文摘
锌(锌)是一种重要的营养素,参与各种生理代谢。锌dyshomeostasis往往与各种慢性疾病发病机制有关,如代谢综合症、糖尿病和相关并发症。在高浓度锌存在于眼部组织,特别是在视网膜和脉络膜。锌缺陷已经被证明能够影响眼部发展、白内障、年龄相关性黄斑变性,甚至糖尿病性视网膜病变。然而,锌缺乏的机制增加了糖尿病性视网膜病变的患病率仍不清楚。此外,由于锌缺乏症的负面影响,锌补充剂应该阻止糖尿病视网膜病变;然而,有限的可用数据并不总是支持这一观点。因此,本文的目的是总结这些可用的信息关于锌预防糖尿病视网膜病变。目前的理论的作用和可能机制患锌在眼科疾病进行了讨论。可能的影响因素预防锌补充剂对糖尿病性视网膜病变的影响也进行了讨论。
1。介绍
锌(锌)是第二个最丰富的微量元素在人体内是一种重要的营养和许多酶的辅因子和转录因子1- - - - - -3]。有超过300催化地活跃的锌金属蛋白酶和超过2000 Zn-dependent转录因子。锌参与体内平衡、免疫反应、氧化应激、细胞凋亡、衰老。由金属硫蛋白锌体内平衡协调监管的结果(MTs)和蛋白质在Zrt / Irt-like蛋白质(ZIP)和锌转运体(ZnT)家庭4- - - - - -7]。这些蛋白参与了吸收、排泄和胞内存储/贩卖锌。异常锌体内平衡,如不足,可能与多种慢性疾病的发病机制相关。
金属硫蛋白(MT)在清除自由基发挥关键作用,是细胞内运输和动员的主要监管机构,存储和传输的锌8]。这个cysteine-rich蛋白质结合金属锌和铜等,作为一种抗氧化剂,非常有效地清除各种自由基或活性氧(ROS) (9,10]。
糖尿病在全世界影响2亿人(11仅在美国),其中包括2000万人(12]。糖尿病性视网膜病变(DR),特定的糖尿病微血管并发症,是致盲的主要原因在工作年龄的人在美国12]。博士的患病率会增加糖尿病的时间(13,几乎所有人与1型与2型糖尿病和超过60%的有视网膜病变后20年。
临床上,可以分为nonproliferative博士(NPDR)和增殖(PDR)博士(14]。NPDR特点是ophthalmoscopically的微动脉瘤和点污点出血。严重NPDR(也称为preproliferative博士)显示增加视网膜微血管损害就是明证棉绒,静脉瘤、静脉循环,和intraretinal微血管异常。如果不及时治疗,PDR(表现为视网膜新生血管形成异常)可以开发。临床上重要成果PDR的视网膜、玻璃体出血和牵引性视网膜脱离(14),最终导致失明。之前的研究表明,锌补充剂变弱氧化的变化在糖尿病大鼠的早期阶段,可能防止博士的早期阶段,并延迟其进展。
一些糖尿病并发症可能与增加细胞内氧化剂和自由基相关减少细胞内锌和Zn-dependent抗氧化酶(15]。锌的有效改善糖尿病引起的并发症在各种动物模型(16]。这也是一个有效的基因和蛋白质表达的诱导物,一种强有力的抗氧化剂(17]。因此,本文的目的是总结文学有关的信息(1)锌对糖尿病的作用,(2)锌的影响,和(3)锌阻止博士的证据,以及可能的机制这一角色。最后,简要讨论了锌治疗DR的未来。
2。锌和氧化应激
能够很好的接受,各种组织氧化应激水平升高与微血管和macrovascular糖尿病并发症(18,19]。增加氧化应激导致的发展[博士20.,21],增加活性氧(ROS)被认为是升高血糖之间的因果关系和其他代谢异常重要的发展(22]。不同的抗氧化剂和营养提供了令人鼓舞的结果在博士的实验模型20.,21),尽管来自临床试验的结果就不那么确凿的(23- - - - - -25]。在糖尿病小鼠,过度的锰超氧化物歧化酶(MnSOD),线粒体超氧化物酶负责清除,防止早期视网膜病变视网膜病变(26]。
锌具有抗氧化作用和保护组织免受氧化应激的两个主要机制:(i)蛋白质巯基保护组织免受自由基攻击和(2)减少自由基形成通过对抗redox-active过渡金属,如铁和铜(铜)27]。这些机制导致减少巯基组织的反应性。保护蛋白质巯基被认为涉及减少巯基反应通过三种机制:(i)直接结合锌含巯基的组,(2)位阻由于锌绑定到另一个蛋白质巯基集团网站接近和(iii)构象变化,结果从锌绑定到另一个网站上的蛋白质。的一些例子dihydroorotase锌保护蛋白质DNA Zn-binding蛋白质(锌手指)和蛋白质治疗(图1)[28]。
作为一种抗氧化剂,锌可以减少自由基的形成,作为NADPH氧化酶的抑制剂,这是一种诱导物的MTs(自由基拾荒者)和不可分割的金属铜/ Zn-SOD。众所周知,ROS激活NF -κB,进而激活生长因子,导致细胞增殖凋亡分子(癌症),炎性细胞因子和粘附分子(29日]。锌也可以降低炎性细胞因子的生产通过上调Zn-finger蛋白质,A20,抑制NF -κ通过TRAF B激活通路(30.]。因此,锌不仅作为一种抗氧化剂,但也作为抗炎剂(图1)。与等离子体铜、血浆锌浓度和糖尿病受试者的锌/铜比例较低(31日]。与此同时,有人建议,锌补充剂预防氧化变化在糖尿病的早期阶段32]。补充锌似乎也有有益的抗氧化作用在2型糖尿病患者33)(图1)。
3所示。锌和眼睛
锌是必不可少的,微生物的生长和发育,植物和动物。它存在于人体所有组织和分泌物相对较高的浓度,85%的全身锌发现在肌肉和骨骼,皮肤和肝脏中发现的11%,剩下的在所有其他组织,最高浓度在眼睛的前列腺癌和部分34),如视网膜(35]。锌似乎扮演不可或缺的角色在维持正常的功能和存在于高浓度眼部组织,特别是在视网膜和脉络膜。锌缺乏症已被证明在许多物种导致各种各样的总值,超微结构和电生理学的眼部表现。
锌缺乏的老鼠显著影响眼部的发展。严重缺乏锌,当强加给大鼠在妊娠期间,导致视杯内陷失败,colobomata,视网膜发育异常,偶尔无眼在幼崽36]。肢皮炎enteropathica是一种罕见的儿童早期疾病,与多个系统性表现在锌代谢异常所致。眼部异常包括睑缘炎、畏光、结膜炎、角膜混浊,和白内障(37]。表面点状的混浊、模糊的牙龈的透明和线性角膜侵蚀也被报道的肢皮炎enteropathica [37]。最近,被用来研究基因表达差异显示在肢皮炎enteropathica,结果显示一个插入突变影响锌转运蛋白的信使rna,导致降低锌吸收(38]。顽固的角膜溃疡已报告结合低血清锌(39]。此外,锌已经间接地与角膜溃疡,因为它可能需要的机能活动胶原酶(40]。
锌缺乏症在人类导致贫穷的暗适应和夜盲症41,42),在大多数情况下补充锌可以抵消(43]。这些改变似乎视黄醇缺陷处理的结果在视网膜色素上皮(RPE)细胞的视觉周期。锌金属酶、视黄醇脱氢酶催化的氧化视黄醇视网膜,和动物实验在体外研究已经证明,视黄醇脱氢酶的活性可以通过锌缺乏症(受损44]。上述定位的变化结构活性锌在黑暗,光感受器的light-adapted状态表明,锌phototransduction过程中具有独特的作用和/或photoreceptor-RPE互动,作为维生素a(发生45]。活性锌(锌的存在2 +)在光感受器终端,证据表明,外源性锌影响远端视网膜的电生理活动,导致了推定与谷氨酸corelease可能起着关键作用的调制信息在第一视觉通路中的突触。尽管锌释放可以被可视化的突触外层视网膜切片准备,它不能确定确切的发布网站的突触前终端,而不是mitochondria-rich内段或远端光感受器和Muller细胞的过程。Synaptically释放锌可能显著影响脊椎动物视网膜的神经处理调制兴奋或抑制性受体的活性以及细胞内信号蛋白(46]。因此,可能存在异常的暗适应Zn-deficient州是一个受损Zn-dependent反应的结果在视觉周期内的感光细胞。
世界上老年人的白内障是一种常见的疾病。尽管一些流行病学研究表明锌参与白内障的发展,锌的浓度最低的水晶眼镜已经成熟的老年性白内障患者中发现,虽然最高浓度已发现在外伤性白内障患者47]。然而,最大的随机试验的结果在美国没有显示出有益的补充锌的影响与氧化铜在白内障的发展或进展(48]。
锌对加速度的合成有很强的影响(49]。一些研究报道,MT-III扮演对抗中起到关键性的作用作为一个内生的光致视网膜损伤(50]。太亚型的mrna(》)被曝光调节小鼠视网膜中,光致视网膜损伤是加剧了在MT-III-deficient老鼠50]。此外,它也被证明太亚型I和II没有关键的角色在防止光致视网膜光感受器细胞的损失,而MT-III具有神经保护作用,可能是由于与ROS的强相互作用。
年龄相关性黄斑变性是老年人失明的主要原因和特点是积累膜碎片两岸的RPE基底膜。这种情况被认为是由于氧化应激,和锌缺乏参与其发病机理。它已经表明,锌(51,52)和(53)水平降低人眼的RPE aged-related黄斑变性。按照这一项研究使用一只猴子模型的早发性aged-related黄斑变性(54]显示4倍降低视网膜锌含量、降低MT的合成,增加氧化应激在受影响视网膜与控制的影响。此外,有人建议,补充锌可以防止出现年龄相关性黄斑变性(55)和减少疾病的干燥形式的发展(56]。这些发现支持了观点:锌缺乏与年龄相关性黄斑变性的发病机制有关。此外,临床研究显示显著降低血清中锌/铜率参与博士的发展,从而证明锌在疾病进展的重要性57]。
4所示。博士锌中发挥着重要作用
锌是一个关键元素维护真核细胞和组织的结构和功能完整性(58]。许多研究解决锌是一种抗氧化剂和治疗的重要性在几个自由基引发剂系统(59- - - - - -61年]。一些研究报道的有利影响补充抗氧化剂和锌在防止发展为先进的年龄相关性黄斑变性,和人们补充抗氧化剂和锌不太可能失去视力62年]。此外,锌可以保护视网膜免受diabetes-induced增加脂质过氧化,减少谷胱甘肽水平老鼠通过稳定膜结构或诱导MT合成(32]。锌对Cu-Zn SOD至关重要,抑制diabetes-induced增加血浆丙二醛和减少红细胞抗氧化防御酶(63年]。铜氧化物功能作为许多cuproenzymes的活性中心,包括Cu-Zn SOD (64年,铜不足导致氧化损伤脂质、DNA和蛋白质(65年]。锌和铜的确切机制发挥对视网膜损伤的保护作用尚不清楚,但有一种强烈的可能性,这些营养素有助于减少氧化损伤。
很明显,最好可以通过严格的血糖控制(管理博士21]。此外,抗氧化治疗可能是一个合适的方法来抑制视网膜毛细血管床内内在变化导致的发展博士先前的研究表明,四氧嘧啶引起的减少谷胱甘肽水平和脂质过氧化水平的增加产品(稍后通知反应物)在糖尿病大鼠的视网膜,支持发展的氧化应激的作用[博士32]。许多研究解决抗氧化剂的重要性的控制异常在糖尿病视网膜66年- - - - - -68年];然而,许多研究表明这些抗氧化剂的能力来降低血液中己糖含量(20.,67年,69年,70年]。其他的研究也表明一些抗氧化剂抑制脂质过氧化的能力在糖尿病的眼睛71年]。最重要的是,这些研究都揭示了锌的能力减少扰动在alloxan-diabetic大鼠血浆葡萄糖水平,改善退化的水平的变化稍后通知反应物和视网膜中谷胱甘肽(32]。
先前的研究表明增加脂质过氧化alloxan-treated老鼠的视网膜与血浆葡萄糖水平增加有关。另一方面,肝脏脂质过氧化作用的研究报道率升高伴随着对大鼠的葡萄糖耐量恶化[72年]。有人建议,在自由基引发系统中,葡萄糖耐量恶化是由于受损的胰岛素作用[73年]。一项研究表明,刺激葡萄糖运输跨越细胞膜受损的主要机制与年龄有关的葡萄糖耐受不良老年大鼠(74年]。自由基是假设老化的根本原因之一(75年]。初始的自由基脂质过氧化脂质细胞膜的一部分是假定导致失真细胞膜的结构和功能的完整性或内部细胞组件。这将干扰胰岛素启动和传播的能力正常的动作序列(74年),这两个因素可以解释,至少在某种程度上,alloxan-induced高血糖。之前的研究表明,治疗alloxan-diabetic老鼠与锌氯导致减少血浆葡萄糖水平和脂质过氧化作用在这些老鼠的视网膜32]。锌对增加脂质过氧化的保护作用可能是由于它能够绑定和稳定细胞膜脂质过氧化和瓦解76年]。另一种锌的保护机制可能是其诱导MT合成的能力。巯基含量高使太能够有效地清除功能(77年,78年]。太的另一个可能的保护机制是它能够释放锌绑定到网站在膜表面,从而取代外源铁和抑制脂质过氧化作用[76年]。此外,锌的建议影响诱导SH-rich MT合成可能保留SH残留在许多功能的蛋白质。因此,锌可能保留SH-dependent酶的结构和功能完整性,包括那些调节葡萄糖代谢。最近,假设MT, cysteine-rich,扮演一个角色在一氧化氮信号事件通过封存或释放锌2 +通过独特的硫醇盐集群蛋白(79年]。
锌对脂质过氧化的保护作用,观察视网膜的alloxan-diabetic老鼠可能是相当重要的对于阻止糖尿病引起的视网膜变性的发展,由于脂质过氧化反应产品之间有很强的正相关关系被发现和血管内皮生长因子(VEGF)浓度在患者的玻璃体增殖博士(68年]。此外,一种草皮,一个主要的抗氧化酶,是Zn-dependent(铜/ Zn-SOD)。铜/ Zn-SOD强有力的抗氧化酶,最近已经提出有抑癌作用[80年];因此,它的作用在防止博士的发展不应该被排除在外。因此,锌的重要性作为一种保护性的抗氧化剂对博士最初可能在于它能够发挥良好的血糖控制,从而抑制高血糖的有害后果的发展。此外,锌可能是一个重要的因素抑制糖尿病视网膜的内在变化的进展,最终导致博士的发展。
5。锌的可能机制预防博士
正如上面所讨论的,锌作为一种强有力的抗氧化剂。因此,锌的抗氧化作用可以被认为是第一个可能的机制。众所周知,高血糖加速形成先进的糖化终端产品(年龄),已与博士的发病机理(81年]。他们可以刺激ROS在视网膜的周生产,主要通过NADPH氧化酶的活化,导致视网膜外膜细胞凋亡(82年]。其他的研究表明,氧化应激在周皮细胞凋亡的关键作用,是治疗糖尿病大鼠不同抗氧化剂的混合物(20.与trolox[]或66年),能够防止视网膜外膜细胞损失。正如上面所讨论的,锌可以防止细胞氧化损伤,和NADPH氧化酶抑制锌和草皮,这既是一种锌和铜的酶(29日]。建议锌可能阻止视网膜外膜细胞通过博士NADPH氧化酶的抑制细胞凋亡。
眼部新生血管形成,即最强有力地由缺氧和缺血引起的,也是一个关键组件(博士83年,84年]。它已经令人信服地表明,缺氧诱导因子- 1 (HIF-1)和VEGF参与[博士的新血管形成的发生和发展85年]。这已经发现了许多新的代理商针对VEGF (86年]。缺血和缺氧条件类似癌症。锌降低炎性细胞因子的生产通过上调Zn-finger蛋白质,A20,抑制NF -κ通过TRAF B激活通路(30.]。一些研究表明,补充锌可以减少通过抑制NF - VEGF表达κB在前列腺癌(87年]。有人建议,锌可能阻止新血管形成(图博士通过抑制VEGF表达2)。此外,最近的发现表明,ZnT8表达减少缺血性的侮辱和恢复ZnT8基底稳态水平可以防止视网膜缺血诱导损伤(88年]。缺血也因此博士的关键组成部分,锌补充剂可能救视网膜脱离(图博士2)。
血管渗漏也p38 MAPK和NF -博士的一个重要组成部分κB信号通路导致claudin-5表达式的规定,而这些因素诱导内皮通透性(89年]。据报道,锌同事与糖尿病p38 MAPK激活睾丸(90年]。此外,最近的研究表明VEGF-induced血管渗漏博士(91年]。正如上面所讨论的,锌可能降低VEGF抑制NF -κB在缺氧和缺血的情况下;因此锌(图博士可能防止血管渗漏2)。
6。结论
增加氧化应激中起着重要的作用在许多人类疾病,如糖尿病及其并发症。补充锌似乎有利于糖尿病患者控制血糖水平。锌是一种抗氧化剂或通过太减弱活性氧诱导的效果。锌可以保护视网膜免受活性氧诱导的周细胞凋亡,毛细管泄漏,和新血管形成(图2),从而可能保护但是这是否意味着博士补充锌可以立即用于治疗或预防博士还有待确定。一个有前途的未来锌补充剂会值得进一步的研究。
缩写
| 年龄: | Advancedglycationendproducts |
| 铜: | 铜 |
| 博士: | Diabeticretinopathy |
| Znfingers: | DNAZn-bindingproteins |
| HIF-1: | Hypoxiainduciblefactor-1 |
| MT: | 金属硫蛋白 |
| MnSOD: | Manganesesuperoxidedismutase |
| NF -κB: | NuclearfactorkB |
| NPDR: | NonproliferativeDR |
| PDR: | ProliferativeDR |
| RPE: | Retinalpigmentepithelialcells |
| ROS: | Reactiveoxygenspecies |
| VEGF: | Vascularendothelialgrowthfactor |
| 锌: | 锌 |
| 邮政编码: | Zrt / Irt-likeprotein |
| ZnT: | Zntransporter。 |