自动氧化,从而减少氧自由基的生成多元醇通路和糖酵解途径通过降低血糖(39]。在研究Major-Pedersen et al . (2008), nateglinide可以改善内皮功能降低餐后高血糖症和刺激早期胰岛素分泌胰岛素抵抗患者(11]。Nateglinide减少氧化应激和恢复颈动脉内膜中层厚度严格控制血糖的2型糖尿病患者(40]。在这项研究中,平均体重没有显著差异与之前的治疗后进行比较。因此,影响血管内皮功能和氧化应激的体重的变化首先排除在外。在本部分中,台塑、PPG、DPG,糖化血红蛋白,GA, HOMA-IRI ET-1, MDA明显降低与nateglinide后处理条件相比,预处理。FMEDD、没有和SOD在禁食和葡萄糖负荷后2小时显著更高。低密度、ALT和AST水平也与nateglinide治疗后显著降低。尽管TC和TG下降,高密度脂蛋白胆固醇和HOMA -β增加nateglinide治疗后,这些变化在统计学上不重要的( )。

这些研究结果的基础上,我们得出这样的结论:nateglinide可以显著降低血糖,减少胰岛素抵抗、改善血管内皮功能,降低氧化应激。所涉及的机制nateglinide-mediated改善内皮功能和氧化应激可能是如下:(1)通过作用于胰腺β细胞,nateglinide可能迅速而短暂抑制三磷酸腺苷(ATP)敏感钾通道(K三磷酸腺苷频道)改造早期胰岛素分泌,也有类似的生理胰岛素分泌的模式。早期阶段的分泌胰岛素可以直接作用于肝脏和抑制肝葡萄糖输出降低餐后血糖水平,可减少血糖波动对内皮功能的影响和氧化应激;(2)nateglinide可以抑制脂类分解,减少游离脂肪酸水平和氧化应激;(3)早期胰岛素分泌可以维持正常的内皮功能,从而抑制炎症因子的分泌。

因此,减少血糖波动减少内皮功能障碍和氧化应激是有益的,因为它延迟糖尿病血管并发症的发展。

确认

这项研究已经从主题立信郭教授的指导下,设计和实现的变化试验。在这一点上,作者衷心感谢郭教授立信,卫生部北京医院的内分泌和新陈代谢。他们承认的贡献由内分泌学家协助收集病例,超声部门血管超声检测、实验室部门收集血清样本,通过免疫学实验期间,实验室和北京协和医科大学基础医学流行病学部门负责这项研究的统计分析。