文摘
血管功能障碍导致各种心血管疾病的发病机制。膳食补充剂,包括鱼油、膳食纤维和各种自然产品,运动训练发挥vasoprotective效果。然而,机制vasoprotective膳食补充剂的益处和体育活动的需求广泛的调查。越来越多的证据表明,炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNFα)扮演关键的角色macrovascular和微血管功能的失调。肿瘤坏死因子α诱发血管炎症,单核细胞粘附内皮细胞,血管氧化应激、细胞凋亡和硬化的响应和参与血栓形成和凝固的规定涉及NF的通过多种信号通路κB, Sp1,激活蛋白1物p38, STAT3等等。膳食补充剂和运动训练降低TNFα生产和改善肿瘤坏死因子α介导的血管的病理变化。因此,膳食补充剂的抑制性影响TNF和体育锻炼α生产和肿瘤坏死因子α信号可能导致他们vasoprotective属性。
1。介绍
内皮功能障碍是心血管疾病的一个早期指标,包括在2型糖尿病(1]。越来越多的证据表明,炎症介质可能被诱导血管功能障碍[致病性2]。在各种炎症因子,肿瘤坏死因子-α(TNFα)在血管功能的调节中起着举足轻重的作用在各种病理状态(3]。肿瘤坏死因子α属于肿瘤坏死因子超家族,是由许多细胞类型,包括巨噬细胞、淋巴细胞,成纤维细胞,等等(4- - - - - -6]。肿瘤坏死因子α可以存在于一个包围的形式或作为可溶性细胞因子分泌能够分散从最初生产的网站7]。它可以绑定,因此通过其受体功能,肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2型(TNFR2) [8]。膳食补充剂和运动正在成为有效的辅助疗法针对内皮功能障碍和血管壁炎症(3,9,10]。本文总结了vasoprotective膳食补充剂和练习通过抑制肿瘤坏死因子的影响α生产和肿瘤坏死因子α全身的信号(数字1和2)。
2。膳食补充剂
在过去的几十年里,已经有新的兴趣饮食组件可能有利减少血管功能障碍的风险。鱼油、膳食纤维和各种天然产物引发了强烈的流行病学研究的兴趣。广泛探索健康利益的潜在机制成为非常重要的开发新辅助疗法的膳食补充剂,以延缓或预防血管疾病的发展。
2.1。鱼油
鱼类和其他海洋生物作为类的来源丰富的多不饱和脂肪酸(11]。命名为ω- 3或n - 3脂肪酸,因为第一的双键发生三个碳原子的碳链的终端(11]。三个n - 3多不饱和脂肪酸(n - 3欧米)包括α亚麻酸(放大器),eicosapentenoic酸(EPA)和二十二酸(DHA) (12]。鱼油脂质在调节肿瘤坏死因子的作用α表达和肿瘤坏死因子α全身的血管细胞炎症过去几十年来一直得到广泛的研究。膳食补充剂与n - 3 PUFA改善内皮功能和减少循环的肿瘤坏死因子水平α在2型糖尿病患者的后代13]。ω- 3脂肪酸显著抑制肿瘤坏死因子的生产α由单核细胞内毒素。此外,它还显著地抑制monocyte-endothelium粘连和transendothelial单核细胞迁移(14]。鱼油的机制之一,改变了淋巴细胞与内皮细胞的能力可能对抑制粘附分子表达的影响引起的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α(15,16]。此外,食用鱼油导致减少50%伴刀豆球蛋白(Con),增强淋巴细胞粘附肿瘤坏死因子α刺激内皮细胞(17]。EPA和DHA抑制TNFα全身单核细胞粘附激活内皮细胞在体外通过影响内皮platelet-activating因子(PAF)参谋长一代(18]。膳食补充鱼油抑制肿瘤坏死因子α生产由人类外周血单核细胞(19]。急性鱼肝油消费减少循环的肿瘤坏死因子水平α和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)在健康个体20.]。这些研究表明,抑制炎性细胞粘附和迁移引起的炎性细胞因子TNFα的保护作用可能部分解释fish-oil-rich饮食对血管炎症。
2.2。膳食纤维
富含纤维的碳水化合物摄入量高可能导致体重管理,有利于减少心血管疾病和糖尿病的风险。作为一个粘的材料准备的种子植物的皮Plantago属,车前草的极好来源主要是可溶性纤维。长期喂养的3.5%p . ovatahusk-supplemented饮食预防高血压内皮功能障碍和发展在肥胖Zucker老鼠。饮食也减少了身体体重增加,减少高胰岛素血和血脂异常,恢复血浆脂联素浓度,并减少循环肿瘤坏死因子α浓度(21]。糖尿病女性,全谷物的摄入量,麸皮,谷物纤维减少循环c反应蛋白(CRP)和TNFR2浓度(22]。
2.3。天然产物
有越来越多的文献支持的有利影响天然产品最佳健康和疾病预防。植物中发现的化学物质作为一个群体,茶多酚具有多个酚的存在单位和每个分子构建模块。几个具体的健康益处多酚对血管功能障碍。
2.3.1。EGCG和其他黄酮类多酚
黄酮类化合物是已知的最常见的抗氧化和抗炎活性。超过5000个天然黄酮类化合物已确定从各种植物。儿茶素(EGCG),绿茶儿茶素,是绿茶类黄酮的主要组成部分。EGCG显著减毒肿瘤坏死因子升高α水平和受损的血管舒张反应乙酰胆碱引起的低密度脂蛋白(LDL)在大鼠模型(23]。EGCG减少肿瘤坏死因子α全身fractalkine通过抑制核factor-kappa B (NF表达κB) (24)和抑制肿瘤坏死因子α全身单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)生产和激活的激活蛋白1 (AP-1)血管内皮细胞通过血红素oxygenase-1——(HO-1)依赖机制25,26]。芹黄素是一种黄酮,芹菜苷的糖苷配基。芹黄素深刻减少单核细胞粘附人类脐静脉内皮细胞单层(HUVECs)通过抑制肿瘤坏死因子α刺激upregulation血管细胞粘附蛋白1 (VCAM-1) ICAM-1, E-selectin mRNA表达(27]。黄酮醇,槲皮素表达下调肿瘤坏死因子α全身ICAM-1和E-selectin表达在人类内皮细胞(28- - - - - -30.]。异黄酮染料木素抑制肿瘤坏死因子α全身的细胞凋亡在人类主动脉内皮细胞由caspase-3激活,7-amino放线菌素D染色,原位凋亡细胞检测和DNA梯法(31日]。这些研究提供了一个新颖的机制,类黄酮可以提供直接vasoprotective好处炎性心血管疾病通过抑制肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子α全身的炎症。
2.3.2。白藜芦醇和其他Nonflavonoid多酚
过去的几十年里,大量的工作已经完成建立白藜芦醇的生物活性和药理作用和其他nonflavonoid多酚防止各种疾病状态下的血管功能障碍。
白藜芦醇是一种天然phytophenol可以从葡萄皮中提取(32]。流行病学研究表明,地中海饮食,富含白藜芦醇能降低心血管疾病的风险(33]。白藜芦醇改善内皮细胞凋亡,抑制肿瘤坏死因子α引起caspase-3/7活动增加内皮细胞和培养大鼠主动脉(34]。白藜芦醇的保护作用是减毒的抑制谷胱甘肽过氧化物酶和HO-1,暗示作用抗氧化系统在白藜芦醇的抗凋亡作用34]。除了凋亡作用,白藜芦醇抑制TNFα刺激单核细胞粘附内皮细胞(35]。机制可能是通过抑制肿瘤坏死因子α全身的NFκB激活和炎症基因表达(36]。基质金属蛋白酶(MMPs)细胞外基质代谢中发挥重要作用,这是一个关键因素动脉病理。白藜芦醇剂量依赖性抑制肿瘤坏死因子α全身的增殖和血管平滑肌细胞中表达MMP-9通过转录因子NFκB和AP-1 [37]。调节表达fractalkine与增加动脉粥样硬化病变形成载脂蛋白E−−/(ApoE−−/)的老鼠38]。白藜芦醇强烈抑制肿瘤坏死因子α全身fractalkine通过抑制NF表达内皮细胞κB和Sp1转录因子的活动(39]。白藜芦醇激活以挪士和增加肌肉微血管血流量和流量通过一氧化氮机制,但系统性的TNF输液α预防resveratrol-induced肌肉微血管招聘(40]。因此,对TNF白藜芦醇保护α全身的血管内皮细胞凋亡,单核细胞粘附,细胞增殖,血管硬化,血管舒缩功能通过多种信号通路的失调。白藜芦醇抑制血浆肿瘤坏死因子α炎症刺激后浓度由脂多糖(LPS) [41)和调节血管肿瘤坏死因子α表达式[42]。主动脉肿瘤坏死因子α表达显著增加2型糖尿病老鼠,伴随着endothelium-dependent受损血管舒张。慢性白藜芦醇治疗改善内皮功能和降低血管肿瘤坏死因子α表达式[42]。两个anti-TNFα治疗和白藜芦醇明显抑制NFκB通路通过抑制NF的抑制剂κ(我κB)蛋白质磷酸化(42,43),并显著减少血管氧化应激和改进没有生产。因此,白藜芦醇介导vasculoprotective通过抑制肿瘤坏死因子的影响α表达和肿瘤坏死因子α全身的信号通路。
姜黄素是另一个重要的天然多酚。它抑制肿瘤坏死因子α介导单核细胞与内皮细胞的粘附抑制细胞表面粘附分子的表达和NFκB激活(44,45]。该机制是通过抑制肿瘤坏死因子α我全身的κBα退化和NF的核进口κb .相比之下,姜黄素抑制AP-1直接交互的姜黄素AP-1绑定其DNA结合主题,因此,减少内皮组织因子(TF)的表达,凝固的中心中介(46]。Thrombomodulin (TM)函数的代数余子式thrombin-induced活化蛋白C的抗血栓形成的途径。姜黄素有效阻止肿瘤坏死因子αTM和差别全身对这些内皮细胞蛋白C受体(EPCR) mRNA和蛋白水平在几个人类内皮细胞(47]。姜黄素也减少了细胞内活性氧(ROS)水平,c-Jun n端激酶的磷酸化(物),p38增殖蛋白激酶(p38)和信号传感器和催化剂transcription-3 (STAT3)的表达ICAM-1, MCP-1, interleukin-8(引发)和lectin-like氧化低密度脂蛋白receptor-1 TNF (LOX-1)α刺激HUVECs [48,49]。
总之,抗炎,抗血栓形成的、凋亡和抗氧化作用导致的健康营养补充剂、防止血管损伤至少部分通过减少肿瘤坏死因子α生产和抑制肿瘤坏死因子α通过多种信号通路介导的病理变化。
3所示。锻炼
有二分法的影响,运动对炎性细胞因子的生产。一个横断面研究表明炎症标记物,如CRP、il - 6和TNFα在老年人低水平较高的锻炼和做活动和抗氧化剂补充用户无论运动水平(50]。然而,使用跑步机跑步老鼠的一项研究显示,锻炼可能会增加血浆il - 6浓度和肺部肿瘤坏死因子α信使rna表达(51]。这种二分法可以归因于强度的锻炼。慢性心力衰竭与TNF水平上升有关α和内皮损伤的标记,包括可溶性ICAM-1 (sICAM-1)和E-selectin。而急性发作的运动导致增加促炎细胞因子和内皮损伤的标记;这些影响运动时未见执行长期慢性心脏衰竭患者(52]。一个10周中等强度运动训练改善冠状动脉内皮功能和肿瘤坏死因子的降低α水平在2型糖尿病小鼠的心肌组织匀浆53]。有趣的是,饮食+运动训练可能施加显著的好处当饮食或锻炼独自不可能显示明显的好处。饮食+运动在肥胖的绝经后妇女,但不只是饮食,降低血浆CRP水平,il - 6, sIL-6R, sTNFR1和增加基底和postreceptor刺激脂类分解腹部和臀部区域(54]。在未经训练的人,偏心运动后补充ω- 3脂肪酸变弱血浆肿瘤坏死因子α水平(55]。这些结果表明,饮食补充在运动训练是有效的减少慢性炎症。
4所示。视角
感兴趣的是注意营养和锻炼几乎总是单独研究虽然他们彼此密切相关,并可能放大最大化他们的有利影响。饮食/膳食补充剂+运动训练的研究动物和人类的主题将是有意义探索的膳食补充剂和运动机制防止血管功能障碍和肿瘤坏死因子的参与α信号。
5。结束语
总之,肿瘤坏死因子α被放大几个信号通路导致血管炎症、细胞凋亡、氧化应激、血栓形成,血管功能障碍的发病机制的重要介质。膳食补充剂和/或运动降低TNFα水平和抑制肿瘤坏死因子α通过多种信号通路介导的病理变化,即施加vasoprotective好处。我们相信,在这个令人兴奋的领域进一步的调查将有利于膳食补充剂的发展和锻炼心血管疾病管理的辅助疗法。
确认
这项研究是由国家卫生研究院的基金(RO1-HL077566和RO1-HL085119 c . Zhang)和美国心脏协会博士前的奖学金(10 pre4300043 h . Zhang)。