文摘
糖尿病性血管病包括微和macroangiopathy涉及高速率长期糖尿病患者的发病率和死亡率。受体对高级糖化终端产品(愤怒)及其配体被认为是重要的致病诱因糖尿病的血管损伤的进展。有害的愤怒和糖尿病之间的联系血管病在动物研究已经证明。预防和治疗策略专注于愤怒和配体轴的重视可能缓解糖尿病血管并发症和降低疾病负担。
1。介绍
糖尿病是一种危及生命的疾病将其破坏性的并发症,如心血管疾病、中风和微血管疾病。全世界人口糖尿病患者2010年估计有2.85亿名成年人,并将在2030年达到4.39亿名成年人与总预测总体增长54% (1]。最近研究报告糖尿病患者的数量已经到了3.47亿年的2008 (2]。比例糖尿病人口的快速增长,目前糖尿病肾病终末期肾病和糖尿病性视网膜病变的主要原因是致盲的重要原因之一3]。广泛的细胞内和细胞外形成晚期糖化终产物(AGE)被认为是一个诱发因素在糖尿病高血糖诱导血管受伤。已知Receptor-dependent和受体独立机制工作AGE-induced细胞功能障碍和组织损伤。年龄(愤怒)是最初发现的受体作为AGE-binding受体,现在公认的促炎的分子设计协调身体的危险信号。在本文中,我们目前的了解将审查非常愤怒和multiligand系统的开发和发展糖尿病血管并发症和在可能的治疗这些疾病的目标。
2。年龄
美拉德第一次描述了棕色物质的形成是由于非酶的反应之间的还原糖和蛋白质(4]。之间有一个化学联系羰基化合物和氨基形成希夫碱,然后Amadori化合物,其次是不可逆转的脱水、缩合、和交联,导致异构衍生品称为年龄(5]。发现了类似的反应发生nonglucose材料含有醛基的酶和non-enzymatic通路。代谢物等糖酵解途径的二羰基甲基乙二醛(毫克),乙二醛,3-deoxyglucosone (3 dg)是已知的与蛋白质残留快速形成年龄(6]。活性二羰基也可以生成的酮,脂质和其他代谢途径(7]。增加生产乙二醛酶的活性二羰基或减少解毒系统或内源性拾荒者会导致一种羰基应激的状态,这是越来越被认为是年龄形成和积累的主要驱动力(8]。乙二醛也自动氧化产生的葡萄糖和3-deoxyglucosone (3 dg)由水解生成Amadori重排产品(9]。乙醇醛生产的髓过氧物酶激活巨噬细胞和中性粒细胞起致病作用产生时代和破坏性组织炎症的网站(10]。年龄是加速在糖尿病高血糖的形成。一些年龄固有荧光可以作为代理的存在年龄的标志修改。年龄是化学异构组化合物只有25年龄结构特征。Nε-carboxymethyl-lysine (CML)是最简单和最好的年龄和特征识别的主要抗原决定基大多数商用抗体用于检测和量化的年龄。体内提供年龄在胃肠道吸收(~ 10%),和大约三分之二仍然接触组织> 72小时,而其余正在迅速由肾脏排泄(11- - - - - -13]。减少基底小鼠氧化应激的年龄限制,没有能量或营养变化,减轻炎症,防止血管并发症,延长正常寿命(14,15]。
3所示。愤怒
最好的年龄特征受体是愤怒。愤怒属于免疫球蛋白(Ig)细胞表面分子的总科和由一个细胞外区域包含一个v形和两个c -型Ig域(16]。受体的这一部分加入疏水性transmembrane-spanning域和高度紧张,短的胞质域,对post-RAGE信号至关重要(16,17]。愤怒是模式识别受体家族的成员,在天然免疫与适应性免疫的接口函数。其内生和外生约束力的合作伙伴包括年龄、高机动组框1 (HMGB1),钙结合S100蛋白组,β2-integrin Mac / CD11b,淀粉样蛋白β肽,β单纤维、高级氧化蛋白质产物(AOPPs),补充C3a、脂多糖(LPS)和磷脂酰丝氨酸在凋亡细胞表面的18- - - - - -24)(图1)。配体参与的愤怒激活核因子-κB (NF -κB)和其他信号通路通过刺激ERK(细胞外signal-regulated激酶)1/2,p38 MAPK (mitogen-activated-protein-kinase)物(c-Jun n端激酶),木菠萝(Janus-kinase)统计(转录信号传感器和催化剂),和Rac-Cdc42,其中许多是结果的原因以及活性氧(ROS) (25]。随后,炎性细胞因子的表达增加,从而导致炎症反应和细胞迁移和增殖有关。最近,哺乳动物的同系物果蝇基因精致的1(mDia1)已被确定为一个胞内域的直接绑定合作伙伴的愤怒和愤怒的机械的一部分细胞内信号(26]。mDia1存在普遍从酵母到哺乳动物,与细胞分裂,形成极性,和动作的肌动蛋白聚合(26]。结扎的愤怒会导致积极的前馈回路,在炎症刺激激活NF -κB,导致愤怒的表情,然后再次NF -κB激活(27]。
Self-downregulation愤怒也报道:系统为例,结合HMGB1愤怒诱发细胞内的信号转导以及由disintegrin愤怒脱落和金属蛋白酶domain-containing蛋白10 (ADAM10) [28]。膜结合的乳沟长篇收益率可溶性和信号转导愤怒(sRAGE),可以作为诱饵受体对ligand-RAGE交互。严格意义上的词,sRAGE是一个异构的人口总sRAGE蛋白质,包括可溶性拼接和膜结合的proteinase-cleaved形式变异的愤怒和可溶性拼接的变体29日]。内源性分泌愤怒(esRAGE)是一个主要的剪接变体的愤怒中发现血,细胞表面和血管内皮细胞的细胞质,胰腺β肽、单核细胞、巨噬细胞等(30.,31日]。sRAGE被认为行为作为诱饵受体局部和全身。加强ectodomain脱落将减少的总量和表达signal-transducing愤怒和相互地会增加sRAGE诱饵受体的数量;这可以控制ligand-RAGE错乱(信号和随后的细胞和组织32]。也报道,sRAGE介导炎症通过直接绑定到单核细胞减少配体条件下虽然行动的机制是未知的33]。最近的临床研究都集中在循环的意义sRAGE或esRAGE糖尿病血管并发症。发现在1型和2型糖尿病患者非常混乱和逆和正相关性已报告在糖尿病性视网膜病变,肾病和心血管疾病事件事件和死亡率的结果(29日,34- - - - - -39]。首先,生产sRAGE esRAGE诱导。第二,肾功能不全的存在可以强烈和积极影响循环sRAGE或esRAGE水平(29日]。第三,药物会改变sRAGE或esRAGE水平。所有现象可以解释争议的发现sRAGE esRAGE或糖尿病。
4所示。其他的受体
许多其他年龄和可溶性受体结合蛋白相互作用随着年龄可能在年龄体内平衡发挥重要作用:清道夫受体A (MSR-A), B类(MSR-B) (CD36和LOX1), AGE-R1 (OST48 oligosaccharyltransferase), AGE-R2 (80 k - h蛋白激酶C基质),AGE-R3 (galectin-3)和toll样受体(TLR) 440- - - - - -44]。还有其他分子溶菌酶和lactoferrin-like多肽涉及细胞吸收和降解的年龄(45]。AGE-R1 I型跨膜受体存在的质膜和内质网(40]。细胞表面膜相关AGE-R1块反应时代通过阻断ROS-mediated激活MAPK / Ras的感应和炎性分子,通过愤怒诱导部分(46]。Torreggiani等人表明AGE-R1超表达的小鼠与降低基底的循环和组织年龄和氧化应激水平和显著的保护线创伤性股动脉内膜的增生和炎症(47]。AGE-R3 (galectin-3)也报道作为受体年龄保护AGE-induced组织损伤通过年龄去除或降解[41,42]。
5。糖尿病肾病
评估是否愤怒和配体系统可能参与糖尿病肾病的发展,我们创建了转基因老鼠,人类愤怒蛋白过表达内皮细胞和杂交建立起另一种转基因小鼠行胰岛素依赖型糖尿病患者出生后早期(48]。合成双转基因小鼠显示肾脏重量明显增加,蛋白尿、肾小球硬化症、血清肌酐水平与糖尿病控制(48- - - - - -50]。指数诊断糖尿病视网膜病变也最突出的双重转基因小鼠。我们组也愤怒敲除小鼠(KO)和报告生成明显改善肾肥大、蛋白尿、肾小球硬化症,增加糖尿病RAGE-KO小鼠血清肌酐水平(51]。肾脏链脲霉素(STZ)又据报道RAGE-KO小鼠免受系膜增殖早期扩张和增厚的肾小球基底膜(GBM)出现在野生型小鼠糖尿病(52]。此外,愤怒删除也有利于糖尿病肾病中看到OVE26 1型糖尿病小鼠进行性肾小球硬化症和肾功能下降53]。罗斯特等人报道一个肾素-血管紧张素系统之间的交互和AGE-RAGE轴在足细胞54]。自从intraglomerular在糖尿病肾病血管紧张素ⅱ水平增加,这种交互可能对足细胞损伤和炎症病理生理后果与糖尿病肾病的发展(54]。使用sRAGE在药理愤怒的封锁db/db糖尿病老鼠,防止肾小球硬化症和其他古典病变的早期糖尿病肾病(52]。它承认毫无疑问,愤怒在糖尿病肾病(表中起着重要的作用1)。
6。糖尿病性视网膜病变
糖尿病视网膜病变是分为nonproliferative阶段(NPDR)和增殖阶段(PDR)。NPDR毛细管微血管病,微动脉瘤,基底膜增厚,失去的周(55]。积累CML与血管内皮生长因子(VEGF)的表达也被发现在眼睛和non-PDR PDR (56]。VEGF似乎是最重要的生长因子在糖尿病性视网膜病变。也有据可查,氧化应激与时代的形成,和参与视网膜血管功能障碍(57]。愤怒的表情一直主要局部视网膜神经胶质的内心,和糖尿病的表情似乎是调节条件(58]。其他配体等愤怒S100蛋白质和HMGB1在眼睛的玻璃和前膜膜很明显与PDR (59]。Kaji等人证明blood-retinal屏障破裂,增加leukostasis内皮RAGE-overexpressing老鼠和改良的治疗sRAGE [60]。穆勒愤怒配体激活的神经胶质导致ERK1/2激活和后续生产等炎性细胞因子VEGF和MCP-1,暗示在新血管形成的重要作用和招聘小胶质细胞等免疫细胞进入深在糖尿病性视网膜病变视网膜层诱导炎症(58]。
7所示。糖尿病性神经病
糖尿病神经病变,自主和周围神经都受到影响。内皮损伤可能损害血液流动导致缺氧和氧化应激在周围神经61年]。和田和Yagihashi围神经的愤怒的表达和endoneurial内皮细胞和大鼠周围神经的雪旺细胞原位杂交(62年]。实验性糖尿病神经病变模型提供了良好的证据删除愤怒基因保护动物从糖尿病的不利影响,而过度的愤怒促进糖尿病性神经病(63年- - - - - -66年]。此外,热痛知觉的丧失中观察到小鼠糖尿病可以预防sRAGE治疗。同意这些观点,NF -κB激活和疼痛知觉的损失在很大程度上削弱了在RAGE-KO老鼠63年]。
8。动脉粥样硬化
年龄刺激血管壁细胞活性氧生成,随后引起redox-sensitive atherosclerosis-related分子表达,如MCP-1矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1),所有这些因素都导致冠状动脉粥样硬化性斑块的形成和不稳定(67年,68年]。年龄引起血管通透性增加、促凝血的活动,向内膜巨噬细胞和T细胞迁移,和减损endothelium-dependent放松的69年]。年龄抑制衰减加速动脉粥样化与糖尿病相关(70年]。STZ-induced糖尿病小鼠ApoE-KO显然表明愤怒激活中起中心作用的动脉粥样硬化病变的形成和发展,没有愤怒与衰减显著相关的动脉粥样硬化斑块71年]。外部竞争性抑制的愤怒管理并且sRAGE导致减少的意思是动脉粥样硬化病变区域和复杂病变的数量(72年,73年]。此外,愤怒失活也通过阻断RAGE-mediated抑制动脉粥样硬化炎症反应和氧化应激在非糖尿病患者ApoE-KO模型与动脉粥样硬化和低密度脂蛋白(LDL)受体KO小鼠(74年]。
在动脉粥样硬化,增加低密度脂蛋白的水平和存在的密度小的低密度脂蛋白是强大的和独立的风险因素和血脂异常的特点(75年]。载脂蛋白B的特定的蛋白质(飞机观测)在糖尿病中糖化低密度脂蛋白(76年),而这将导致快速清除剂吸收的低密度脂蛋白(77年),产生泡沫细胞形成血管硬化(69年]。低密度脂蛋白的氧化和糖化部分相互依存,无疑共存,防止低密度脂蛋白受体介导吸收和促进巨噬细胞清道夫受体介导的低密度脂蛋白的摄取。密度小的低密度脂蛋白更优先糖化在活的有机体内和更容易糖化在体外比活跃的低密度脂蛋白(78年]。Glycated-high密度脂蛋白(HDL)也与防止单核细胞粘附能力降低主动脉内皮细胞(79年),而脂蛋白糖化被证明能增加PAI-1生产和减少t-PA代(80年,81年]。糖化低密度脂蛋白和高密度脂蛋白在动脉粥样化形成也起着重要的作用。
9。结论
糖尿病性血管病仍然是一个全球疾病负担,即使新药物干预是可用的。抑制剂的应用对于年龄和愤怒可能潜在的治疗方法预防和治疗糖尿病血管病。苯磷硫胺是合成S-acyl硫胺素的导数,抗氧化和抗衰老形成的属性(82年]。Thiazoliumcompounds alt - 711 (algebrium)、C36 TRC4186, TRC4149及其原型N-phenacylthiazolium溴化(PTB)被称为时代,它打破preaccumulated年龄或现有的交叉连接(83年- - - - - -86年]。
TTP488拮抗剂对抗愤怒[87年]。低分子量肝素(LMWH)和作为拮抗剂可以绑定愤怒(51]。LMWH治疗的老鼠显示预防和治疗蛋白尿和肾小球细胞数量增加,系膜扩张,和先进的肾小球硬化症剂量依赖性的方式(51]。Thiazolidinediones、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(acei),血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb),和他汀类药物抑制愤怒表达(88年- - - - - -90年]。他汀类药物和ACEI治疗刺激循环sRAGE生产人类研究[91年,92年]。有趣的是在未来开发新设备和控制愤怒ectodomain脱落的补救措施。新的治疗策略所需的预防糖尿病血管并发症的发生,提高糖尿病患者的生活质量和数量。