文摘
肥胖是胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要危险因素。脂肪组织是现在被认为是一个活跃的内分泌器官分泌各种发病如脂联素、瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子-和白细胞介素- 6。最近的研究表明,这些因素可能会提供一个分子之间的联系增加肥胖和受损的胰岛素敏感性。自肝胰岛素抵抗在整个身体中扮演的关键角色胰岛素抵抗,澄清监管流程对肝胰岛素抵抗的发病在啮齿动物和人类似乎必要为了了解2型糖尿病的机制和发展新的治疗策略。
1。介绍
在许多发达国家和发展中国家,肥胖症已达到流行病的程度,导致越来越流行的2型糖尿病的特点是胰岛素抵抗的外围组织,如肝脏、肌肉和脂肪所无法克服的胰腺β细胞的分泌过多1]。在2000年进行的一项调查显示,世界上有超过1.5亿人患有2型糖尿病(2)和80%的这些病例是与肥胖有关。因为各种研究表明肝胰岛素抵抗的发展中扮演着中心角色2型糖尿病和肥胖是集中参与临床糖尿病的风险增加,内脏脂肪组织现在被认为提供肝肥胖和胰岛素抵抗之间的联系。
脂肪组织传统上被视为一个被动的能量储层。然而,由于发现瘦素和后续识别其他脂肪tissue-derived细胞因子(例如,脂联素、抵抗素)在过去的二十年3),很明显,脂肪组织是一个活跃的内分泌器官。肥胖的脂肪组织也分泌各种炎性细胞因子、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子等(肿瘤坏死因子-)[4]。所有这些细胞因子,称为发病,在一个自分泌、旁分泌,或者内分泌的方式来控制不同的代谢功能。其中的一些发病已经涉及肝胰岛素抵抗的发展。事实上,他们有可能行为不当本地或远侧地改变胰岛素敏感性insulin-targeted器官如肝脏也是由马拉及Bertolani[详细讨论5以前也可能通过神经内分泌,自主,或免疫途径。例如,促炎通路的激活脂肪组织已知干扰胰岛素信号和诱导肝胰岛素抵抗[6]。虽然adipocytokines在胰岛素抵抗的作用已经全面阐明其他地方(7,8),但最近专门审查他们的行为在肝胰岛素抵抗是失踪。在本文中,我们专注于一系列发病的作用和讨论他们如何影响肝脏的胰岛素敏感性。
2。发病和肝胰岛素抵抗
2.1。脂联素
自识别脂联素的蛋白质完全由脂肪细胞专门谢勒等人于1995年(9],它抓住了科学界的关注,主要是由于它的逆矩阵与肝胰岛素抵抗的关系。它第一次被任命为脂肪细胞补充相关蛋白30 kDa (ACRP30)结构相似性的基础上补充C1q分数(9]。同时其他研究小组也称为AdipoQ,脂肪最丰富的基因记录1 (apM1)或(gelatin-binding蛋白质28)28英镑,在小鼠和人类的10]。后基因组特征的组织,于1999年由三个外显子和3问本地化(11)的蛋白质被任命为脂联素(12]。2004年,被任命为脂肪细胞基因C1q和collagen-domain-containing(交直流),但实际命名的人类基因组组织(雨果)术语现在ADIPOQ [13]。
的adipokine极大地表达在人类血清脂联素占血浆蛋白总量的0.01%,主要是由脂肪组织分泌的(14)(在区分preadipocytes分泌的报告(15和胎盘16])成反比的身体质量指数(17]。脂联素的结构的一个独特的特性是它能够组装成几个寡聚亚型特点,包括三聚(低分子量(流明瓦)),五个一(中等分子量(毫米波))和低聚物的复合物组成18个原体或以上(高分子量(高分子量))(18]。脂联素主要呈现在三个寡聚复合物中的循环引用之前(19]。三聚物的脂联素是脂联素的基本单元块。两个流明瓦脂联素分子与二硫键形成hexameric脂联素(18]。脂联素与其他成员也可能形成hetero-oligomers C1q / TNF-related蛋白质(最大)家庭如CTRP9 [20.]。
脂联素在肝胰岛素抵抗的作用已经发展成为一个主要因素,现在被视为治疗选项。广义脂联素对胰岛素抵抗的影响可以引用其他地方21,22]。在这部分,我们将主要研究描述了脂联素及其受体的作用[23在肝胰岛素抵抗。
肝胰岛素抵抗是许多疾病的光谱的霍尔马克,这是代谢紊乱的独立预测指标。最近的证据表明内脏脂肪组织代谢和炎症器官信号和调节大脑的行动和新陈代谢,肝脏,肌肉,和心血管系统24,25]。激素发挥作用衰减的肝代谢紊乱,可能导致2型糖尿病26)、胰岛素抵抗、肥胖(27),而非酒精性脂肪肝病(NAFLD) [28]。
最近的数据表现出更多的规范的大多数研究涉及高分子量低聚物肝胰岛素抵抗的衰减。例如,合成高分子量的低聚物需要调节胰岛素敏化脂联素的影响在主要抑制肝脏糖质新生鼠肝细胞(29日]。此外,高分子量低聚物的脂联素强有力地削弱了高血糖糖尿病小鼠通过抑制肝葡萄糖生产(30.]。此外,急性注射重组脂联素富含高分子量的低聚物导致显著激活活化激酶(AMPK)在肝脏,而慢性注入这种蛋白质会导致长期缓解高血糖和胰岛素抵抗db / db糖尿病小鼠(31日]。动物研究匹配的临床数据表现出高分子量的比例/总脂联素与肝胰岛素敏感性密切相关[32]。高分子量低聚物的作用作为一个主要的活动形式的脂联素调节其肝行动还支持由最近的两个独立的报道证明insulin-sensitizing影响过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γ)受体激动剂thiazolidinediones减弱ob / ob肥胖老鼠的有针对性的突变脂联素基因(33]。值得注意的是,thiazolidinediones治疗,这是一个胰岛素敏化剂的选择性增加了高分子量低聚物的脂联素(32]。吡格列酮,另一个胰岛素敏化剂,显著增加了高分子量脂联素,大大增加肝脏的胰岛素相关行动34]。
过多的动物数据发表描述脂联素在肝胰岛素抵抗的作用。不同的动物模型有广泛支持这个假设。例如,高规模的研究脂联素在动物模型的肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了强有力的证据表明,在肌肉和肝脏中脂联素促进胰岛素敏感性(35]。进一步说,大多数的脂联素基因敲除小鼠胰岛素抵抗比控制,尽管程度不同,这个因素与肝胰岛素抵抗[有关36]。
此外,adiponectin-deficient老鼠温和在肝脏胰岛素抵抗与标准饮食管理(36]。类似的证据提取脂联素受体(AdipoR)研究,adipoR1和adipoR2基因敲除小鼠表现出轻微的胰岛素抵抗[37]。此外,AdipoR2基因敲除小鼠显示减少食源性胰岛素抵抗但促进2型糖尿病(38]。在另一项研究中,野生型分泌脂联素已被采用(39),导致胰岛素敏感当表达肝脏(39)或脂肪组织(40]。有趣的是,注入脂联素抑制肝gluconeogenic酶的表达和内源性葡萄糖的速度生产由肝脏。后者是依赖胰岛素,因为独自一人脂联素在培养肝细胞葡萄糖产量无显著影响。显然,野生型和2型糖尿病小鼠显示减少的表达gluconeogenic酶和肝的磷酸化活化蛋白激酶(AMPK)和脂联素的影响是属性由于其循环水平(41]。事实上AMPK脂联素目前已经确立了自己作为目标,及其与脂联素水平的磷酸化有关(42]。这里值得一提的是,大多数的脂联素对肝脏的影响归因于AMPK活化或核受体参与,这个活动是由AdipoR2,但最近的开创性研究驳斥了这只作为一个视图,并提出未来研究脂联素的新维度。Motoharu教授和他的团队表明,脂联素对肝的影响系统可以独立于AdipoR2,也可以由炎症细胞(43]。
临床研究已经描述了类似的证据关于脂联素在肝脏胰岛素抵抗的作用。立刻,脂联素水平相关,健康人类,各种肝功能指数的血浆浓度(44]。此外,临床研究表明,血浆脂联素水平与肝脂质紧密联系和胰岛素抵抗患者服用吡格列酮(45]。支持类似的观点,另一项临床研究表明,增加脂联素水平可能有助于恢复肝胰岛素抵抗在严重肥胖女性(46]。
总之,脂联素是一种很有前途的肝胰岛素抵抗和合成代谢紊乱的目标,但需要进一步临床研究翻译类似的影响在人类记住这种激素的多效性的性质。
2.2。瘦素
1994年,ob基因是第一只克隆小鼠染色体6 (47]。一年后,Halaas发现瘦素在大肠杆菌(ob基因产物的48]。瘦素是一种16-KDa激素由脂肪细胞分泌的调节起着关键作用的食物摄入,能量代谢,糖类,脂类代谢等等。脂肪组织和血浆瘦素水平依赖于存储的能量像脂肪能量平衡的状态。因此,在肥胖者瘦素水平较高,增加与过食49,50]。
大量的研究报道,瘦素的浓度之间存在很强的正相关和胰岛素敏感性和肥胖51- - - - - -54瘦素的),但anti-insulin阻力效应,独立于其活动在控制体重,也报道(55,56]。瘦素的机制,解释的直接作用在肝胰岛素抵抗是不清楚。瘦素在动物模型的研究表明,外生政府导致了戏剧性的改善胰岛素抵抗,是减少卡路里摄入的独立57]。临床研究表明,慢性瘦素治疗改善刺激肝和严重的胰岛素抵抗lipodystrophic患者外周葡萄糖代谢58]。一项研究表明,在缺少瘦素受体的Koletsky们注入了老鼠,adenovirally诱导表达瘦素受体在下丘脑弓状核的面积改善外围通过增强胰岛素敏感性的抑制肝葡萄糖生产,没有变化的刺激葡萄糖摄取或处理,并通过phosphatidylinositol-3-OH瘦素调节肝脏胰岛素敏感性激酶(PI3K)信号在肝脏的动物模型(59]。
总之,瘦素作为重要目标改善肝脏对胰岛素敏感,和精确的机制对瘦素潜在的肝胰岛素抵抗应该调查实验在活的有机体内和在体外。
2.3。抵抗素
抵抗素是一个家庭的成员称为resistin-like cysteine-rich蛋白质分子,称为RELMs,包括RELM -RELM -,最近发现RELM -(60]。米切尔博士于2001年发现a Lazar [61年),被称为抵抗素,因为老鼠注射抵抗素表现出胰岛素抵抗。Crystal-lographic抵抗素的研究已经确定其复杂。起点周围形成六聚体结构抵抗素是两个截然不同的装配状态,证明流通可能对应于五个一和三聚。注入的二硫化intertrimer bonds-lacking抵抗素显示更强的影响比观察肝胰岛素敏感性与野生型抵抗素(62年]。这个结果暗示一个激活的影响不同intertrimer二硫键,并进一步提出了一个潜在的目标站点受体相互作用。
在啮齿动物中,抵抗素主要从成熟脂肪细胞表达和分泌,与一些表达胰岛细胞和部分垂体和下丘脑。然而,抵抗素表达主要由巨噬细胞和似乎参与招聘的其他免疫细胞和促炎因子的分泌在人类63年]。不同的表达式和监管模式可以解释为证据表明人类和小鼠抵抗素不同基因组组织(64年]。此外,在蛋白质水平,人类抵抗素小鼠对手只有55%是相同的。
啮齿动物的研究表明,抵抗素注入快速诱导严重肝胰岛素抵抗,导致减少insulin-mediated抑制糖质新生,增加肝糖分解(65年]。与这些报告一致,抵抗素诱导胰岛素抵抗与一个健壮的降低刺激一种蛋白激酶的磷酸化和糖原合酶kinase3 (GSK3)人类肝细胞行HepG2细胞[66年),指向一个特定的角色发起的抵抗素肝胰岛素抵抗。此外,小鼠antiresistin免疫球蛋白(67年)或表达一个占主导地位的消极抵抗素(68年)表现出低禁食血糖水平由于减少肝葡萄糖生产。
一句话,抵抗素能诱导肝胰岛素抵抗通过抑制一种蛋白激酶的磷酸化和GSK3,及其对胰岛素敏感性的影响是相反的那些报道adipocyte-secreted脂联素的激素,从而增加胰岛素敏感性的肝脏特异性功能。
2.4。il - 6
il - 6分泌许多细胞类型,包括免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞,细胞,和各种各样的内分泌细胞(69年]。脂肪组织有助于10 - 35%的循环il - 6 (70年在休息,健康人类,和生产更大在肥胖受试者(71年]。它是一种多功能细胞因子,以其抗炎和促炎效应免疫反应。通过细胞表面受体I型细胞因子il - 6信号复杂组成的特定受体亚基(IL-6R)和白介素受体signal-transducing组件糖蛋白130 (gp130),这是常见的几种细胞因子信号传感器包括白血病抑制因子(生活),纤毛亲神经的因素,制瘤素M, IL-11, cardiotrophin-1 [72年]。相比之下,IL-6R仅限于某些组织的表达。il - 6与受体IL-6R和gp130蛋白质相互作用形成一个复杂的,激活受体IL-6R。
炎症调节器il - 6也成为一个因素,是涉及肝胰岛素抵抗。然而,il - 6在胰岛素抵抗的病因并不完全理解。受损的胰岛素受体信号和胰岛素依赖型糖原合成主要HepG2细胞和小鼠肝细胞中发现了敏锐地使用il - 6 (73年]。il - 6的分泌减少引起小鼠的肝脏胰岛素信号转导(74年]。这些结果似乎与假设一致的是,il - 6对胰岛素抵抗可能有负面影响。但在人类健康的基础条件下,治疗用重组人il - 6 (rhIL-6)在生理浓度既不损害全身葡萄糖处理也不增加内源性葡萄糖生产(75年]。在2型糖尿病患者,内脏葡萄糖产量没有增加急性注入rhIL-6 [76年),而葡萄糖处理没有受损,表明il - 6可能有利的行动对胰岛素的行动。
il - 6通过许多不同的机制介导的胰岛素敏感性。值得注意的是,之间有显著相关性的il - 6水平脂肪组织和一些代谢参数如空腹血浆葡萄糖、基底和刺激葡萄糖运输,全身葡萄糖处理(77年]。因此,il - 6可能在胰岛素作用发挥重要作用在这些科目。此外,il - 6的抑制细胞因子介导的信号(SOCS-3)通路在肝脏,导致损害胰岛素的行动(78年]。
总之,il - 6对肝胰岛素敏感性的影响是不确定的;这似乎是取决于是否存在强烈或长期;后者是与胰岛素抵抗相关的设置。
2.5。肿瘤坏死因子-
肿瘤坏死因子-是由各种类型的细胞产生促炎细胞因子,主要但不限于炎症细胞如巨噬细胞和淋巴细胞。肿瘤坏死因子的释放检测不到发炎的迹象细胞也被报道,在较小的程度。自从第一个公认的TNF -测序在1984年,它已成为一个主要促炎细胞因子(79年),这使得研究人员不断思考的主题。现在清楚的是,肿瘤坏死因子-参与一系列病理条件如肥胖、充血性心力衰竭、炎症和胰岛素抵抗80年),不过确切的作用,其影响程度仍然不清楚。
肿瘤坏死因子-提出了作为一个肥胖和胰岛素抵抗的发展之间的联系(81年),因为大多数2型糖尿病患者肥胖(82年]。高浓度的TNF -曾被观察到在肥胖和胰岛素抵抗人类和动物83年]。肿瘤坏死因子-介导途径干扰显示保护饮食诱导的肥胖和代谢综合征动物模型(84年]。临床研究观察anti-TNF -下改善胰岛素敏感性治疗(85年]。Anti-TNF -治疗也可以减弱胰岛素抵抗在动物实验中涉及fructose-red老鼠(86年]。此外,肿瘤坏死因子-表达式是在肥胖的脂肪组织增加啮齿类动物和人类87年,降低TNF -信号通过敲门TNF -或通过注入阻止抗体可以减少肥胖胰岛素抵抗啮齿动物(88年]。最近的临床证据证实了TNF的比例上升和红外平行增加身体质量指数(BMI)因素(89年]。最近的队列研究在非糖尿病患者胰岛素抵抗患者显示伴随降低TNF -水平后伴有胰岛素抵抗的改善管理罗格列酮(90年]。报告的另一项研究观察了直接dose-dependant TNF -的影响和高剂量胰岛素敏感性(直接有关91年]。此外,对血糖水平和胰岛素刺激影响葡萄糖吸收TNF的政府——已经发生逆转(92年]。临床试验由15位女性正常糖耐量和发达妊娠糖尿病已经证明TNF -是唯一的生物标志物和预示孕期胰岛素抵抗[93年]。在一个啮齿动物模型中,肥胖老鼠缺乏TNF -或其受体显示保护发展中胰岛素抵抗[94年]。肝脏常驻巨噬细胞(枯氏细胞)在人体的主要来源是TNF -;饮食诱导巨噬细胞,随后释放肿瘤坏死因子-被发现在旁分泌信号参与胰岛素抵抗。
肿瘤坏死因子-据报道,展示各种影响胰岛素抵抗的发病机制。精确的信号通路,然而,还不清楚即使在大量的研究和科学数据提出这个话题。然而,最瞩目的信号通路在肝支持大量的证据是通过胰岛素受体底物磷酸化的丝氨酸残基(IRS-1)蛋白。这可以防止其与胰岛素受体β亚基的交互和停止胰岛素信号通路(95年- - - - - -97年]。然而,TNF -精确的作用在未来人类胰岛素信号需要广泛的科学调查清楚其信号通路。
相反,许多临床研究没有能够支持类似的发现,未能证明其在2型糖尿病与胰岛素抵抗之间的关系(98年,99年]。肿瘤坏死因子-人类抗体注入了不改变胰岛素敏感性,加剧了挥之不去的不确定性这条通路在人类的生物相关性胰岛素抵抗状态(One hundred.]。
最终,肿瘤坏死因子-在调节胰岛素抵抗作用毫无疑问因物种而异的,取决于动物模型采用特殊的研究。此外,由于其释放各种细胞类型涉及炎性细胞检测不到发炎和迹象随后都可以参与胰岛素抵抗发病机制通过自分泌或旁分泌的方式,TNF -是不确定性关于其精确的主题在胰岛素抵抗中的作用。毫无疑问,进一步科学研究需要以破坏其在胰岛素抵抗的精确。
3所示。总结
在过去的几年里已经表明,发病中扮演重要角色的生理学和病理生理学的胰岛素敏感性。我们回顾总结了最近的研究结果对于adipocytokines和肝胰岛素抵抗(图之间的关系1)。adipocytokines促进或减轻胰岛素抵抗的机制是复杂的,和我们的理解是不完整的。根据最近的研究,似乎过度脂肪组织可能有害的部分通过分泌细胞因子:TNF -、il - 6和抵抗素。相反,脂肪组织的存在是至关重要的预防肝胰岛素抵抗,至少在某种程度上,通过分泌的细胞因子:瘦素和脂联素。事实上,adipocytokines是肝胰岛素敏感性的主要监管机构可能与胰岛素抵抗和肥胖。进一步的工作是需要清楚地确定他们调节肝细胞中的胰岛素信号和影响其他组织胰岛素敏感性(例如,肌肉和脂肪组织)在啮齿类动物和人类和他们的贡献在糖尿病的葡萄糖稳态。
作者的贡献
于李和林叮同样导致了项目。
确认
这项研究支持的“中国国家科技基础设施建设计划”(2012 bai30b001),“大型项目的科学研究中国的第12个五年计划”(2011 zx09401 - 007)、“项目计划天然药物的国家重点实验室,中国药科大学(JKGZ201108),和“江苏Yanjiushengchuangxin计划”(CXLX11_0782)。