自噬的作用在糖尿病肾病的发病机制

文摘

糖尿病肾病是全球终末期肾病的主要原因。多管齐下药物的方法针对血压和血清葡萄糖胰岛素、脂质不能完全防止糖尿病肾病的发病和进展。因此,一个新的治疗目标对抗糖尿病肾病是必需的。自噬是一个异化的过程,降低损坏的蛋白质和细胞器在哺乳动物细胞和维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。蛋白质和细胞器的积累受到高血糖和其他糖尿病引起的代谢变化是高度与糖尿病肾病的发展。最近的研究表明,自噬活动改变足细胞和近端小管细胞在糖尿病条件下。自噬活动是由营养状态和细胞内的压力。在糖尿病条件下,营养状态的改变,由于营养过剩可能会干扰细胞内的自噬响应刺激的压力,导致器官功能障碍的恶化和糖尿病肾病。在本文中,我们讨论新发现显示之间的关系自噬和糖尿病肾病,建议自噬在糖尿病肾病的治疗潜力。

1。介绍

日益流行的糖尿病及其血管并发症已经成为全世界的一个主要卫生问题。糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症,是终末期肾病的常见原因。糖尿病引发肾小球损伤,随着蛋白尿,阻力指标病变,也许可以和随后导致终末期肾病(1- - - - - -3]。最初,病人显示反渗透法,由高肾小球滤过率(gfr)和偶尔微蛋白尿的发生。后,患者肾小球滤过率(GFR)显示了逐渐下降和持久性的微蛋白尿轻度,中度蛋白尿。尿蛋白似乎几乎完全在早期和晚期近端小管重吸收,可能阻力指标损伤(也许可以诱导3]。减少蛋白尿,控制血压和血糖水平是主要治疗目标与糖尿病肾病4,5]。然而,不幸的是,一些患者出现难治性蛋白尿、导致终末期肾病。现在迫切需要确定新的治疗目标分子或细胞过程,从根本上提高糖尿病肾病的发病机制建立额外的治疗选项。

自噬最近被发现是逆境应答细胞内的系统,因为它是可能的干扰机械参与年龄——和糖尿病引起的疾病的发病机制6,7]。自噬是一个异化的过程的一部分,受损细胞内蛋白质和细胞器降解[8]。越来越多的证据表明,某些器官在肥胖的情况下,自噬活性下降和自噬在肾脏的功能角色逐渐澄清。据报道,自噬对老化引起的肾损害有保护作用[9,10,缺氧11,12),抗癌药物(13- - - - - -15]。然而,自噬与糖尿病肾病的关系仍有待阐明,尽管最近的一些论文表明,自噬机制参与了糖尿病肾病的发病机制。在这篇综述中,我们总结并讨论最近发现自噬在糖尿病肾病中的作用。

2。自噬

“自噬”一词来源于希腊和意味着自食。自噬是高度保守的从酵母到哺乳动物。这是一个大部分退化过程的间隙受损的蛋白质和细胞器。自噬作用在不同压力条件下维持细胞内稳态。三种类型的细胞自噬已确定:macroautophagy microautophagy,即使伴娘自噬。(所有类型有不同的机制和功能16,17]。三种类型,macroautophagy最普遍,本文称为自噬。

在自噬过程中,新创隔离膜(phagophores)伸长和保险丝而吞噬细胞质内的一部分双层膜囊泡(自噬小体)。autophagosomal膜的起源可能是内质网(ER)膜(18]。参与自噬小体的形成五大步骤:启动,伸长,关闭,融合,分解(图1)。在这些步骤,autophagy-related基因(Atg)和蛋白质。自噬是由unc-51-like激酶(Ulk) 1(酵母的哺乳动物直接同源Atg1)复杂,它包括Ulk1对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,Atg13, FIP200(酵母Atg17哺乳动物相同器官)(图2(一个))[19- - - - - -21]。磷酸化Atg13和FIP200 Ulk1引发自噬是至关重要的。Phagophore成核取决于Beclin 1 (Atg6酵母),hVps34或第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PI3 K)复杂,它包括hVps34, hVps15 Beclin 1, Atg14(图2 (b))[22,23]。在自噬体伸长/关闭,涉及两个依赖ubiquitin-like接合系统:Atg12和LC3(酵母的哺乳动物直接同源Atg8) (24]。

图1

自噬途径的步骤。自噬途径已确定五个步骤:(1)起始,隔离膜出现在胞质;(2)延伸,延伸的特征是膜弯曲和增加phagophore的大小;(3)关闭,自噬小体在胞质膜包装组件;(4)融合,融合的自噬体与溶酶体形成自吞噬泡;(5)分解,自吞噬泡degradated溶酶体水解酶。

(一)ULK1复杂

(b) hVps34 PI3K复杂

(c)和LC3-II Atg12-Atg5-Atg16复杂

(一)ULK1复杂
(b) hVps34 PI3K复杂
(c)和LC3-II Atg12-Atg5-Atg16复杂

图2

自噬的监管。(一)ULK1蛋白激酶复杂。ULK1 nutrient-related自噬的关键调节器。mTOR-dependent ULK1的磷酸化(Atg1)和Atg13营养条件下抑制自噬。相比之下,AMPK-dependent ULK1的磷酸化激活自噬诱导energy-depleted条件下。(b) PI3K复杂。磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)磷酸化膜中磷脂酰肌醇脂类来创建-磷酸磷脂酰肌醇。第三类PI3K包括hVps34 hVps15, Beclin-1, Atg14。(c)和LC3-II Atg12-Atg5-Atg16复杂。不像其他ubiquitin-like蛋白质,ubiquitin-like蛋白Atg12 c端甘氨酸,保护处理。 Atg12 is conjugated to the substrate Atg5 by Atg7 and Atg10. The Atg12-Atg5 conjugate forms a complex with Atg16. Self-oligomerization of Atg16 results in a multimer of the Atg12-Atg5-Atg16 complex. After the ubiquitin-like protein LC3 has had its C-terminal arginine residue cleaved by the cysteine protease Atg4, it is passed on to Atg7 and Atg3 and transferred into the head group of its substrate phosphatidylethanolamine (PE). This LC3-PE conjugate functions as part of the membrane component of the autophagosome. When LC3-PE is once again deconjugated to PE by Atg4, Atg8 is recycled.

Atg12-Atg5共轭,Atg12-Atg5-Atg16复杂形式,有助于刺激和本地化LC3的结合反应。LC3的胞质对碘氧基苯甲醚(LC3-I)共轭磷脂酰乙醇胺通过两个连续ubiquitin-like E1-like酶催化的反应Atg7和E2-like酶Atg3形成LC3-II(图2 (c))[25]。因此,LC3-II形成被认为是一个标记的存在自噬小体在细胞或动物实验26- - - - - -28]。形成后,自噬体与溶酶体间形成自吞噬泡合并。蛋白质p62,也称为sequestosome 1,已知定位通过LC3交互和自噬体不断退化的自噬溶酶体系统(29日,30.]。的积累p62 autophagy-deficient细胞中观察到(29日,30.]。

3所示。自噬的调控机制

自噬调节以应对营养饥饿和细胞外和细胞内压力。在本节中,我们概述基本营养饥饿和压力诱导自噬的调控机制激活细胞内。

在营养不足,自噬体的形成是显著诱导。在酵母和哺乳动物细胞,两个特征信号级联,营养状态,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)复杂1 (mTORC1)和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的途径,是自噬的强有力的监管机构。自噬诱导AMPK, AMP的关键能量传感器,通过增加细胞内调节水平的AMP (31日]。相反,自噬被mTORC1抑制,中央细胞生长调节剂结合生长因子和hypernutrient信号(32- - - - - -34]。

AMPK传感监控细胞的能量条件的AMP / ATP比(35]。自噬与低激活条件培养细胞(36]。在葡萄糖剥夺,ATP浓度降低,随后AMPK在细胞被激活。有几个上游激酶可以激活AMPK由苏氨酸残基磷酸化的催化α亚基、肝脏激酶B1,钙/钙调蛋白激酶和TGF -β活化激酶1 (35]。AMPK可以通过两个独立的激活自噬机制:抑制mTORC1 ULK1磷酸化的活动和直接控制37]。

mTOR是一种进化保守蛋白激酶和形式两个功能配合物,称为mTORC1 mTOR复杂2 (32,33]。mTORC1 rapamycin-sensitive蛋白激酶复杂,调节多种细胞过程包括细胞生长、增殖,自噬在氨基酸等营养物质和生长因子(33,38,39]。mTORC1活动反映了细胞的营养状况。因此,更好的理解如何mTORC1调节自噬是非常重要的,因为它可能链接营养信号来调节自噬。mTORC1活动终于由溶酶体和积极监管,membrane-anchored,小名叫Rheb GTPase [38- - - - - -40]。

胰岛素信号磷酸化蛋白激酶B(一种蛋白激酶)通过PI3K和phosphoinositide-dependent激酶1。磷酸化激酶抑制结节性硬化症2,一个强大的Rheb抑制(38- - - - - -40]。因此,胰岛素信号抑制自噬通过mTORC1激活细胞内信号转导。

氨基酸也要求全面激活mTORC1 [41];然而,由氨基酸mTORC1激活的机制不同于胰岛素。最近的研究表明,激活mTORC1易位的氨基酸与mTORC1从细胞质到溶酶体膜通过Ras-related GTP-binding蛋白质(布)端依赖系统(42]。激活mTORC1可以使磷酸化,抑制Ulk1,这是一个关键分子启动自噬小体的形成,从而抑制自噬体形成的20.]。

除了营养饥饿,几个细胞内压力可以诱导自噬。活性氧(ROS)是小和高活性分子氧化蛋白质,脂类和DNA。据报道,活性氧诱发自噬通过多种机制。一些报道表明,外源过氧化氢可以激活PKR-like激酶(活跃),随后磷酸化的eIF2a、氧化和激活Atg4蛋白酶(43),从而加速生产的蛋白水解成熟LC3和抑制mTORC1活动。细胞ROS增加反应通常包括增殖蛋白激酶的激活,包括JNK1,激活自噬(44,45]。此外,细胞必须移除受损的线粒体,防止活性氧的积累。线粒体的过程质量控制是由mitophagy,线粒体的选择性自噬清除。为了应对潜在的致命压力或损伤,线粒体膜可以通过多个不同的生化permeabilized路线。去极化的线粒体自噬识别是由精制电压传感器,包括线粒体激酶,PINK1积累(46,47]。

缺氧也激活自噬。为了应对缺氧,HIF1转录因子被激活(48,49)和诱发BNIP3的转录和拒绝。蛋白质产品与Beclin-1争夺BCL2的绑定,从而释放Beclin-1和允许它诱导自噬(50]。

自噬还扮演着一个重要的角色在维护结构和功能的完整性。ER不仅是参与蛋白质合成和成熟但也可能构成/脚手架主要来源自噬隔离膜(51]。展开的蛋白质反应(UPR),主要的ER应激通路(52),是一种潜在的刺激质自噬。三个传感器位于膜ER负责监视ER应激和启动UPR:肌醇需要ER-to-nucleus信号激酶1,活跃,激活转录factor-6 (ATF6)。在这其中,活跃和ATF6作为自噬诱导物53]。活跃介导的转录激活蛋白LC3并通过转录因子的作用Atg5 ATF4砍,分别为(54]。福利也会减少我的翻译κ英航,从而激活NF -κB,也可能导致自噬。这些细胞内压力最近研究糖尿病肾病的发病机制,除了经典的糖尿病肾病的发病机制。

4所示。自噬在足细胞在糖尿病条件下

足细胞是高度专业化的,终末分化,无法繁殖。足突细胞损失由于细胞凋亡和足突细胞功能障碍导致糖尿病肾病患者蛋白尿(55- - - - - -57]。因此,足细胞的维持细胞内稳态被认为是糖尿病肾病的治疗目标。

自噬可能在维持足突细胞功能起着关键作用。足细胞表现出高水平的自噬甚至nonstress条件下,表明足细胞自噬在基底条件下需要维持细胞内稳态的(9,58- - - - - -60]。相比之下,近端小管细胞增殖并显示低利率自噬在基底条件下(11,14]。

它最近报道,podocyte-specific自噬损耗(Atg5在衰老小鼠基因损耗)导致glomerulopathy,伴随着氧化和ubiquitinated蛋白质积累,ER应激,蛋白尿(9]。在足细胞在糖尿病条件下自噬的作用尚不清楚。然而,一些报告表明自噬可能参与了糖尿病肾病的发病机制。High-glucose条件培养足细胞抑制高基底自噬抑制Beclin-1的表达,Atg12-5, LC3,抑制基底自噬的滤过屏障功能损害足细胞(61年]。此外,本研究报道,在足细胞自噬活动降低链脲霉素(STZ)全身的1型糖尿病条件(61年]。这些结果表明,高血糖可以减少在足细胞自噬活动,这可能会导致糖尿病引起的足细胞损伤(图3)。

图3

自噬在足细胞在糖尿病条件下。足细胞表现出高水平的自噬甚至nonstress条件下(上半部分)。自噬活动改变足细胞在体外实验1型糖尿病条件下(下图)。这些结果表明,高血糖会改变自噬活动,从而可能导致糖尿病引起的足细胞损伤。

自噬活动与mTORC1紧密相关的活动(62年]。有趣的是,在糖尿病小鼠的足细胞和病人,mTORC1高度激活,可能参与糖尿病相关自噬抑制足细胞的机制63年]。此外,足突细胞肥大是一种预测糖尿病患者的肾功能损害进展(64年],mTORC1 hyperactivation可能存在高血糖介导持续肥厚性刺激,导致足细胞变性,肾小球硬化症和蛋白尿的发展65年]。这些结果表明,mTORC1-autophagy轴可能是未来糖尿病肾病的治疗目标。

雷帕霉素,有力mTORC1抑制剂,可以改善肾小球病变在糖尿病动物模型66年,67年]。然而,尚不清楚是否自噬激活参与机制rapamycin-mediated renoprotective对糖尿病的影响。

一些研究报道,AMPK活化足突细胞渗透性减少白蛋白和足突细胞功能障碍在糖尿病小鼠STZ-induced [68年]。此外,几项研究已经报道,爱卡或脂联素的AMPK激活显示足细胞保护作用对其肾毒性不同的条件。虽然需要进一步的证据,似乎足细胞的自噬激活参与AMPK-mediated保护。

5。自噬在近端小管细胞在糖尿病肾病

糖尿病蛋白尿患者的肾脏预后很差而蛋白尿患者与非糖尿病患者。因为蛋白尿阻力指标损伤导致进行性肾功能下降,也许可以诱发糖尿病条件下可能会加剧proteinuria-induced近端小管细胞损伤导致糖尿病患者肾功能不佳的结果持续蛋白尿(1- - - - - -3,69年]。因此,近端小管细胞的脆弱性识别机制可能导致糖尿病患者的新疗法。

自噬在足细胞和近端小管的角色很可能是不同的。在近端小管细胞在基底条件下自噬活动在足细胞相比还是很低的。相反,自噬是极其活跃的几个足以危害肾脏的压力下,如抗癌药物和缺血再灌注(11- - - - - -15,70年]。先前的研究使用近端管特异性autophagy-depleted老鼠表明自噬对急性肾损伤(显示了renoprotective作用11,13,14,70年]。还澄清说,自噬的renoprotective效果不仅是对急性肾损伤也是慢性肾脏损害,如与衰老。

从肾小球蛋白尿过滤有肾毒性的影响在proteinuric肾脏疾病包括糖尿病肾病(2,3,69年]。在实验小鼠模型诱导阻力指标病变也许可以proteinuria-induced,自噬被激活,尤其是在近端小管细胞重吸收蛋白尿。值得注意的是,proteinuria-induced管状细胞损伤而加剧的肾脏近端小管特异性autophagy-depleted老鼠,和肥胖明显抑制proteinuria-induced自噬。Obesity-mediated因此自噬缺陷的发病机制可能参与糖尿病条件下近端小管细胞的弱点(71年]。看来,在近端小管细胞自噬有renoprotective作用下急性和慢性疾病。

作者最近的一项研究表明,肥胖明显抑制自噬的renoprotective作用在近端小管细胞中,自噬不足是确诊肾活检标本2型糖尿病或肥胖患者蛋白尿(71年]。在这项研究中,我们还研究了自噬机制deficiency-induced近端小管细胞损伤在高脂肪食源性肥胖老鼠及2型糖尿病或肥胖患者蛋白尿(71年]。结果表明,hyperactivation mTORC1信号在近端小管细胞参与了obesity-mediated自噬抑制(图4)[71年]。有趣的是,obesity-mediated抑制proteinuria-induced自噬被饮食限制和雷帕霉素治疗,恢复特定抑制剂mTORC1信号,表明obesity-mediated自噬缺陷是一种可逆的现象(71年]。最近的一项研究报道,改善糖尿病肾病饮食限制通过抗炎作用和调节自噬通过恢复sirt1威斯塔脂肪(fa / fa)在糖尿病大鼠(72年]。因此,恢复自噬活动可能是一种新的治疗目标明显的糖尿病肾病患者蛋白尿。

图4

自噬在近端小管细胞在糖尿病条件下。近端小管细胞自噬在基底条件下的低利率。蛋白尿renoprotectively引发自噬在近端小管细胞(上半部分)。肥胖抑制proteinuria-induced自噬通过hyperactivation mTORC1在近端肾小管细胞,导致obesity-mediated恶化的阻力指标的伤害也许可以proteinuria-induced(下图)。

什么样的代谢改变与糖尿病有关,与肥胖相关的近端小管细胞自噬不足?在糖尿病条件下,高血糖、高胰岛素血症和更高层次的血浆游离脂肪酸主要代谢改变胰岛素不足引起的行动胰岛素敏感器官,肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞。根据我们最近的研究中,游离脂肪酸在应对lipotoxicity-related引起自噬细胞内压力(71年]。众所周知,血糖和胰岛素能够抑制自噬在各种细胞。因此,高血糖和高胰岛素血而不是更高层次的血浆脂肪酸可能导致糖尿病引起的抑制自噬的肾脏。还需要进一步的检查结论。

6。药物发现针对自噬

药物发现研究旨在调节自噬过程中。有一些化学介质刺激macroautophagy [73年,74年];然而,目前还没有药物被开发出来,刺激microautophagy或即使伴娘自噬。药物研究目前主要集中在调节自噬在一些退行性和恶性疾病。

如前所述,在糖尿病条件下自噬活动抑制。因此我们关注的策略恢复或自噬的激活。有两个主要的策略激活自噬:mTORC1-dependent通路和mTORC1-independent通路。

雷帕霉素是一种强有力的催化剂通过抑制自噬的mTORC1 [75年),似乎改善系膜扩张,肾小球基底膜增厚,在1型糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞的招募,并防止蛋白尿(67年]。因此,mTOR抑制剂,如雷帕霉素,一直作为重点治疗糖尿病肾病的药物类型通过自噬激活。然而,其他报告表明,完全抑制mTORC1信号通过与雷帕霉素治疗肾小球损伤加剧蛋白尿在动物和人类研究[76年,77年]。这是一个重大的不利影响mTORC1抑制剂。长期mTOR抑制可能与诱导恶性肿瘤以及蛋白尿,因为它是建立mTOR通路激活免疫系统是必要的(78年]。此外,最近的研究表明,mTOR抑制剂诱导胰岛素抵抗。在这方面,非特异性mTORC1抑制,包括雷帕霉素治疗,虽然它能激活自噬是有害的。特定于mTORC1-dependent自噬抑制的机制需要确定开发更安全的药物通过mTORC1激活自噬抑制。

如上所述,AMPK活化也是一个强有力的自噬的激活。透露,AMPK刺激器如二甲双胍可以自噬活化剂(79年]。很少有报道详细说明其对人类和动物健康的不利影响(80年,81年]。如果药理AMPK活化真正作为一个自噬激活剂,一种刺激AMPK的药物可能是一个潜在的治疗糖尿病肾病(82年]。几项研究已经报道,AMPK活化显示renoprotective影响糖尿病肾病。自噬可能参与AMPK-mediated renoprotective行动。

先前的报道表明,海藻糖,二糖,激活自噬mTORC1-independent的方式83年]。几个抗癫痫和心境稳定剂药物(如氯化锂,丙戊酸钠和卡马西平)也有能力通过mTORC1-independent通路激活自噬降解蛋白质在某些类型的细胞(84年,85年]。不幸的是,自噬激活的机制与这些药物仍然是未知的,因此它是不恰当的糖尿病患者开出这些药物。发现自噬监管机构只是一个开始。

7所示。讨论和结论

尽管证据仍较小,相对自噬不足可能参与糖尿病肾病的恶化,和一些药物可能会激活自噬。作者因此认为自噬激活将会成为一个潜在的治疗防治糖尿病肾病。然而,目前,主要有两个问题需要解决如下所述。

还需要进一步的检查结论是否自噬激活是一个安全的治疗肾脏疾病,因为一些报道表明,自噬激活与管状细胞损害一些急性肾损伤模型(86年- - - - - -88年]。

自噬的作用在糖尿病的发展仍在争论。一些调查显示,胰腺β-cell-specific autophagy-deficient鼠标发达葡萄糖耐受不良(89年,90年),而另一些报道,自噬激活导致β细胞凋亡(91年]。此外,最近的有趣的研究表明,基因抑制自噬的脂肪组织,骨骼肌和肝脏,防止脂肪食源性肥胖的发展(92年- - - - - -94年]。因此,目前尚不清楚是否自噬激活显示了一个健康有益的影响在所有阶段的糖尿病疾病,糖尿病发病的糖尿病并发症的发展。

在过去的十年里,一些基因的链接出现自噬缺陷和癌症之间发展,提供增加支持的概念,自噬是一个肿瘤抑制通路(95年]。相比之下,多项研究表明,基因或药物抑制自噬增强癌症细胞毒性化疗药物(96年]。恶性疾病的发生率在糖尿病患者高。因此,进一步检查关于自噬在癌症生物学的致病性和治疗作用是必需的。

我们没有技术工具来检测自噬活动在人类的肾脏;因此生物标志物的发现自噬活动与血清和/或尿液样本是迫切需要的。最后,没有发现药物可以激活自噬没有不利影响。

克服上述问题时,自噬调控可能为糖尿病肾病是一种有效的治疗目标。我们希望本文有助于研究人员感兴趣的自噬和糖尿病肾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

本研究支持的科研补助金(KAKENHI)从日本促进社会科学(没有。25713033真嗣Kume也没有。25670414 Daisuke Koya)。

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