最近的研究提供了证据表明,线粒体功能障碍和内质网(ER)压力是主要的致病因素对糖尿病及其并发症。线粒体是最重要的细胞所需的化学能量的来源。调节线粒体的作用在葡萄糖和脂肪酸的新陈代谢,细胞产生ATP,所使用的主要燃料密集型的主题研究几十年。尽管如此,许多还有待了解组织燃料选择和糖尿病及其并发症的发病机理。线粒体中也扮演着重要的角色在一代的活性氧(ROS)和细胞凋亡。ER参与钙稳态,是一个主要的亚细胞间脂质合成,蛋白质折叠和成熟。各种因素干扰ER函数导致的蛋白质的积累。这触发下游信号通路,称为展开的蛋白质反应(UPR)。虽然这是一种自适应机制来解决ER应激,慢性UPR激活可能会导致细胞损伤。细胞内稳态也取决于线粒体功能关系和ER。 Propagation of calcium signaling from ER to mitochondria is involved in both ATP production and cell death. On the other hand, the ER requires ATP to function properly, which may make it the best site for sensing metabolic stress.

在这个特殊的问题我们已经组装几个邀请评论》杂志上,从公认的调查人员角色的线粒体功能异常和ER应激在糖尿病及其并发症的发病机理。一些报纸也处理重要问题如线粒体生物起源,线粒体融合/裂变,自噬在糖尿病状态。

答:诺第博士等人回顾了细胞功能障碍的机制以应对线粒体氧化应激。增加血浆葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)引起的线粒体活性氧的生产过剩。这导致了一些不适应的反应包括糖酵解的封锁和上游糖酵解代谢产物积累,PARP激活和随之增加炎症介质的产生,和蛋白质氧化损伤。他们还建议使用抗氧化剂,解偶联剂,PARP抑制剂预防或逆转糖尿病并发症。

z . a .马博士等人讨论了线粒体dysfunction-induced细胞损伤的分子机制。在胰腺β细胞,线粒体ROS激活UCP2代谢所产生的压力,从而导致整个线粒体内膜的质子漏。这减少了β细胞ATP的合成,降低分子胰岛素分泌。此外,活性氧氧化多不饱和脂肪酸在线粒体膜磷脂(双磷脂酰甘油),这损害膜的完整性,导致细胞色素c的释放到胞质和细胞凋亡。集团通过磷脂酶2(iPLA2β)似乎提供一个机制来修复线粒体磷脂损伤。作者认为干预减弱活性氧的不利影响胰腺β-细胞线粒体磷脂可能代表一种预防2型糖尿病的发展。

b . Ponugoti博士等人回顾FOXO forkhead家族转录因子的作用在调节细胞氧化应激反应通路。FOXO已知蛋白质发挥重要作用在保护细胞对抗氧化应激。然而,为了应对某些ROS水平,FOXO蛋白质从prosurvival proapoptotic信号,导致细胞死亡。在糖尿病状态下,感应的FOXO高血糖在促炎细胞因子的生成起着重要的作用。另一方面,FOXO1胰岛素信号使其失去活性。作者认为,激活FOXO1干扰线粒体电子传递链,负面影响脂肪酸氧化。

a m博士。约瑟夫等人回顾了骨骼肌线粒体生物起源线粒体代谢特别强调,线粒体融合/裂变和自噬。线粒体生物起源是由许多生理、环境、和药理刺激,受各种因素包括PGC-1 NRF 1/2, SIRT1-7。在糖尿病状态,这些过程成为管制和细胞应对环境变化的能力减弱。可能通过生理刺激线粒体生物起源的干预措施,诸如运动、热量限制,或药理模拟线粒体生物起源可以承诺改善胰岛素敏感性。本文还描述了线粒体动力学(融合/裂变)和自噬。融合蛋白的水平进行Mfn2和OPA1降低糖尿病患者的骨骼肌,表明线粒体融合是一个重要的信号事件线粒体生物起源的肌肉。

s . h . et al。博士,美国博士Karunakaran et al ., b .岜沙博士et al .,徐和j博士等人分别回顾了ER应激的角色在胰腺β-细胞衰竭的发病机理,内皮功能障碍,分别和糖尿病心肌病。ER在蛋白质折叠过程中扮演着重要的角色和新合成的蛋白质的质量控制。ER还充当一个重要的网站对脂类的合成和细胞内钙的高容量缓存。需求增加或减少折叠蛋白质的能力ER导致的蛋白质的积累,一个国家称为“ER应激。“在这个国家,一系列的补偿机制是诱导,集体称为UPR,包括抑制蛋白质翻译、ER的表达增加监护人,ER-associated退化,和细胞凋亡。虽然这是一种自适应机制来解决ER应激,慢性UPR激活可能会导致细胞损伤。在糖尿病状态,高血浆葡萄糖和FFA水平是众所周知的导致细胞功能障碍和伤害,叫做“glucotoxicity”,“lipotoxicity,”和“glucolipotoxicity”两个相结合。这些代谢压力诱导应力和UPR。

y .田中博士等人回顾了自噬在糖尿病肾病的发病机制中的作用。自噬是一个主要降解途径参与降解和回收大分子和受损的细胞器维持细胞内稳态。这个动态过程包括膜形成和融合,包括自噬小体的形成,autophagosome-lysosome融合,intra-autophagosomal内容通过溶酶体水解酶的降解。作者总结了最近的研究表明,自噬在足细胞和肾小管上皮细胞扮演着renoprotective函数在一些病理条件下。

最后,j . Leem博士和e·h·Koh博士回顾了线粒体功能关系和ER。最近的研究用电子断层扫描表明,线粒体外膜和ER与束缚,使ER蛋白质将直接与线粒体外膜的蛋白质和脂类。许多论文迄今为止表明ER应激诱导的线粒体功能障碍引起细胞凋亡。此外,最近的证据表明,反过来也发生;线粒体功能障碍导致ER应激在脂肪细胞脂联素合成减少,导致肝胰岛素抵抗。因此,似乎存在这两种细胞器之间的双向通信。未来的研究需要仔细解剖线粒体之间的交互和ER。

Ki-Up李
罗伯特·哈里斯