文摘
2型糖尿病(T2DM)病人体内有一个相交的潜在病理与甲状腺功能障碍。文献里边有证据表明甲状腺激素异常的贡献2型DM。最可能的机制导致2型糖尿病在甲状腺功能障碍可能归因于摄动一系列基因的基因表达以及生理畸变导致肌肉、葡萄糖利用和处置生产过剩的肝葡萄糖输出,和增强内脏吸收葡萄糖。这些因素导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗也与甲状腺功能障碍有关。过度和甲状腺功能减退与胰岛素抵抗相关的已报道的葡萄糖代谢在2型糖尿病的主要原因。先进的证据表明胰岛素抵抗的关键作用突显出2型糖尿病和甲状腺功能障碍之间的关系。分子,大量的临床前和临床研究证明了一个不可否认的甲状腺的作用失灵的共病症2型糖尿病。调查,专门设计的甲状腺激素类似物可以被看作是潜在的治疗策略,以缓解糖尿病,肥胖和动脉粥样硬化。这些分子是在最后阶段的临床前和临床评价和可能铺平道路推出不同的类的药物来治疗代谢紊乱。
1。介绍
甲状腺机能亢进的作用在糖尿病调查1927年,哈金斯科勒和证明甲状腺机能亢进和恶化糖尿病协会。结果表明,甲状腺手术切除的部分有一个改善葡萄糖耐量的恢复影响甲状腺亢进患者并存糖尿病(1]。
有一个深层次的糖尿病和甲状腺功能障碍之间的关系2]。大量研究已经证明一组复杂的交织的生化、遗传、荷尔蒙故障反映这一病理生理学协会(2,3]。5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)是胰岛素敏感性和反馈的一个中心目标调制与食欲和能量消耗有关的甲状腺激素(3]。甲状腺功能减退(桥本甲状腺炎)或甲状腺活动(甲状腺机能亢进)调查与糖尿病有关。荟萃分析报告频率11%甲状腺功能障碍在糖尿病的患者(4]。自身免疫被与糖尿病相关的甲状腺机能障碍的主要原因(5- - - - - -7]。
非托管pro糖尿病1型和2型,可能诱发“低T3状态”的特点是低血清总和自由T3水平,增加反向T3 (rT3)但附近正常血清T4和TSH浓度(8]。2型糖尿病和甲状腺功能障碍之间的关系一直是一个探索领域可能少看答案各种代谢综合症的事实包括动脉粥样硬化、高血压、和相关的心血管疾病。
2型糖尿病其病态的起源归功于不当的分泌胰岛素,由于胰岛细胞功能缺陷或β细胞群。连续食用calories-rich餐,垃圾食品和久坐不动的生活方式达到高潮到糖尿病的流行将折磨着全球约有3亿人到2020年(9]。二型糖尿病胰岛素分泌缺陷导致各种代谢失常,从高血糖由于有缺陷的刺激葡萄糖摄取和调节肝葡萄糖生产,随着dyslipidaemia,其中包括受损的内稳态的脂肪酸,甘油三酸酯,脂蛋白(10]。
2。流行病学
甲状腺机能障碍是一种常见的内分泌疾病患病率与变量。韦翰的调查显示,甲状腺机能障碍的患病率男性成年人在英国是6.6% (11]。根据科罗拉多州患病率研究中,9.5%的参与者发现促甲状腺激素(TSH)升高,而2.2%的低TSH。根据国家健康和营养调查研究(NHANES III),甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进报告总数的4.6%和1.3%的参与者(12),分别。甲状腺机能障碍的患病率随着年龄的发展世界各地,和频率的患病率女性高于男性。亚临床甲状腺功能减退的发生率是据报道大约4至8.5%,可能高达20%,60岁以上的女性。据报道,亚临床甲状腺机能亢进的患病率约2%。
甲状腺疾病的患病率在糖尿病人口据报道13.4%更高的患病率(31.4%),女性2型糖尿病患者比男性2型糖尿病患者(6.9%)(13]。在2型糖尿病患者甲状腺功能障碍的患病率在希腊为12.3%和16%在沙特阿拉伯的阿克巴et al。14]。,2型糖尿病患者更容易甲状腺疾病。
3所示。外围的影响甲状腺激素胰岛素分泌和敏感性
直接控制胰岛素分泌甲状腺激素。在甲状腺功能减退,减少glucose-induced由β细胞胰岛素分泌和β细胞对葡萄糖的反应或儿茶酚胺增加甲状腺机能亢进由于增加β细胞群。此外,胰岛素清除率增加甲状腺毒症(15,16]。
3.1。甲状腺毒症
增加肝脏葡萄糖输出的关键原因是高的感应,感应葡萄糖耐受不良,外周胰岛素抵抗的发展(17]。在甲状腺毒症是由葡萄糖耐量升高肝葡萄糖输出以及调节肝糖分解(2]。这种现象负责亚临床糖尿病的恶化和夸张的高血糖症2型糖尿病。甲状腺毒症可能导致酮症酸中毒也因高脂解的行为和增加肝β氧化(18,19]。这种现象已经被显示在图1。
3.2。甲状腺功能减退
减少葡萄糖从胃肠道吸收伴随着长期的外围积累葡萄糖,糖质新生,减少肝脏葡萄糖输出,减少葡萄糖的处理是甲状腺功能减退的标志20.]。在公开的或亚临床甲状腺功能减退,胰岛素抵抗导致分子胰岛素分泌(2]。在亚临床甲状腺功能减退,胰岛素刺激葡萄糖运输率下降率摄动引起的葡萄糖转运体的表达基因2型(过剩2)易位可能导致胰岛素抵抗。此外,由于肾清除率降低胰岛素在甲状腺的情况下,减少胰岛素的生理需求。甲状腺功能减退食欲缺乏的条件也可能有助于减少胰岛素在这种状态下。一个增强的剂量的胰岛素需要改善甲状腺功能减退,但治疗权证谨慎肾上腺或垂体失败(21]。这种现象已经被显示在图2。
4所示。病理特征之间的关系在甲状腺机能亢进和2型糖尿病:胰岛素抵抗和其他因素的作用
二型糖尿病的病理特征包括增加肠道吸收葡萄糖,胰岛素分泌减少,和改变β细胞质量(22]。此外,症状还包括增加胰岛素降解[23),胰高血糖素分泌增加(24),增加肝葡萄糖生产(24],增强儿茶酚胺和胰岛素抵抗[25]。这些因素被调查是甲状腺机能亢进的一个组成部分(26]。因此,一个十字路口发生的病理基础,给了我们提示数组的生理失常常见的甲状腺机能亢进和2型糖尿病。在上述症状,胰岛素抵抗是连接甲状腺机能障碍和2型糖尿病最重要的方面。胰岛素抵抗是一个发生在甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的条件(27]。
肌肉和肝脏胰岛素抵抗是2型糖尿病的特征。一个不受干扰的葡萄糖稳态和完整的胰岛素部长反应和非微扰组织对胰岛素的敏感性基本维持正常的血糖水平(28- - - - - -31日]。
葡萄糖处理是由胰岛素和高血糖的联合效应调节三种基本现象。首先,减少内生(肝)葡萄糖生产。其次,增强吸收葡萄糖(肝和内脏)。第三,upregulation葡萄糖的外围组织(骨骼肌)。葡萄糖吸收进肌肉是由糖酵解和糖原合成调制。肝胰岛素抵抗特征是葡萄糖生产过剩尽管空腹血胰岛素增多,和增强肝葡萄糖输出率增加的关键调制器空腹血浆葡萄糖(台塑)浓度在2型糖尿病受试者(24]。postabsorptive在胰岛素抵抗状态,肌肉葡萄糖调节但吸收的效率会降低。后,这种情况下,降低葡萄糖的吸收到肌肉和增强肝葡萄糖输出导致恶化的葡萄糖代谢。
和谐这个词四重奏是用来解决的核心病理胰岛素抵抗[24]。解除葡萄糖处理和代谢脂肪细胞、肌肉和肝脏,连同受损的胰腺β细胞的胰岛素分泌,构成了四个主要器官系统异常,二型糖尿病的发病机理中发挥决定性的作用。值得考虑,胰岛素抵抗证明条件在甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退。胰岛素抵抗也会导致脂质代谢受损(根据最近的发现32]。因此,胰岛素抵抗是2型糖尿病和甲状腺功能障碍之间可能的联系。
胰岛素抵抗和β与促甲状腺激素细胞功能具有负相关性这也可能被解释成insulin-antagonistic甲状腺激素的影响随着TSH的增加。更高的血清TSH通常对应于低甲状腺激素通过负反馈机制。随着TSH的增加,甲状腺激素降低,胰岛素拮抗效应被削弱。这些观察表明,胰岛素失衡与甲状腺功能障碍密切相关,这一现象id通过介导的β细胞功能障碍(33]。
4.1。胰岛素抵抗在甲状腺机能亢进和亚临床甲亢的协会
甲状腺机能亢进与胰岛素抵抗有关,与血糖升高有关营业额,增加肠道葡萄糖的吸收,提高肝脏葡萄糖输出,游离脂肪酸的浓度增加,空腹或餐后胰岛素胰岛素原水平,增加和提高外围葡萄糖运输伴随着葡萄糖利用率(27,34]。2型糖尿病患者甲状腺功能障碍已被证明是更容易酮症(35和酮生成36]。胰岛素抵抗已被证明是与亚临床甲状腺功能减退,这是反过来与受损的脂质代谢综合征(发展的平衡和风险37- - - - - -39]。
以下4.4.1。肝脏的作用
在甲状腺机能亢进、内源性葡萄糖产量提高和降低肝胰岛素敏感性在人类40由于糖原生成和肝糖分解。下丘脑调节交感作用在肝脏的作用提出了(41]随着过剩2在肝脏转运蛋白的表达增加最终导致血浆游离脂肪酸(海拔高度42,43]。
4.1.2。肌肉的作用
在骨骼葡萄糖利用率有显著增加甲状腺亢进状态(34]。增加葡萄糖利用率已被报道是由胰岛素刺激葡萄糖氧化率(44- - - - - -46]。在这种情况下,减少glyco创世纪据报道由于胰岛素刺激葡萄糖nonoxidative处置,这是伴随着细胞内葡萄糖糖酵解和乳酸形成的重定向(27]。乳酸的运输从外围到肝脏导致增强生产葡萄糖通过科里的周期。甲状腺机能亢进也一直与增强胰岛素敏感性(47]。增加外周胰岛素抵抗已经加上高生物活性炎症介质的表达包括发病(il - 6和tnf) (16导致胰岛素抵抗。
4.1.3。脂肪组织的作用
Haluzik等人总结的当地腹部皮下脂肪组织的脂解作用调制的结果去甲肾上腺素(NE)水平和甲状腺激素(肾上腺素postreceptor信号的48]。其他研究报告,甲状腺激素是必要的动员组织脂质尤其是褐色脂肪组织(蝙蝠)的燃料生产热(49]。甲状腺功能减退,甲状腺激素水平下降负责降低生热作用的蝙蝠。S14系列生热作用和脂肪生成是重要的因素由甲状腺激素(50]。
4.2。胰岛素抵抗在甲状腺功能减退和协会的亚临床甲状腺功能减退
胰岛素抵抗已被证明是在各种甲状腺功能减退引起的在体外和临床前研究(51- - - - - -53),发现周边的肌肉在甲状腺条件下变得不那么敏感。可能的作用特异表达瘦素的代谢被牵连等病理(53]。甲状腺功能减退和胰岛素抵抗之间的直接关系已经被各种证明作者(15,54- - - - - -56]。
亚临床甲状腺功能减退与胰岛素抵抗有关报道(55,57,58]。然而,冲突的结果也被报告的其他工人(59,60),表明在这一领域需要进一步调查。
5。基因2型糖尿病和甲状腺功能障碍的原因:可能的交点
5.1。甲状腺激素对肝脏的影响:基因的作用
不同的基因已经被鉴定与糖质新生,糖原代谢和胰岛素信号。这些包括葡萄糖6磷酸蛋白激酶B (Akt2),β2肾上腺素能受体,抑制G蛋白(Gi),磷酸烯醇丙酮酸激酶(PEPCK) [25),丙酮酸羧化酶(PC),过剩2 (42,64年)、苹果酸脱氢酶(65年),而碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP) [66年]。提高肝脏表达过剩2比甲状腺甲状腺亢进观察大鼠大鼠(64年]。
各种酶的转录参与脂类代谢报道增加血糖和胰岛素抵抗小鼠(2,67年]。转录激活的苹果酸已被证明是参与脂肪酸合成(68年]。
5.2。甲状腺激素对骨骼肌的影响
各种基因影响甲状腺激素之间的相互作用和骨骼肌包括GLUT1、GLUT4 [64年),β2肾上腺素能受体(69年),磷酸甘油酸酯激酶(PGK) [70年),PPARγcoactivator-1α(pgc - 1) (71年),而线粒体解偶联蛋白(72年]。在各种基因识别,GLUT-4和ucp - 3作了详细研究。骨骼肌,过剩4已经被证明是由T3的影响,它可以提升基底和胰岛素介导的葡萄糖运输(64年]。
线粒体解偶联蛋白3(跟单信用证3)是最近发现基因和公布与葡萄糖代谢有关,减少脂肪酸氧化(73年]。它也被报道中发挥关键作用的表达下调激活一种蛋白激酶/ PKB和5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶信号(2,73年]。T2的角色也被探索和已经证明它与sarcolemmal GLUT-4。磷酸果糖激酶和糖酵解酶与T2-mediated过剩4活动(74年]。许多与外周葡萄糖代谢相关的基因(2]。
自身免疫引起报告负责基因功能障碍在糖尿病患者患有甲状腺相关疾病。然而,这些发现支持一个巨大的临床证据支持关联T1DM(1型糖尿病)和自身免疫性甲状腺机能障碍(AITD) [75年,76年]。数组的基因是通过控制调节葡萄糖代谢活跃的甲状腺激素T3通过绑定到甲状腺激素受体。这些受体是来自TRα1、TRβ1、TRβ2,TRβ3所示。这些都是四大T3绑定亚型(77年]。TRα1是假设调节甲状腺激素代谢的影响。TRβ1和TRβ2相关的维护hypothalamic-pituitary-thyroid轴和保持euthyroid状态(78年]。
调查,3,5,3-triiodothyronine来源于T4。它可以通过删除激活一个碘原子从酚环iodothyronine deiodinases 1型(D1)和2型(D2)。类型3 deiodinase (D3)甲状腺激素灭活通过移除一个碘原子的酪氨酰环。deiodinases表达在不同的组织,他们在开发过程中表达水平千差万别,受甲状腺激素状态。类型deiodinase (D1)表达在肝脏,而2型deiodinase (D2)表达在脂肪组织和骨骼肌。它们参与监管T3的生物利用度,因此,对胰岛素的响应。浓度的升高T3小说错义变体(Thr92Ala)相关联。这种现象是与胰岛素抵抗密切相关。它也涉及葡萄糖营业额伴随着激增的upregulation insulin-mediated葡萄糖处理在骨骼肌和脂肪组织。
这种现象通过积极的调控胰岛素介导的敏感GLUT-4转录(78年,79年)显示,有深厚的基因组T3对肝葡萄糖代谢的影响。TR表达肝细胞和刺激T3-sensitive hypothalamus-modulated肝葡萄糖生产通过交感神经元投射到肝脏是由循环glucoregulatory激素(79年]。最近的研究结果阐明deiodinase 2型(DIO2)基因的多态性,Thr92Ala,这表明纯合性的多态性进而负责增强二型糖尿病的风险(80年]。
一个单独的荟萃分析表明,细胞内tri-iodothyronine (T3)负责畸变在胰岛素敏感性4]。也被报道,多态性Thr92Ala导致较低的2型deiodinase活动进而与胰岛素抵抗有关。D2基因有一个特殊的转录和转译后的监管。这是一个潜在的调制器在骨骼肌和脂肪组织胰岛素的行动通过GLUT-4基因转录的调控81年]。
调查使用骨骼肌在甲状腺和euthyroid人类揭示了可辨别的影响葡萄糖转运体的表达下调表达5(5)过剩但不是过剩4 (57,82年]。葡萄糖氧化和糖原合成减少在甲状腺功能减退21]。同时增加胰岛素敏感性发生在甲状腺激素的水平增加。这种现象是由细胞内代T3的多态性DIO2与T3代减少,也会导致胰岛素抵抗[80年]。在甲状腺机能亢进,过剩的表达2增加相比euthyroid状态(16]。在这样的条件下,扰动TH胰岛素抵抗(脂类代谢进一步联系16]。甲状腺激素导致血浆脂肪酸水平高程在甲状腺亢进者条件但没有条件。低细胞内脂肪酸水平与肝细胞胰岛素吸收的胰岛素敏感性通过调制或脂质氧化83年]。脂肪酸吸收由TH的修复现象,是调节在海波,和甲状腺机能亢进79年]。
甲状腺功能亢进导致脂质过氧化作用增强而甲状腺功能减退导致减少葡萄糖氧化。低密度脂蛋白间隙导致降低胆固醇和甘油三酸酯水平。TH教唆upregulation儿茶酚胺行动导致脂类分解脂肪细胞,增强循环。升高的FA抵消TH-mediated升高肝长链FA氧化过程。循环FA水平升高和可用性的gluconeogenic基质外围储备回访时增加糖质新生T3-treated动物。据报道,T3提高空腹血浆葡萄糖和自由FA水平。激活周围基质解释高血糖的降水甲状腺毒症(84年]。矛盾的是,高血糖的甲状腺毒症的效果可以通过增加血液供应逆转肌肉提供更好的衬底(供应16]。这种现象如图3。
6。抗糖尿病的治疗关系(二甲双胍)和甲状腺相关干扰的风险
卡佩里等人评估甲状腺激素概要文件通过研究二甲双胍和循环甲状腺功能参数之间的相互作用在病人开始二甲双胍85年]。初步研究显示糖尿病患者甲状腺基线减少TSH水平后6个月;同样一个大型队列研究的糖尿病患者有明显下降的TSH水平euthyroid患者L-T4替换和亚临床甲状腺患者没有接受LT4治疗,除了euthyroid患者1年后在二甲双胍。本研究得出的结论是,TSH二甲双胍降低效应只在未经治疗的甲状腺病人和L-T4替代疗法无论甲状腺功能测试。类似的研究结果报道Vigersky et al .,卡佩里et al .,和陈等。86年- - - - - -88年]。
在体外研究支持使用二甲双胍在其他甲状腺疾病甲状腺功能减退。二甲双胍抑制细胞增殖和growth-stimulatory胰岛素对甲状腺癌细胞株的影响。相同的研究表明细胞凋亡的刺激和增强化疗药物的作用(阿霉素、顺铂)二甲双胍(89年]。其他报告支持经济增长的抑制作用的二甲双胍在哺乳动物细胞系由哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和细胞周期蛋白D1 (90年]。
7所示。治疗甲状腺激素类似物的作用
甲状腺激素对各种生理过程产生深远的影响,从代谢的脂质,蛋白质和碳水化合物。里边有文献报道声称antiatherogenic和分解脂肪的甲状腺激素的影响。然而,他们的有害影响骨骼,肌肉和心脏是主要障碍(91年]。甲状腺激素类似物为小说的发展铺平了道路的策略治疗动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖(91年]。最近的调查和后续研究提供了许多线索可以看哪道复杂的生理机制的内分泌相声血糖激增和甲状腺功能障碍(91年]。
发展强有力的甲状腺激素类似物,选择性地躲避的有害影响甲状腺激素,同时,产生理想的治疗效果一直是众人瞩目的科学研究92年- - - - - -94年]。的推力设计TH类似物的研究是缺乏的心脏并发症27,95年]。临床调查表明,碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)是关键转录因子调节的刺激肝脂肪生成由葡萄糖。它的主要目标是甲状腺激素在肝脏和白色脂肪组织66年]。ChREBP一直受TRβ只有而不是TRα在肝脏和白色脂肪组织(66年]。
8。临床指南管理的作用在T2DM病人中检测甲状腺检测
已开展各种研究理解的作用,重要性,需要测定甲状腺功能障碍的患者2型糖尿病。明确明显,测试在2型糖尿病患者甲状腺功能障碍是必要的,应每年进行(13]。指南筛查糖尿病患者甲状腺的英国和美国展示在表1。
“美国甲状腺协会”的指导方针,T2DM病人需要经常检测甲状腺功能障碍。他们建议测试从35岁,每5年成人之后。高危患者可能需要更频繁的测试。美国临床内分泌学家协会甲状腺疾病临床实践指南(2002)建议在诊断甲状腺触诊和TSH,特别是甲状腺肿或其他自身免疫性疾病与2型糖尿病。常规筛查甲状腺异常在糖尿病患者将允许亚临床甲状腺功能障碍的早期治疗。一个敏感的血清TSH测定是选择的筛选试验。它也提出,在2型糖尿病患者,应该执行TSH测定在诊断,然后重复至少每5年。
9。结论
在内科,反复证明,甲状腺机能障碍和糖尿病之间的关联是显而易见的。甲状腺机能障碍主要是由甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进虽然实体属于相同的器官,但在病理生理学与巨大差异以及临床情况。甲状腺故障由于糖尿病之间的接口是调查的问题。文献表明,polyendocrinal multidysfunction导致一连串的刺激的反应实际上antihomeostatic自然。例如,肾上腺低能症以及垂体机能减退表现出强烈的联系与甲状腺功能减退,因此糖尿病。
最近的研究结果证明复杂的债券之间的亚临床甲状腺功能减退,糖尿病,看似为主要并发症如视网膜病变、神经病变。心血管事件和微观——或macro-angiopathies counterreflection复兴的严重干扰脂质代谢甲状腺失调造成的。也从现有文献明显胰岛素抵抗熊在连接2型糖尿病和甲状腺功能障碍不可或缺的作用。小说分子显示的路径发展的合适的甲状腺激素受体类似物治疗代谢疾病。是很重要的在T2DM病人诊断甲状腺机能障碍,和这种做法应该灌输在临床设置立即滋养进一步了解甲状腺机能障碍和2型糖尿病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
主要作者贡献全面审查。
承认
作者要感谢BioQuest解决方案为本文提供编辑服务。