文摘

客观的。审查当前的文献调查的影响dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂在心血管疾病(CVD)的危险因素。方法。我们进行了一项搜索PubMed和MEDLINE数据库,使用术语DPP-4抑制剂结合以下条款:代谢综合征、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖和心血管疾病。我们回顾了100年相关研究的227篇文章,排除单一案例报告,使用动物模型研究,报告不是用英语写的。我们包括38综述文章的引用。结果。大多数最近的临床研究表明DPP-4抑制剂对心血管有益的影响(CV)系统。这些代理可能有可能降低血压,改善血脂和内皮功能障碍,降低macrophage-mediated炎症反应,防止心肌损伤。结论。DPP-4抑制剂有一些心血管保护作用在2型糖尿病(T2DM)病人体内除了抗糖尿病的行动。长期结果的临床试验正在进行调查的影响DPP-4抑制剂在高架简历患者2型糖尿病的风险。进一步调查的群体才能评估心血管保护作用的确切机制DPP-4抑制剂。

1。介绍

2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病,如果不及时治疗或研究不够会导致严重的微血管和macrovascular并发症管理。降糖药物的血如二甲双胍、磺酰脲类衍生品和胰岛素均可改善2型糖尿病患者的血糖控制,但这些代理有限或没有影响相关的简历附带2型糖尿病危险因素包括血脂异常、高血压和肥胖。治疗与磺酰脲类衍生物和胰岛素与体重增加有关,这可能会减少对血管的端点,任何积极作用和thiazolidinediones甚至与心血管疾病的风险增加有关(1,2]。因此,有必要以确保任何新的药物治疗2型糖尿病与有害影响的简历没有联系的结果。

葡萄糖体内平衡是通过一个复杂的相互作用的激素,主要是胰岛素、胰高血糖素,糊精,肠促胰岛素。肠促胰岛素分泌于胃肠道对食物摄取和有一些系统性影响,包括glucose-dependent刺激胰岛素分泌的胰岛细胞(3]。两个肠促胰岛素已确定:glucagon-like peptide-1 (GLP-1),来源于L-cells远端小肠和大肠和glucose-dependent insulinotropic多肽(吉普赛人),来源于K-cells近端小肠。额外GLP-1包括抑制餐后胰高血糖素分泌的影响从胰腺β细胞,减缓胃排空,增强饱腹感在下丘脑水平导致减少食物摄入量(4,5]。GLP-1和GIP是降糖药物的,可以干扰餐后高血糖,已与简历相关并发症(6]。G-protein-coupled受体glp - 1在其他组织包括心脏细胞存在,但他们的生理作用在这些其他网站是未知的(7]。

酶dipeptidyl肽酶- 4 (DPP)也称为腺苷脱氨酶蛋白质络合,降低有glp - 1和GIP接收glp - 1活性代谢物。药理竞争性抑制DPP-4增加半衰期和活跃的肠促胰岛素的生物利用度,增强他们的生理效应。目前DPP-4抑制剂包括sitagliptin、saxagliptin linagliptin alogliptin, vildagliptin。前四个批准在美国和世界各地的治疗2型糖尿病;vildagliptin已经批准在欧洲和拉丁美洲。这个类的其他成员在III期临床试验,包括dutogliptin和gemigliptin。每日剂量从100毫克,sitagliptin 5毫克saxagliptin linagliptin,其功效的药物都是类似的降低糖化血红蛋白水平,安全资料,病人耐受性(8]。DPP-4抑制剂导致平均糖化血红蛋白下降范围在0.5%和1%之间(9]。在本文中,我们将关注保护简历DPP-4抑制剂的影响。

2。方法

我们进行了一项搜索PubMed和MEDLINE数据库使用术语DPP-4抑制剂结合以下条款:代谢综合征、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖和心血管疾病。我们回顾了100年相关研究的227篇文章。我们排除了单一的案例报告,研究利用动物模型和报告不是用英语写的,和包括38引用综述文章。

3所示。高血压

2型糖尿病和高血压通常在同一病人共存。有几个临床研究的潜在影响DPP-4抑制剂在简历包括高血压危险因素。有足够的数据来确定影响是直接与DPP-4抑制或通过调制的肠促胰岛素激素介导的生理机能。沙et al。10]表明,抑制DPP-4微循环内放松血管张力由一氧化氮引起周围血管舒张和降低外周血管阻力。研究人员提出,这类药物对血管松弛的影响可能促进更好的控制血压(11,12]。然而,在大多数人类DPP-4试验,没有一致的对血压的影响。

在一个小型研究Mistry et al。13)发现,sitagliptin非糖尿病的患者的治疗与减少2 - 3毫米汞柱的收缩压作为评估24小时动态监测。相反,Marney et al。14]提出不良DPP-4抑制血液动力学的相互作用的可能性和高剂量ACE抑制人类。sitagliptin与卡托普利同时使用时,ACE抑制的抗高血压作用被削弱了。这种效应被认为是随后从激活交感神经系统的P物质和减少神经肽Y的退化,导致下游血管扩张性效果降低。

在一个双盲、随机、多中心、平行组研究中,Bosi et al。15]研究治疗50毫克vildagliptin每日100毫克每日vildagliptin和安慰剂的病人接受二甲双胍与血糖控制不足24周。结果表明,收缩压和舒张压都倾向于减少在研究在每个治疗组与安慰剂相比。舒张压下降的患者接受100毫克每日vildagliptin明显大于接受安慰剂的病人。需要更多的研究来阐明DPP-4抑制对高血压的影响。

4所示。血脂异常

增加循环水平的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和甘油三酯与心血管疾病风险升高2型糖尿病有关。此外,nonfasting独立或餐后高甘油三酯血症与心血管疾病风险16]。在一个大的回顾性分析通用电气中心数据库,2型糖尿病治疗的患者DPP-4抑制剂sitagliptin从1996年1月至2008年1月。这些病人显示减少低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酸酯水平(17]。其他研究患者2型糖尿病治疗DPP-4抑制剂sitagliptin vildagliptin报道总胆固醇水平下降,低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的增加(5]。此外,一个荟萃分析的结果,设计了Monami et al。18)来评估DPP-4抑制剂对血脂水平的影响,表明方法的不同端点与基线总胆固醇DPP-4抑制剂治疗的患者明显高于与控制相比,这意味着DPP-4抑制剂治疗显著降低总胆固醇。

在一个随机、双盲、交叉研究由Boschmann et al。19),20例2型糖尿病和体重指数28至40公斤/米2进行了7天与选择性DPP-4抑制剂vildagliptin或安慰剂治疗。作者的结论是,DPP-4抑制对餐后碳水化合物和脂质代谢的影响组织。增加餐后脂肪组织脂类分解与增广餐后系统脂质氧化速率。他们推测DPP-4抑制代谢反应是由于交感神经系统的激活介导通过GLP-1受体(19]。Matikainen et al。20.)评估vildagliptin餐后脂质和脂蛋白代谢的影响2型糖尿病,患者在治疗DPP-4抑制剂提高甘油三酯和载脂蛋白B-48来自餐后粒子的新陈代谢。DPP-4抑制的一般,没有显著的影响一直在证明循环脂质浓度在大多数的临床试验,因为脂质变化没有主要的结果。

5。心血管疾病

5.1。心脏缺血性事件

虽然很明显,DPP-4抑制心血管保护作用的结果从改善2型糖尿病,心血管并发症的主要危险因素,越来越多的证据从实验和临床研究表明直接GLP-1对心肌的影响(21]。体外研究表明,GLP-1上调葡萄糖转运蛋白的表达(过剩)2和4,进而改善胰岛素抵抗。GLUT-4表达明显降低2型糖尿病。GLP-1介导GLUT-4易位心脏肌细胞表面增加葡萄糖摄取[22]。

在最近的一项研究中,简历安全的事后评估患者2型糖尿病是由池数据从25双盲研究中,随机患者在基线sitagliptin或nonsitagliptin比较器。包括研究仅限于从12到104周的持续时间。主要不良心血管事件(锤)包括缺血性事件和简历死亡进行了分析。在整个队列分析中,78名患者至少有1 MACE-related事件报道,40 sitagliptin组和38 nonexposed组。在这个分析,exposure-adjusted发病率是0.65每100 sitagliptin组的白细胞数量和0.74 nonexposed组;比较sitagliptin安慰剂,exposure-adjusted发病率是0.80每100(与安慰剂sitagliptin和0.76;比较sitagliptin磺酰脲类,exposure-adjusted发病率是0.00 / 100与sitagliptin白细胞数量与磺酰脲类和0.86。总之,25汇集分析随机临床试验没有表明,sitagliptin增加心血管危险因素患者治疗2型糖尿病。subanalysis,较高的CV-related事件与磺酰脲类相对于sitagliptin [23]。

在帕蒂尔进行的一项荟萃分析等。24),治疗DPP-4相比其他口服降糖药物与降低心血管事件有关。这项荟萃分析的结果表明,整体使用DPP-4抑制剂降低不良履历的风险影响和风险较低的非致死性心肌梗死(MI)或急性冠脉综合征(ACS)相比安慰剂或其他口服降糖药物。DPP-4抑制剂研究的亚组分析显示与sitagliptin不良心血管事件的风险显著降低,但不是与saxagliptin alogliptin或vildagliptin。不良心血管事件的风险DPP-4抑制剂治疗没有明显不同与安慰剂相比,但相比显著降低二甲双胍和其他口服降糖药物包括磺脲类和thiazolidinediones。此外,心血管效应已经指出DPP-4抑制剂sitagliptin在其他临床研究。在一项研究中,14名患者冠状动脉疾病和保护左心室功能等待血管再生进行了研究。单剂sitagliptin或安慰剂后,葡萄糖75毫克口服促进GLP-1分泌,和多巴酚丁胺超声心动图进行组织多普勒成像静止,峰值应力,30分钟后。Sitagliptin增加等离子体GLP-1水平峰值应力 来 pg / mL ( )和康复 来 pg / mL,射血分数 %, % (25]。

在一个大型荟萃分析中,由瑞士et al。26),数据汇集从25 vildagliptin III期研究,作为单药治疗或联合治疗,使用12周的时间为2年。vildagliptin安全性的评估相对于安慰剂和活跃的比较器。简历和脑血管(闭路)事件在未来的裁决,由一个独立的闭路盲评审判委员会。荟萃分析证实闭路事件。类别包括在复合端点ACS,短暂性脑缺血发作与成像的证据梗塞,中风,和闭路死亡。子群分析,年龄,性别,和CV风险状况也进行了。相对于比较器,复合端点的RRs < 1 vildagliptin 50毫克qd和vildagliptin 50毫克。结果一致定义的子组年龄、性别、和CV风险状态,包括更高的CV风险子组的老年患者,男性,或者患者高CV风险状态。每个组件的发病率exposure-adjusted vildagliptin 50毫克复合端点的出价也低于或类似的比较器。他们得出的结论是,vildagliptin与裁决闭路的风险增加无关事件相对于所有比较器广泛人群的2型糖尿病患者包括闭路事件的风险增加。

Monami et al。27)进行了一项随机临床试验的荟萃分析来评估DPP-4抑制剂在MACE发生率的影响,癌症和胰腺炎。53试验招收20312年和13569年病人DPP-4抑制剂和比较器,分别包括,报告176年恶性肿瘤,257钉头槌,22胰腺炎。DPP-4抑制剂,与安慰剂或其他治疗相比,与一个类似的有关癌症和胰腺炎的风险,和梅斯的风险降低。总之,这个荟萃分析似乎排除任何相关短期DPP4-inhibitors对癌症的发病率的影响,提出了一个可能的保护从梅斯,但结果进行解释时应特别谨慎,因为这些事件并不是主要的端点。

Frederich et al。28]试图评估心血管事件的相对风险在8个随机双盲第二和第三阶段试验评估saxagliptin患者2型糖尿病。数据汇集从saxagliptin患者随机,安慰剂,二甲双胍、格列本脲。心血管事件被定义为死亡、心肌梗死、中风、血管再生过程和心肌缺血。回归Cox比例风险模型指出,41%的RR减少心血管事件与saxagliptin相比比较器。简历的复合死亡、心肌梗死或中风在40例确诊,有22个暴露saxagliptin(0.7%)和18到比较器(1.4%)。考克斯RR估计为0.43,将风险降低57%的病人分配到saxagliptin疗法。作者得出的结论是,他们的数据显示没有简历危害和潜在的实际与saxagliptin减少心血管事件。这项研究是有限的由于其回顾性质和少量的可分类的事件;此外,试验没有最初用来评估简历安全,所以必须考虑高度初步结果28]。

5.2。炎症标记物

单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)是一种促炎细胞因子,已被证明是高在MI患者的动脉粥样硬化和缺血性中风。基质细胞衍生因子(SDF) 1α是人类的化学引诱物cd34多细胞可能在心肌再生中的作用。同时,内皮祖细胞(epc)的一个子集骨骨髓来源的细胞有一个角色的维护和保护血管营业额,重构和体内平衡29日]。控制,非随机临床试验,EPC水平,MCP-1, SDF-1的血浆浓度α测定2型糖尿病患者接受sitagliptin了4周和16个病人没有收到额外的治疗二甲双胍或磺酰脲类衍生物。Sitagliptin疗法提高EPC和导致upregulation SDF-1水平α。的促炎趋化因子MCP-1 sitagliptin-treated下降的患者。内皮祖细胞功能代表了糖尿病患者心血管系统健康的先决条件,这辅助DPP-4抑制效应可能有潜在的有利的简历的影响(30.,31日]。

5.3。其他心血管效应

二型糖尿病患者患有与肥胖相关胰岛素抵抗引起的条件。内皮功能障碍被认为是糖尿病血管疾病的早期现象及可能的一个关键条件进一步简历患者2型糖尿病的发病率。餐后高血糖和餐后高甘油三酯血症与氧化应激有关,内皮功能障碍,降低纤维蛋白溶解,交感神经激活,增加动脉粥样硬化冠状动脉斑块的负担(32]。最近的一项研究松原et al。33)评估内皮功能变化在40日本冠状动脉疾病患者和糖尿病、治疗或没有sitagliptin为6个月。开始的意思是糖化血红蛋白是7.4%。患者(非随机)分配给sitagliptin或常规治疗。内皮功能是由反应性充血外周动脉张力测定法评估指数(开展)。收缩压是7毫米汞柱sitagliptin组显著降低,而其收缩压上升了3毫米nonsitagliptin集团代表最后一个治疗组间差异13毫米汞柱。6个月后糖化血红蛋白是不不同的。RHI sitagliptin患者经历了更大的改善内皮功能相对于对照组,并降低c反应蛋白与血管内皮功能的改善。作者得出结论,sitagliptin显著改善内皮功能和炎症状态CAD和不受控制的2型糖尿病患者,在降糖作用。

6。临床研究

目前,有大的正在进行的多中心临床试验测试DPP-4抑制剂的心血管效应,,当完成后,可以提供所需的确认证据的心血管效应。检查结果(Cadiovascular Alogliptin研究主题与2型糖尿病和ACS)是一个正在进行的多中心随机双盲,安慰剂对照优势试验评估简历结果治疗后Alogliptin除了标准护理学科与2型糖尿病和最近的ACS。研究小组将与标准疗法相比没有DPP-4抑制。主要结果测量指标将从随机化时间第一次出现的主要心脏事件,定义为一个复合的简历死亡,非致命性心肌梗死、非致命的中风。这5400 -病人研究完成招聘2013年12月(34]。

卡(心血管结果Linagliptin与二型糖尿病患者Glimepiride)的研究是一个长期的多中心研究,目前招收,计划招收6000名患者完成日期2018年9月(35]。SAVOR-TIMI (Saxagliptin降低心血管事件的风险当单独使用或添加到其他糖尿病药物?)是一个介入长期多中心试验,目前招收,计划招收16550名患者完成日期2014年4月(36]。teco(随机、安慰剂对照的临床试验来评估心血管结果与Sitagliptin治疗后患者2型糖尿病和血糖控制不足)三期非试验旨在评估简历结果Sitagliptin长期治疗的患者2型糖尿病(糖化血红蛋白6.5 -8.0%)和心血管疾病的历史。研究小组将患者与普通标准护理。主要结果测量将首次确认简历事件,一个复合的CV-related死亡,非致命性心肌梗死、非致命性中风,或不稳定性心绞痛需要住院治疗。据估计,一万四千名参与者被招募到teco,据估计研究完成日期2014年12月的37]。SITAGRAMI的临时的分析结果(安全性和有效性Sitagliptin +粒细胞集落刺激因子在急性心肌梗死患者的手术),三期多中心试验测试的急性心肌梗死后心肌再生效果的组合与g - csf Sitagliptin,是鼓舞人心的,但需要确认完成的长期研究[38]。

7所示。结论

DPP-4抑制剂有一些心血管保护作用在2型糖尿病除了抗糖尿病的行动。其他好处包括降低血压、改善血脂和内皮功能障碍,减少macrophage-mediated炎症反应,减轻心肌损伤。进一步调查的群体才能评估心血管保护作用的确切机制DPP-4抑制剂。