文摘
介绍。糖尿病患者死于心血管疾病的比刻意以更大的速度。心脏自主神经平衡预测心血管风险和死亡率增加。我们研究心脏自主神经失调和脂肪tissue-derived炎症之间的关系在新诊断2型糖尿病。材料和方法。非糖尿病,新诊断的糖尿病患者,糖尿病患者都包括在内。拟人化和生化测量得到,胰岛素抵抗是近似的。心脏自主神经功能评估使用常规措施和心率功率谱分析。结果与讨论。在所有糖尿病患者心率变异性降低。白细胞介素- 6在糖尿病患者高,高分子量adiponectin-to-leptin比率。白细胞介素- 6负相关措施的自主平衡。比例的脂联素瘦素相关的积极自主平衡的措施。心脏自主神经失调和炎症发生在糖尿病早期和相互关联。结论。心脏自主神经失调与脂肪tissue-derived炎症早期2型糖尿病。
1。介绍
大于50%的成人2型糖尿病患者(T2D)冠状动脉疾病(CAD),从CAD和死亡是2到5次在糖尿病患者比非糖尿病的病人更有可能(1]。许多人患糖尿病有沉默的心肌缺血,可能死于心血管疾病(CVD)之前进行进一步的评估和治疗。的检测证明了沉默在糖尿病患者无症状心肌缺血(二)研究中,传统的心血管疾病的危险因素如血脂异常和高血压不准确预测所有沉默的心肌缺血患者(2]。百分之四十的心肌缺血的患者错过了只使用这些传统的危险因素。显然,需要更好的预测心肌缺血。
心血管自主神经病变(可以),定义为异常的心血管系统的损伤自主神经纤维支配心脏和血管,与主要心血管事件增加,以及死亡率增加心肌梗死后,在糖尿病患者3- - - - - -5]。二分体研究,减少并发心率比率(衡量)与沉默的心肌缺血,独立于更传统的风险因素包括性别、年龄、高血压、吸烟(2]。更通用的自主神经病变的症状也与心肌缺血有关,包括直立性低血压,勃起功能障碍和腹胀的量。在欧洲流行病学和预防糖尿病(EURODIAB)研究中,自主功能障碍出现在三分之一的1型糖尿病(近年来),并与共存CVD年龄调整后,糖化血红蛋白(HbA1c),糖尿病和持续时间(6]。最近报道的结果控制糖尿病心血管风险行动(协议)试验,显示增加死亡率T2Ds患CVD随机接受强化血糖控制,表明患者可以在1.55 - 2.14倍(全因死亡率)死亡的可能性是在研究相比,那些没有可以(7]。死于心血管疾病(包括心律失常、心肌梗死、心力衰竭、心血管干预,和中风)更可能在主题(1.94 -2.95倍)。在一起,这些数据表明因素表明自主功能障碍可能是心脏事件的预测比更传统的风险因素,以及他们的早期识别为心血管疾病预防(可能是有益的8]。
炎症的发展中扮演着重要角色T2D和动脉粥样硬化。肥胖,一个众所周知的危险因素为糖尿病和心血管疾病,是一种炎症状态,和脂肪组织,特别是腹部或内脏脂肪,产生多种促炎细胞因子参与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发展9]。这些促炎“发病”,包括白细胞介素- 6 (il - 6)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),导致释放游离脂肪酸(FFA)从脂肪组织,刺激增加肝的生产proatherogenic脂质如极低密度脂蛋白(VLDL)和纤溶酶原激活物等凝血蛋白inhibitor-1 (PAI-1) [10]。adipocyte-derived荷尔蒙瘦素和脂联素也参与能量平衡,尤其是脂联素可能具有抗炎属性丢失或减少肥胖,糖尿病患者(11]。
自主平衡和脂肪tissue-derived炎症的关系T2D并不完全清楚,但心血管疾病中都发挥着重要作用影响大多数患有这种疾病,和心脏自主神经平衡预测在糖尿病患者心血管疾病的风险12]。在我们涉及非糖尿病患者的病例对照研究,新诊断T2D,并建立T2D肥胖受试者,我们测量心脏自主神经功能和循环脂肪tissue-derived炎性细胞因子来确定确实有这种关系。我们假设我们组之间有显著差异的自主功能和炎症标记物,和自主失衡会“生病”,或脂肪组织炎症。我们报告这一系列激动人心的新诊断糖尿病患者之间的差异,建立了糖尿病,和健康对照组显著炎症和早期自主平衡之间的相关性,建立了T2D有影响的决心T2D心血管疾病风险的患者,治疗和减少风险。
2。材料和方法
2.1。研究参与者
对象是从人口在维吉尼亚州诺福克的东弗吉尼亚医学院Strelitz糖尿病中心。前三组招募:健康对照组无糖尿病史、个人新诊断糖尿病患者(持续时间少于6个月),和那些建立糖尿病(持续时间大于6个月,平均11年时间)。糖尿病是使用当前的美国糖尿病协会定义标准和/或抗糖尿病药物控制血糖的必要性。排除标准包括1型糖尿病,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病,未经治疗的甲状腺功能减退,肝病、充血性心力衰竭、重大macrovascular事件的历史(包括中风和心肌梗死在前三个月),重要的非糖尿病患者神经病变,和/或下肢溃疡和截肢。拟人化测量获得的对于每一个主题,包括体重指数(BMI)、身体脂肪百分比(%),腰围和臀围(腰臀比计算),收缩压和舒张压,心率(HR)。
2.2。2实验室评估和内稳态模型评估(HOMA2)计算
每个主题有禁食实验室评估,包括血清葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度和低密度脂蛋白胆固醇、c -肽、糖化血红蛋白、胰岛素。炎症标志物包括il - 6、TNF -α发病,PAI-1测量是瘦素和脂联素(总(TA)和高分子重量形式(高分子量))。分析物特定试剂(ASR)均获得il - 6、TNF -α,PAI-I、瘦素和脂联素(总、高分子量)。特定分析物在国米验证科学研究所实验室,依照标准协议的验证。环评、Elisa和商用的RIA工具对这些分析物提供了一个更有挑战性的任务比ASR的方法进行验证。Adiponectin-to-leptin比率然后计算(13]。决定的β细胞功能和胰岛素抵抗是使用内稳态模型评估2 (HOMA2) [14](计算器可以从牛津大学糖尿病试验单位;http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php)。研究机构审查委员会批准的协议是在东弗吉尼亚医学院。
2.3。自主神经系统功能的评估
自主神经系统(ANS)函数可以通过测量评估心率变异性(HRV),这是早期的发展可以降低糖尿病患者,并与(心肌梗死后患者的死亡风险增加有关3,15,16]。时间和频率域分析是用于评估HRV的技术研究和临床设置。HRV时域分析提供了一个衡量的交感和副交感神经控制心跳(rr间隔心电图)记录演习包括深呼吸,并发操作,执行站从仰卧位,而频域分析在静止条件下(3,15]。鉴于其互补性时间和频域分析在这项研究中使用。
受试者被要求坐用脚平放在地板上,和一个血压袖带放置在左上角的胳膊,电极放置在胸部。受试者被要求不要说在考试期间,和被指示如何执行并发操作之前开始。受试者被告知要正常呼吸(呼吸放松)5分钟,其次是1分钟的缓慢,深呼吸(吸气和呼气约每5秒)。主题1分钟常规吸了几口气,然后连续5个并发执行演习(每个持续大约10秒),其次是2分钟的正常呼吸。最后,受试者被要求站在正常呼吸。心率和血压监控在考试。自主功能的措施,包括反应HRV深呼吸(呼气吸气比;E / I),并发操作(并发比率),和站(姿势比),记录下来。这些比率已经详细描述(15,17,18]。
功率谱分析HRV在静止条件下进行(二甲胂酸;焦虑感3.0软件;二甲胂酸组,Inc .)、费城、PA)示范的低频(LF)和高频(HF)组件。数据使用二甲胂酸被规范化。HRV的功率谱的低频分量主要反映了交感神经活动而高频组件(也称为respiratory-frequency, RF)主要反映了副交感神经活动(3]。低频/射频比率计算提供了一个衡量交感/副交感神经的活动。计算总光谱功率(TSP),就像所有正常的标准偏差的rr间隔(sdNN),衡量HRV的交感神经和副交感神经作用,以及均方连续的rr间隔(rmSSD)的差别,副交感神经活动的主要措施(15]。
2.4。统计分析
所有数据都意味着±SEM。方差分析(方差分析)是用来比较基线特征的差异,自主功能、发病,β细胞功能和胰岛素敏感性的结果之间的组织。如果观察意义,Tukey-Kramer事后分析,以确定哪些群体不同。确定自主功能和发病之间的相关性,斯皮尔曼等级相关的测试使用。在这种情况下,数据不是正态分布,这个Wilcoxon符号秩测试是用来确定学习小组之间的区别。答的比较评估变量以来年龄调整后进行年龄已被证明影响HRV [19]。人民币8.0软件(SAS研究所,Inc .,卡里,北卡罗莱纳)是用于所有统计分析。被接受的意义所有统计分析水平。
3所示。结果与讨论
3.1。基线特征
基线特征如表所示1。每组十五受试者招募(非糖尿病的控制,新诊断的糖尿病患者,糖尿病患者)。如预期糖尿病受试者高糖化血红蛋白值(建立%;新诊断的%;控制%;)。糖尿病受试者更大的身体脂肪百分比与对照组相比(建立%;新诊断的%;控制%;)。低密度脂蛋白胆固醇明显高于对照组(控制;新诊断的;建立了更易/ L;)。
3.2。自主神经系统功能的措施
ANS功能的措施的三组如表所示2。新诊断和建立糖尿病患者降低了HRV与深呼吸相比控件(和与,)。建立糖尿病受试者显著降低并发比率与新诊断和对照组(相比与和,)。
光谱分析HRV的三组显示几个显著差异。总光谱功率(TSP)显著降低(表明减少HRV)建立糖尿病受试者(与为控制和对于新诊断T2D;)。基线sdNN也减少了在建立糖尿病受试者(与为控制和对于新诊断T2D;)。基线rmSSD显著低于新诊断和建立与对照组相比T2D (新诊断T2D和T2D与建立控制;)。
在一起,这些数据验证先前的研究显示减少HRV在建立糖尿病20.]。他们还建议HRV的具体测量(rr比率深呼吸和rmSSD)证明在6个月糖尿病自主神经功能异常诊断,大概,在早些时候的疾病。
3.3。脂肪Tissue-Derived细胞因子和发病
浓度对各种发病表3。il - 6浓度明显高于糖尿病的受试者(新诊断和建立)与控制相比,非糖尿病的受试者(对新诊断T2D和pg / mLpg / mL T2D与建立pg / mL控制,)。PAI-1浓度明显高于在建立新诊断和糖尿病患者与对照组(ng / mL T2D与建立对新诊断T2D和ng / mLng / mL控制,)。
当分析使用Wilcoxon符号秩检验,总adiponectin-to-leptin比率(TA / L)显著的高于成立T2D相比,新诊断的糖尿病患者和控制(T2D与建立新诊断T2D和的控制,)。的高分子重量adiponectin-to-leptin比(HMWA / L)明显高于在建立和新诊断糖尿病患者与对照组相比(对于新诊断T2D和为建立T2D与的控制,)。
3.4。胰岛素敏感性指标/电阻和胰腺β细胞的功能
HOMA IR值没有显著不同表的组织和提供4。用HOMA 2% b标记,β细胞功能显著增加在新诊断T2D与建立糖尿病患者和对照组相比显著受损建立2型糖尿病(与建立了T2D和的控制,)。类似的差异被认为当HOMA 2% b是评估使用空腹c肽浓度的空腹胰岛素浓度(与建立了T2D和的控制,)。
3.5。自主神经功能和炎症之间的相关性
我们发现一些很有趣的自主功能和指标之间的相关性脂肪tissue-derived炎症的产品在我们的研究中(见表5)。il - 6与sdNN负相关基线。这表明,高浓度的adipocytokine与减少HRV在糖尿病患者。值得注意的是,il - 6显著升高在新诊断糖尿病患者建立在我们的研究中,表明这种细胞因子可能发挥作用的自主功能障碍是糖尿病的早期过程中。高分子量脂联素与LFA / RFA比率负相关,和一个助教/ L比值升高(还有HMWA / L比值升高)积极与总光谱功率和rmSSD相关。这些发现证明后者发病的两个重要平衡参与胰岛素敏感性(脂联素和瘦素)可能与自主功能。
4所示。讨论
本研究揭示了一个数量的小说关系在自主神经系统方面,脂肪tissue-derived炎症和糖尿病的发病和进展。我们在新诊断糖尿病受试者展示ANS功能障碍,以减少rr可变性和深呼吸,以及通过减少rmSSD以HRV时域分析。建立糖尿病患者也减少他们的rr可变性在并发操作,以及减少总光谱功率,sdNN, rmSSD。新诊断糖尿病患者炎症adipokine il - 6的浓度较高和较低的高分子量adiponectin-to-leptin比率与对照组相比。建立糖尿病患者也明显高于PAI-1浓度。我们发现炎症adipokine之间显著的相关性(il - 6)和自主功能的措施建立和新诊断糖尿病患者在基线(sdNN)。我们也指出HMWA / L比值之间的相关性和自主功能的各种措施。我们的研究表明,新诊断的糖尿病患者有明显的异常ANS,而这些变化可能会在发病监管通过il - 6部分,瘦素和脂联素但不能排除,影响可能主要是由于自主功能障碍及其后果在脂肪组织细胞因子释放。
其他人已经报道在新诊断糖尿病患者自主神经功能异常。三十年前弗雷泽等人报道ANS功能异常在一群10新诊断糖尿病患者胰岛素治疗(6人)(21]。Pfeifer等人报道异常自主反应的一组33个新诊断糖尿病患者(糖尿病持续时间少于12个月),并认为碳水化合物代谢异常的一个原因是他们ANS异常(22]。McDaid等人描述异常血管收缩剂对温度变化的反应和深呼吸动作在新诊断T2Ds与对照组相比(23]。
ANS功能障碍的病因后看到早期诊断糖尿病的原因还不是很清楚。有人认为一氧化氮浓度的提升以及慢性高血糖诱发因素(24,25]。张等人最近的一项研究表明,心脏自主神经功能障碍(如测量光谱分析和呼气吸气比)可能发生胰岛素抵抗的发展前患有代谢综合症的1或2组件(26]。因此,这并不奇怪,发现异常在自主功能,但我们添加维度的变化自主平衡不必自主神经病变显示一个潜在的可逆性阶段新诊断糖尿病。
有人建议,脂肪组织成为“生病”(adiposopathy)的肥胖,导致代谢综合症的各种组件(27]。在我们的研究中我们建立在这个假设,表明发病中发挥作用的发展ANS功能障碍与2型糖尿病肥胖受试者。我们演示了炎性蛋白的浓度增加il - 6在新诊断和建立糖尿病受试者。il - 6与sdNN负相关,表明il - 6与异常交感和副交感神经的成分HRV降低糖尿病患者。Marz等人表明,老鼠交感神经元能够产生和应对il - 6,并建议一个可能的白介素的旁分泌作用调节交感神经系统(SNS) (28]。斯隆等人表现出强烈的逆HRV和血清il - 6和c反应蛋白的浓度之间的关系在年轻男女在贲门的研究中,观察动脉粥样硬化发展的风险因素(29日]。264年一群中年男子,兰伯特等人发现,il - 6是HRV的负相关的各种措施。il - 6也与多种心血管疾病的风险因素(包括体重指数、高血压和吸烟)30.]。作者建议自主功能障碍可能会导致炎症,这可能在CAD的发展中发挥作用。进一步的研究应该探索这种关系,il - 6的规定由副交感神经和交感神经系统服从考试通过确定肾上腺素能和胆碱能封锁il - 6浓度的影响。有趣的是,我们没有看到显著差异在我们三组之间c反应蛋白(CRP)浓度。CRP可以预测心血管疾病的风险增加,以及中风和noninsulin-dependent糖尿病(31日]。c反应蛋白的生产主要是由il - 6,其中大部分来自于脂肪组织,它可能是一个il - 6浓度升高是心血管疾病的早期预测风险比c反应蛋白(32]。我们的数据表明,心脏自主神经平衡的措施,这与il - 6的浓度,也是心血管疾病的早期预测风险,可能之前临床相关的更多著名的风险预测因子包括c反应蛋白。
我们发现新诊断糖尿病受试者明显降低高分子量脂联素瘦素/比率与对照组相比,,看到HMWA /瘦素比率之间的显著相关性和多个自主功能的措施(LFA / RFA比率、TSP基线和rmSSD基线)。注入静脉注射瘦素可以刺激社交活动在动物模型(33]。在120年的一项研究nonobese人类没有糖尿病,Paolisso等人表明,增加血浆瘦素浓度与LFa / HFa比率增加,暗示更大的社交活动与PS活动(34]。研究也表明有趣的脂联素和自主功能之间的相关性。在老鼠身上,Imai等人表明,激活的SNS(通过低温)抑制从白色脂肪组织脂联素的生产35]。在人类中,若林史江和T2D麻生太郎对105名男性和女性进行了研究,发现脂联素浓度与LFa / RFa比率负相关(36]。值得注意的是,脂联素和瘦素的平衡的变化在糖尿病可能首先被利用的高分子重量脂联素,而不是总脂联素,证明了我们的发现(表3)。这些发现在动物研究结果再次表明,对脂肪组织细胞因子释放的影响可能是一个自主功能障碍而不是必然的结果。
特蕾西和其他人所描述的神经反射弧传入手臂响应炎症标记物,如细胞因子,通过诱发胆碱能抗炎效应反应,介导通过副交感神经系统37]。在动物模型中炎症,抑制这个反射弧的传入手臂(例如,通过迷走神经切断术)导致增加炎症和疾病严重程度38]。激活传出手臂的反射弧的政府(通过乙酰胆碱受体激动剂)导致促炎细胞因子的生产、减少和降低疾病严重程度(39,40]。在他的评论特蕾西指出一些重要的临床研究表明迷走神经的神经活动之间的相关性和炎症人类疾病如风湿性关节炎、红斑狼疮(37,41,42]。我们的结果是符合本研究,表明这样一个反射弧可能参与在T2D早期的炎症。
对我们的研究有局限性。这是一个与少量病例对照研究的主题。这限制了研究结果的力量,特别是考虑到个体之间的HRV有很大的差别。然而,演示的差异和相关性的数据是十分重要的。也没有具体的限制患者可能需要药物是否会影响ANS功能(如β受体阻断剂)或抗炎药和未来的研究将包括这些排除标准。先前的研究已经证明在胆固醇浓度显著差异和HOMA IR值之间的糖尿病患者和刻意43]。糖尿病受试者在我们的研究中有降低胆固醇浓度比非糖尿病的受试者。我们怀疑这些受试者服用他汀类降胆固醇剂等。令人惊讶的HOMA IR在糖尿病和非糖尿病患者之间没有显著差异在我们的研究主题。这可能是一个反映我们的小样本大小、HOMA IR值一样组之间的差异,但不显著。增加脂联素和瘦素与糖尿病的研究进展。这可能是由于体内脂肪百分比的增加,这些人与对照组相比。建立糖尿病患者被诊断为患有糖尿病的平均年。这将是重要的评估对象在未来不同时间的糖尿病患者,包括一组前驱糖尿病的患者葡萄糖耐量和/或空腹血糖受损,以确定是否符合我们的假设,早期高血糖与自主神经功能障碍和adipokine分泌,促进炎症的环境的变化。
我们的研究表明,自主功能障碍是糖尿病的早期过程中,而这与改变发生在发病不同,包括脂联素和瘦素,和各种炎症adipocytokines,包括il - 6。未来的研究可以评估各种炎症标记物的差异在皮下和内脏脂肪在非糖尿病患者,糖尿病患者,和新诊断糖尿病受试者,寻求与自主平衡和相关性这些患者的心血管疾病的危险因素。未来疗法可能是针对减少交感神经激活新诊断的糖尿病患者,早期的目标减少炎症反应的影响在俺们之前它会导致心血管疾病的发展从而减少心血管疾病和死亡率(图1)。
5。结论
在这里,我们表明,有强有力的证据的炎症激活炎性细胞因子il - 6和瘦素等在新诊断2型糖尿病。这些变化与异常sympathetic-vagal平衡。自主神经功能障碍已被证明是预测心血管风险,在2型糖尿病患者突然死亡。更好的理解自主功能障碍和脂肪组织炎症早期糖尿病的发展将导致进一步的措施,确定哪些风险最高的人心血管疾病和死亡率,并还将导致减少这种风险的新疗法的发展。