文摘
糖尿病(DM)是一种慢性代谢性疾病,其发病率是全球增长。内质网(ER)是细胞功能的一个核心组成部分,参与蛋白质折叠和走私、脂质合成和维护的钙稳态。ER也是一个传感器内部和细胞外的压力,从而参与监控和维持细胞内稳态。因此,ER是一个站点的环境信号之间的相互作用和细胞的生物学功能。ER紧密与自噬、炎症、细胞凋亡,最近的证据表明,这些过程与糖尿病及其并发症的发病机制有关。因此,ER一直被认为是一个十字路口集成多种应激反应和在相关疾病,包括糖尿病,发挥着重要的作用。在这里,我们审查之间的关系ER和自噬,炎症和细胞凋亡在DM更好地理解这种疾病的分子机制。
1。介绍
糖尿病(DM)是一种慢性代谢性疾病,其发病率是全球增长。长期高血糖是基本因素,促进血管损伤和功能障碍,导致各种并发症的DM (1]。糖尿病并发症,如神经病变血管病变,糖尿病患者死亡或残废的主要原因(2]。临床治疗糖尿病的主要目的是控制血糖,从而抑制或缓解并发症的发生和发展。然而,控制血糖是不容易实现的3]。因此,更好地了解糖尿病的发病机制是非常重要的发展新的治疗策略。
内质网(ER)是一个重要的膜性细胞器;其功能包括折叠和贩卖蛋白质、脂质合成,维持钙稳态,参与许多重要的细胞功能(4]。ER可以监控和维持细胞内稳态作为传感器的各种变化(压力)内部和细胞外环境(5]。ER可能因此提供的平台环境信号之间的相互作用和基本细胞生物功能和作为一个十字路口集成多种应激反应。细胞内稳态的中断会导致器官功能的逐渐减少,进而减少对生理应激的能力。最近,越来越多的研究表明,ER参与糖尿病及其并发症的发病机理6,7]。进一步的研究需要调查的角色ER DM及其相关信号网络,从而帮助发展新的治疗策略。
2。展开的蛋白质反应和ER应激
ER多个细胞进程的一个重要中心;它有能力调节合成、代谢和适应性反应内部和细胞外的压力,在维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。当打开或错误折叠的蛋白质积累在ER腔,一个名为展开的蛋白质反应的适应性反应(UPR)发生8]。典型的UPR包括三个途径在真核细胞中,由三个ER介导膜相关蛋白:PKR-like真核起始因子2 a激酶(活跃),肌醇需要酶1 (IRE1),激活转录factor-6 (ATF6)。这些传感器可以监测ER腔和激活下游信号通路的变化。在没有压力的条件下,这些传感器结合ER女伴毕普/ GRP78(葡萄糖调节蛋白78)和失效的形式存在9,10]。当错误折叠的蛋白质积聚在ER腔,UPR传感器脱离GRP78,导致低聚和激活的活跃和IRE1,导致下游信号通路的激活8]。ATF6是转移到高尔基体,由丝氨酸蛋白酶处理site-1蛋白酶(S1P)和丝氨酸蛋白酶site 2蛋白酶(S2P)产生一个新的活跃转录因子(11]。ER应激下,ATF6减少,只有减少ATF6可以把到高尔基体,表明氧化还原状态的因素之一,决定了激活ATF6 [12]。UPR可以缓解ER应激通过减少蛋白质合成,促进蛋白质降解和生产陪伴协助蛋白质折叠(13]。过度或者长期的ER应激可以导致细胞死亡的凋亡[14]。
到目前为止,研究调查UPR和ER应激的作用在人类疾病主要集中在活跃和IRE1α通路。由于缺乏有效的研究方法和药理工具,可用数据的潜在作用ATF6是不够的。ER的适应性障碍可以导致UPR激活,UPR和ER应激与许多不同的压力信号通路(15- - - - - -17]。这表明ER可能是一个十字路口,集成多种应激反应发生时,它可能扮演重要的角色在慢性代谢疾病,如2型糖尿病的发病机理。
3所示。ER压力和自噬
自噬是一个高度保守的和严格监管细胞的过程。自噬是一种途径,允许能量/成分回收利用。它还参与错误折叠蛋白质的降解和受损的细胞器和促进细胞健康在不同压力条件下包括缺氧,ER应激或氧化应激(18- - - - - -20.]。尽管自噬的作用在正常ER函数是不成立,有一些研究表明,自噬与ER和也许正常ER功能的一个重要组成部分21,22]。ER应激自噬中扮演一个重要的角色在维持细胞内稳态通过减轻压力。ER与两个主要在真核细胞的降解过程:ubiquitin-proteasome通路和自噬溶酶体途径23]。ER应激自噬也可以作为一个替代降解机制来处理错误折叠的蛋白质积累了ER腔和endoplasmic-reticulum-associated无法删除的蛋白质降解途径(ERAD)。下在营养、高mTOR活动抑制哺乳动物autophagy-initiating激酶通过磷酸化的Ulk1 Ulk1 Ser 757和Ulk1之间的交互和AMPK中断。它表明,肥胖可以通过mTOR调节自噬信号通路(24]。然而,过度的营养条件下,自噬的调节机制及其对胰岛素作用的影响还需要进一步的研究。
自噬在代谢器官中扮演重要角色,异常自噬是参与代谢相关疾病,包括糖尿病和肾病的发病机制(25]。已经表明,自噬对胰岛功能和生存是至关重要的,自噬缺陷会导致胰岛退化和降低胰岛素分泌(26,27]。Sequestosome 1 (SQSTM 1 / p62)是一个重要的autophagy-related蛋白质。SQSTM 1 / p62缺陷小鼠表现出代谢异常和糖尿病(28,29日]。抑制自噬可能导致线粒体活性氧积累,这可能会导致早期糖尿病肾病的起始。自噬缺陷在糖尿病动物的肾脏会导致小管细胞容易受到缺氧和ER应激可以导致糖尿病肾病的进展25]。激活自噬可能因此成为终末期糖尿病肾病的治疗选择之一。自噬过程中起着重要作用脂肪肝是直接参与II型糖尿病的并发症。自噬不足在肥胖或脂肪肝患者肝细胞。其upregulation改善胰岛素敏感性和可能有助于治疗DM (30.]。
4所示。ER应激和炎症
炎症是参与代谢相关疾病,如糖尿病和肥胖的机理(31日,32]。因此控制炎症过程可以是一个潜在的治疗目标抑制代谢相关疾病的进展。ER应激和UPR信号通路与一些主要的炎症和压力信号网络包括JNK-AP1和NF -κB-IKK通路(33,34]。在JNK-deficient老鼠,促炎细胞因子(包括TNF的表达α、il - 6和MCP-1)引起的肥胖是镇压,这可以促进保护胰岛素抵抗和2型糖尿病(2型糖尿病)35- - - - - -38]。的IRE1α和活跃的通路UPR可以激活NF -κB-IKK信号通路(诱导多种炎症介质的表达),参与胰岛素抵抗[39]。最近,这是表明ATF6通路也与NF -κB-IKK通路,有人建议,具体炎症活化剂可以通过不同的UPR传递信号通路(40]。
ER应激和炎症之间的关系不是单向的。炎症介质和细胞应激信号通路的激活,如物和IKK途径,对ER函数(可能有负面影响15,41]。值得注意的是,暴露在炎性细胞因子如TNF -α可以诱导ER应激,ER应激本身可能会导致增加TNF的表达-α或者更一般的炎症反应(42]。然而,炎症之间的交互和ER应激可能是根据细胞类型而不同。因此需要进一步的研究来确定的敏感性ER内稳态压力对ER炎症信号和炎症的影响在不同的细胞内稳态。
ER应激和炎症之间的紧张关系整合ER功能和代谢体内平衡和起着至关重要的作用在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病,和其他代谢异常42]。慢性炎症可能导致ER应激在脂肪组织中,并引发细胞损伤或死亡在某种程度上(3,43- - - - - -45]。在代谢器官,ER和综合应力信号系统与免疫细胞的功能尚不清楚(46]。在慢性炎症,有证据表明,代谢细胞(如脂肪细胞和肝细胞)可以由代谢激素免疫效应器,这可以中断和弥漫性炎症信号(47]。然而,研究还需要澄清ER应激和炎症的重要作用的新陈代谢。
5。ER应激和凋亡
如果无法缓解过度和长时间的ER应激的UPR ER不能恢复的功能体内平衡,这将引起细胞死亡的凋亡[14]。proapoptotic活跃途径激活可以诱导表达的转录因子切/ gadd153并激活caspase-12和物信号通路,从而导致细胞凋亡(48]。IRE1α途径激活可以启动proapoptotic bcl - 2蛋白激活伯灵顿和贝克也会引起肿瘤坏死因子receptor-associated因子2 (TRAF2)和细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1)招聘的胞质侧膜,从而导致凋亡信号(49,50]。
正如上面提到的,活跃和IRE1α途径激活也可以调节NF -κIKK B-IKK信号通路的激活或p65退化ER应激。NF - ATF6途径可以调节活动κb .所有这些信号通路可以触发凋亡在过度或者长期ER应激。区别三个UPR通路的激活可能会决定细胞凋亡(8]。例如,连续ER应激可以减少IRE1和ATF6活动和激活活跃,导致细胞凋亡(51]。同样,减少IRE1 RNA核糖核酸酶活性可以通过生产XBP1和抑制其保护作用触发物激活或释放proapoptotic介质(52]。信使rna的降解位于IRE1 ERα可能是一个重要的ER应激机制决定了细胞死亡或细胞生存(53]。这表明IRE1可能“杠杆”决定细胞命运的关键。每个角色的UPR的起始因素识别和应对各种类型的ER应激并不完全理解。还需要进一步的研究来建立不同UPR通路功能如何在特定条件下和不同的细胞环境,以确定他们是否参与不同的反应和对细胞产生不同的影响。尽管ER的主要功能是蛋白质加工、因素除了蛋白质过量可以触发UPR;中断的ER钙稳态,病原体或pathogen-related组件,或油脂和毒素也能导致ER应激,导致细胞凋亡。
细胞凋亡参与了糖尿病的发病和进展,以及胰腺β细胞凋亡可以引起胰岛退化和减少胰岛素分泌。在人类和实验肾脏疾病如糖尿病肾病、高血压肾硬化,肾小球肾炎,肾小球细胞包括系膜细胞和足细胞可以上调细胞凋亡。因此预防细胞凋亡可能帮助缓解糖尿病及其并发症的进展。
6。ER应激在糖尿病
脂质或炎症通路可以引发胰岛素抵抗,导致葡萄糖利用率和血糖水平异常,并促进ER应激。最近的研究表明,ER应激参与肥胖、胰岛素敏感性,DM, UPR在这些疾病的发病机制中起着重要的作用。XBP1-deficient细胞ER应激或老鼠更敏感,因为活跃,IRE1胰岛素抵抗α端依赖物激活。这表明有一个因果关系对ER应激的敏感性和胰岛素抵抗54]。相比之下,细胞与更高层次的XBP1容忍ER应激宽容和对胰岛素抵抗[显示保护效应54]。ER女伴oxygen-regulated蛋白150 (ORP150),激活的UPR在小鼠中起着保护作用维持代谢体内平衡(55,56]。ORP150缺乏全身,尤其是肝脏,可以损害葡萄糖耐量或减少IRS1磷酸化胰岛素受体信号(57]。相比之下,在肥胖或糖尿病老鼠,ORP150过度会导致葡萄糖耐量增加和增强胰岛素受体信号。同样,GRP78超表达有有益的代谢影响,包括减少肝脏脂肪变性和增加胰岛素敏感性在肥胖老鼠的肝脏58]。此外,EIF2α突变杂合子小鼠表现出ER功能障碍,导致肥胖和2型糖尿病当喂高脂肪的食物59]。简而言之,基于这些动物模型研究提供的证据表明,ER函数与DM。
ER应激的影响和UPR在胰岛生存和胰腺功能起着至关重要的作用。例如,PERK-deficient胰腺β细胞ER应激诱导细胞凋亡更敏感。PERK-deficient老鼠表现出严重的高血糖出生后不久,因为一个缺陷在胰腺癌增殖和细胞凋亡增加60]。在胰腺β细胞,抑制eIF2α磷酸化也可以提示DM进展,支持二次氧化应激(61年]。ER伴侣p58 (IPK)缺乏能促进β细胞功能障碍(62年]。在人类中,PERK-eIF2α通路胰岛生存和功能非常重要。事实上,Wolcott-Rallison综合征的特点是一个严重的β细胞缺陷,及其发病机理包括活跃功能障碍(63年]。在人类身上,一个突变WFS1基因编码ER跨膜蛋白wolframin Wolfram综合症患者的糖尿病发病率的增加(64年]。
更好的理解ER应激在糖尿病及其并发症的发病机理可能提供新颖的研究方向和治疗策略。一些研究表明,两个化学陪伴,苯基丁酸和tauroursodeoxycholic酸,能抑制ER应激在肥胖小鼠脂肪组织和肝脏组织,导致减少炎症信号和增加胰岛素受体信号。这导致循环胰岛素敏感性增强,实现血糖规范化,并抑制肝脂肪变性的进展(65年]。研究基于lipid-induced ER应激模型表明,ER应激可以抑制肝脏载脂蛋白B 100 (apoB100)分泌,促进肝脂肪变性的主要因素。化学陪伴也可以抑制胰岛素抵抗引起的抑制apoB100分泌在肝脏66年]。这些化合物的应用在人类疾病的治疗仍有局限性,因为需要非常高剂量的有效,因为不良的药代动力学的影响。因此需要进一步的研究来阐明如何增强内生陪伴的能力,促进蛋白质折叠,提高UPR在活跃的代谢代谢压力下的适应组织。这将有助于发展新的治疗策略。
治疗策略的另一个方向是降低压力或调节内质网功能,包括直接针对UPR的介质。Salubrinal是一种小分子,可以抑制eIF2α磷酸化(67年)和抑制细胞死亡ER应激引起的体内和体外。最近,一项研究表明,salubrinal可能激活IRE1通路没有造成物激活和可能对胰岛细胞的保护作用[68年]。有趣的是,一些化合物,目前在临床试验或使用在2型糖尿病治疗,如PPAR激动剂或水杨酸盐,会影响关键ER的活动分子(69年,70年]。一个研究“热点”侧重于这些化合物的治疗效果是否至少部分由于UPR的ER函数或监管。
7所示。结论
近几十年来,许多研究研究糖尿病的发病机理和分子机制进展和并发症与糖尿病有关,目标是发展新的治疗策略。然而,糖尿病及其并发症的发生率仍在增长在世界范围内,因此需要发展新的治疗目标是紧迫。DM因此迫切。如上所述,ER可能是一个交叉的综合多种应激反应和可能密切相关自噬,细胞凋亡和炎症。ER是一个有吸引力的潜在的治疗目标,并适当地维持或改善ER功能可以预防慢性代谢疾病。然而,进一步的研究来理解这样一个潜在的理论和实验基础“细胞器待遇”之前需要这种疗法可以应用。
承认
这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81272876,81272876,81200010)。