文摘
糖尿病(DM)是一组代谢疾病中,一个人有很高的血糖水平引起的胰岛素分泌缺陷和胰岛素的行动。慢性高血糖损害眼睛、肾脏、神经、心脏和血管。有疗效的治疗方法主要包括饮食、胰岛素和口服降糖药物。然而,这些疗法未能维持血糖水平在正常范围内。虽然胰腺或胰岛细胞移植达到更好的血糖控制,一个主要障碍是缺乏捐赠的器官。最近,研究集中在干细胞可分为胚胎干细胞(ESCs)和组织干细胞(tsc)生成功能β细胞。tsc包括骨髓、肝、pancreas-derived干细胞。在本文中,我们专注于使用骨髓干细胞治疗1型和2型糖尿病。
1。介绍
糖尿病(DM)是一种毁灭性的疾病(1),包括两个主要类型:1型和2型DM。DM治疗主要包括饮食、胰岛素,口服降糖药物,胰腺胰岛细胞移植。外源性胰岛素替代治疗的主要技术已有控制血糖水平。然而,由于捐献器官的短缺,最近的研究关注干细胞,包括胰腺干细胞,肝干细胞,骨髓干细胞(bmsc),诱导多能干细胞(iPS)和胚胎干细胞(ESCs)来生成β细胞治疗DM (2]。BM是一个无价的成人多能干细胞的来源,和本文使用bmsc关注糖尿病的治疗。
2。1型糖尿病的病理生理学
1型糖尿病是一种T-cell-mediated自身免疫性疾病伴随的胰岛细胞的淋巴细胞浸润。nonobese糖尿病(NOD)小鼠是一个自发的1型糖尿病小鼠模型,涉及到许多相同的自身抗原目标由人类T细胞(3,4]。去胸腺T细胞BM-derived前体分化成成熟的T细胞通过正面和负面的选择。胸腺细胞表达细胞识别self-antigen-MHC复合物与高亲和力/贪欲接受中央删除。相比之下,胸腺细胞表达低亲和力识别同样的复合物分化成成熟的T细胞和填充周围淋巴器官,他们成为可用于识别外来抗原(5]。Autoreactive T细胞,相对较高的活动性和致病潜力,可以逃避负选择和胸腺细胞引起自身免疫在缺乏足够的外围监管(6]。大约有20%的患者自身免疫基因自发突变亚耳河患1型糖尿病与其他自身免疫性疾病,它被认为对胰岛反映他们无法选择抗原反应性t细胞发育过程中(7]。胰岛素是一种Aire-regulated胰岛蛋白质ectopically胸腺髓上皮细胞中表达。胰岛素检测胸腺组织检查和第三类VNTR等位基因与INS mRNA水平2到3倍高于有关类。它提出了更高水平的胸腺INS表达,促进免疫耐受的诱导,第三类的主要保护作用机制等位基因(8]。
在NOD小鼠模型中,基因缺陷的小鼠B细胞从诞生发展糖尿病的发病率非常低9,10]。一份报告表明,耗尽B细胞延迟和/或降低糖尿病的发病和逆转糖尿病超过三分之一的老鼠和B细胞监管人群(11]。
3所示。综合治疗1型糖尿病
胰岛素注射是标准治疗1型DM。不幸的是,然而,外源性胰岛素注射不能模仿胰岛素分泌正常β细胞,当血糖变化。因此,如何产生新的β细胞是一个重要的方法治疗1型糖尿病,BM -肝脏,ESCs pancreas-derived干细胞,“诱导多能性”细胞,可以分化成β细胞。肝干细胞生成的优秀候选人β细胞代理人因为肝脏和胰腺都从内胚层分化在开发期间,和肝脏干细胞表达十二指肠同源框蛋白1长期表现出类似的资料胰腺癌发展和相关基因的表达β细胞功能和逆转糖尿病小鼠高血糖(12]。胰腺腺泡细胞产生消化酶和管细胞形成十二指肠传入系统。成年小鼠胰腺胰岛细胞祖细胞,分化成β部分管结扎后细胞。这个细胞群代表一个明显的目标治疗的再生β细胞在DM (13]。“诱导多能性”细胞移植纠正高血糖在两种类型1和2 DM小鼠模型(14]。虽然ESCs多能干细胞,可以生成insulin-positive细胞在体外(15),他们的区别在体外无法控制(16]。
BM灵活组织存在于骨骼的内部,并且包括造血干细胞(hsc),间充质干细胞(msc),内皮祖细胞(epc)。肝星状细胞产生红细胞、血小板、粒细胞,单核细胞,淋巴细胞;成骨的msc可以分化成肌原性的,chondrogenic,脂肪形成的血统17,18]。内皮祖细胞人口稀少的细胞循环血液中能够分化成内皮细胞构成血管内壁(19]。BM细胞(bmc)有能力区分在活的有机体内在功能上主管β细胞(20.]。
点头小鼠接受移植BALB / cν/ν骨髓细胞显示正常T - b细胞功能,和新开发的T细胞同种异体骨髓接受者是宽容与供体细胞和宿主型主要组织相容性复合体的决定因素。这些结果表明,外源的骨髓移植(ABMT)可能有助于防止胰岛破坏和恢复自我耐受性(21]。然而,ABMT独自不能用于治疗明显糖尿病NOD小鼠的小岛已经被完全摧毁。一份报告表明,BMT促进β急性损伤后细胞再生通过BM动员22]。点头的老鼠显示减少糖尿和糖耐量试验正常反应骨髓移植后加上新生儿胰腺(23,24]。胰岛细胞移植的两个MHC-disparate捐助者实现结合IBM-BMT,导致血糖水平的提高和改进的体外实验DM大鼠(25]。SDF-1可能用于提高干细胞的归巢β细胞再生,改善糖尿病小鼠血糖和胰岛素生产(26]。从成人hBMSCs胰岛素生产细胞的移植到糖尿病小鼠裸体导致糖尿病的控制状态为3个月(27]。最近的报告表明,人类骨髓msc (hBMMSCs)改善血糖控制和改善糖尿病动物模型(28- - - - - -31日]。一份报告描述了可能的好处hBMMSCs治疗胰岛素依赖型糖尿病的机制提供了新的见解β细胞复苏后损伤由hBMMSC疗法(32]。
高血糖影响EPC的功能通过生成扩散内皮损伤,减少微血管重建,在c - kit + Scal-1 +细胞的数量33]。报告显示,不良代谢压力因素在1型DM与EPC数量减少和angiogenicity [34]。2型DM可能改变EPC生物学过程的关键新血管生长,可能识别高危人群发病率和死亡率后血管闭塞的事件(35]。EPCs-mediated胰腺的血管新生在原则上可以被利用来促进经济复苏的非终结符受伤β的肽或提高胰岛移植的存活率和/或功能(36]。
BMMSCs不仅可以促进内源性血管生成(37),但也直接分化成平滑肌(38和内皮细胞39)表型在体外血管结构和功能(40]。他们导致心肌损伤后恢复在活的有机体内(41]。msc可以显著抑制β在胰腺特异性t细胞增殖。此外,增加的β细胞再生可能部分归因于的保护品质msc、盾新成立的β细胞破坏的T细胞,从而克服固有的自身免疫性病理与1型DM (29日]。bmc已经用于临床试验的阶段我三世(NCT00821899, NCT01143168、NCT01157403 NCT00465478)治疗1型糖尿病,已经列入临床Trails.gov注册表(更新至2012年8月)。
4所示。2型糖尿病的病理生理学
代谢和免疫系统是生存的最基本要求之一。肥胖、胰岛素抵抗和2型DM与慢性炎症密切相关(42]。遗传和环境因素都参与了2型糖尿病的发展,这表明胰岛素相对不足,因为胰岛素抵抗[43]。脂肪细胞调节和调节炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α)和il - 6,分别相互抑制或增强,导致胰岛素抵抗[44]。2型糖尿病的基本机制β电池不能弥补胰岛素抵抗的影响(45,46]。
一些年轻人的临床诊断2型DM显示胰岛细胞自身免疫的证据,与自身抗体包括胰岛细胞抗体(ICA),谷氨酸脱羧酶(GAD), islet-autoantibodies - (IA) 2、胰岛素抗体(47,48]。肥胖青少年临床诊断的2型DM可能显示胰岛自身免疫的证据导致胰岛素不足(49]。
5。综合治疗2型糖尿病
我们之前显示KK-Ay老鼠,2型DM模型重建与KK-Ay骨髓细胞,显示糖尿,高胰岛素血症和高脂血症。然而,KK-Ay老鼠提高血清胰岛素和血脂水平4个月从正常的BALB / c小鼠(BMT后50]。以前的报告表明,移植的BMMSCs通过intra-bone-marrow-BMT (IBM-BMT)与2型DM HO-1的感应可能根除。HO-1感应的有益作用进一步表明,内皮祖细胞的异常是由于MSC-stromal细胞紊乱加剧了氧化应激和脂联素的减少51]。自体BM-derived大鼠msc促进PDX-1和胰岛胰岛素表达,改变t细胞细胞因子模式(52]。结合治疗胰腺内自体干细胞注入和高压氧治疗可以改善代谢控制和减少2型糖尿病患者胰岛素需求(53]。
缺少瘦素受体的db / db们注入了鼠标,2型DM小鼠模型,表现出严重的遗传性肥胖(54)和显示荷尔蒙失衡和hematolymphoid缺陷(55,56]。Db / Db小鼠表现出明显的减少的大小和多孔性胸腺(57,58]。我们在db / db报道,老鼠,增加胰岛素敏感性和降低血糖水平结果正常化任何失衡IBM-BMT +淋巴细胞亚群的胸腺移植(TT)。IBM-BMT + TT的小说影响,这种组合诱发脂联素分泌,其次是增强pLKB1-AKT-AMPK相声,信号通路,胰岛素磷酸化,还有HO-1 [59]。此外,IBM-BMT + TT证明HO-1上调表达,peNOS,和pAKT,同时减少伊诺水平在db / db老鼠的肾脏60]。bmc已经用于临床试验的阶段我三世(NCT00465478, NCT00644241, NCT01142050、NCT01677013 NCT01759823)治疗2型糖尿病,已经列入临床Trails.gov注册表(更新至2012年8月)。结合治疗胰腺内BMT和高压氧治疗可以改善血糖控制和降低胰岛素的剂量和/或2型糖尿病患者口服降糖药物,即使只是改善胰腺β细胞功能是暂时性的(61年]。
6。结论
有问题,倾向于形成畸胎瘤和道德辩论围绕其派生的ESCs的使用。“诱导多能性”细胞已被证明有胚胎多能性状态,使无限的发展的任何类型的人类细胞来源。然而,安全的使用则需要证明在临床试验中。相比之下,伴着成人的宝贵源泉的多能干细胞,已经用于I - IV阶段临床试验治疗1型和2型DM。bmsc因此潜在代理治疗DM。
确认
作者要感谢希拉里Eastwick-Field先生和女士Keiko安藤在论文的准备他们的帮助。