文摘
内质网(ER)是一个细胞器委托与脂质合成、钙稳态,蛋白质折叠和成熟。扰动ER-associated函数的结果在一个进化保存细胞应激反应,展开的蛋白质反应(UPR),也被称为ER应激。ER应激最初目的是补偿损失,但最终会触发细胞死亡是否过多或长期ER应激。现在,ER应激与多种疾病有关。例如,我们最近的研究证明了ER应激的重要作用在diabetes-induced心脏细胞死亡。众所周知,细胞凋亡被认为是糖尿病心肌病中发挥关键作用。因此,本文将从文学和自己的总结信息研究关注的病理作用ER应激在糖尿病心肌病的发展。提高理解UPR激活和ER-initiated细胞凋亡的分子机制在糖尿病心肌病将给我们提供新的药物发现和治疗干预的目标。
1。介绍
内质网(ER)是一个中央细胞器委托与脂质合成、钙稳态,蛋白质折叠和成熟1]。大多数分泌和积分真核细胞的膜蛋白易位到ER的腔。ER腔提供了一个专门的环境分泌的转译后的修改和折叠,蛋白质的跨膜,居民的各个隔间endomembrane系统[2]。各种因素干扰ER函数导致的蛋白质的积累,包括氧化应激、缺血、干扰的钙稳态,和超表达正常和/或错误折叠的蛋白质。这个过程称为ER应激,进一步激活展开蛋白质反应(UPR)。有两个目标的UPR: UPR最初试图恢复正常功能的细胞停止蛋白质翻译和激活信号通路导致增加生产参与蛋白质折叠的分子伴侣’;如果这些目标没有实现在一定时间内失效或中断长时间,UPR试图打开凋亡通路(3- - - - - -6]。因此,UPR可以被认为是蛋白质合成的维护,转译后的修改,折叠和分泌,存储和钙信号和脂类的生物合成7- - - - - -11]。在正常情况下ER维持高浓度的居民calcium-dependent伴护蛋白质,如glucose-regulated蛋白- 78 (GRP78,也称为毕普)和glucose-regulated蛋白- 94 (GRP94) [12),以及一个高水平的钙和氧化环境。只有正确折叠的蛋白质可以到达目的地,而展开和错误折叠蛋白出口或脱臼ER和由胞质水解酶降解。强调,导致UPR可以包括各种高分泌蛋白质合成、超表达和/或突变蛋白的积累,异常的Ca2 +监管、缺氧、葡萄糖剥夺,糖基化,改变缺血,ER钙损耗、病毒感染、氧化还原状态转移到一个更减少状态,接触自然和实验毒素扰乱ER函数,和重载的胆固醇(3,10,13- - - - - -17]。
在人类和动物模型的糖尿病,心脏阳性病在缺乏其他血管病理被描述,称为糖尿病心肌病(18,19]。糖尿病心肌病的发病机制是一个长期而复杂的过程,是由于细胞代谢异常和缺陷在肌原纤维等细胞器,线粒体和肌纤维膜(20.- - - - - -24]。可能的候选人来解释这心脏病包括自主神经异常、代谢紊乱、酶功能异常,间质纤维化25- - - - - -27]。例如,细胞凋亡,调节,能量依赖性,凋亡机制也被报道在糖尿病心肌病的发展起到了关键的作用[28- - - - - -31日]。
最近的参与ER应激在糖尿病心肌病的发展也报道32,33]。然而,糖尿病心肌病的机制目前还不完全清楚,和适当的方法来减少这些风险仍在探索。本文对ER应激及其参与糖尿病心肌病的发展提供一些新的视角理解其机制。
2。适应ER应激:恢复体内平衡的机制
生理的ER水平压力的适应能力是很重要的细胞。最初的意图的UPR是适应和恢复正常的功能。当展开蛋白质积聚在急诊室,居民陪伴成为占领,释放跨膜ER参与诱导UPR的蛋白质。这些蛋白质跨膜ER, n端腔的ER和细胞溶质的糖基的,提供一个桥梁连接这两个隔间。这些蛋白质跨膜ER的N-termini通常伴随或绑定到经管GRP78在缺乏ER应激的情况下,防止他们的聚合。在某些生理或病理条件下,大量过剩的蛋白质ER腔需要GRP78离解并启动了UPR。UPR最初激活胞内信号通路由三个ER-resident蛋白在哺乳动物细胞的inositol-requiring激酶1 (IRE-1) [34,35),激活转录因子6 (ATF6)和蛋白激酶类似ER激酶(活跃)36,37]。
2.1。活跃
UPR诱发早期和瞬态衰减的蛋白质生物合成是由活跃,一种ER-resident蛋白质2真核启动效应的因素α激酶(eIF2α)域位于细胞质膜一侧的ER的stress-sensing域膜的另一侧躺在急诊室腔(38),如图1。单体的活跃的细胞腔的领域结合ER伴侣蛋白GRP78在没有压力的条件下在一个不活动的复杂。然而,随着客户蛋白质积聚在ER腔,在努力帮助折叠,GRP78拆迁从咖啡馆到蛋白质错误折叠ER。GRP78 relocalization允许活跃二聚,促进transautophosphorylation [39,40]。振作然后激活,磷酸化α亚基的eIF2αserine-51。这个磷酸化事件减少帽或eIF2α端依赖翻译,关闭了全球mRNA翻译和减少了蛋白质上的负载ER (37,39]。全球转化抑制严重降低了蛋白质折叠的负载细胞ER和允许集中资源解决ER应激,从而促进生存。然而,特定的信使rna编码的ER应激反应(ERSR)基因结构特点和翻译的选择优势,让他们逃脱PERK-mediated转化抑制(41]。例如,eIF2α磷酸化诱发GRP78的表达和ATF4压力42,43]。ER应激的prosurvival阶段期间,ATF4诱发许多基因参与解决ER应激,如基因编码的氨基酸转运蛋白和ER-resident监护人(43]。然而,经过长时间的压力,继续ATF4 upregulation表达介导的基因导致程序性细胞死亡(图1)。
2.2。IRE-1
伴侣蛋白诱导和ER-associated退化(ERAD), ER应激,IRE-1监管的途径。IRE-1既包含一个对丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个内切核糖核酸酶域,从而作为一个激酶和一个内切核糖核酸酶。喜欢活跃,在正常情况下,细胞腔的GRP78 IRE-1单体associates的域。也与活跃相比,在prosurvival阶段ERSR, GRP78迁址至错误折叠的蛋白质,它允许IRE-1二聚,从而促进transautophosphorylation [44]。然而,与活跃,transautophosphorylation IRE-1激活小说内切核糖核酸酶活性(45]。在哺乳动物细胞中,衬底的IRE-1内切核糖核酸酶是X-box-binding蛋白1 (XBP1) mRNA。激活后,IRE-1内切核糖核酸酶拼接XBP1 mRNA的改变阅读框。这XBP1拼接变量绑定到包含ER应激反应的启动子元素(人)46]。这些发现表明,ER应激,代理通过IRE-1 XBP1-dependent信号通路,移植细胞的分泌器官。这个途径中有缺陷的信号会影响专业分泌细胞(图1)。
2.3。ATF6
ATF6是一个ER跨膜蛋白(47,48]。两个相似的转录因子,ATF6α和ATF6β,存在于哺乳动物。活跃和IRE-1相比,在正常细胞中,细胞腔的域ATF6与GRP78的一种活动形式。应该提到,尽管ER压力释放从ATF6 GRP78,活跃和IRE-1相比,这不是认为是归因于竞争绑定GRP78其他蛋白质(49]。此外,ATF6存在ER的二聚体分子间二硫键在腔的域。GRP78离解和二硫键乳沟ER应激促进ATF6的易位到高尔基体(50],它经历了乳沟site-1和site 2蛋白酶。这个收益率N-ATF6把原子核和诱发目标ER基因(36,48,51- - - - - -58]。因此,激活ATF6、IRE-1和下游XBP1 (IRE-1-XBP1)增加的表达ER-resident陪伴。在prosurvival阶段ATF6基因诱导的ER应激促进解决压力,因此,生存,而这些基因诱导proapoptotic阶段的ER应激导致程序性细胞死亡(59)(图1)。
2.4。ER应激诱导细胞凋亡
ER应激的UPR处理不良反应及时、高效地在早期阶段,从而提高细胞的生存。然而,当蛋白质错误折叠持久或过度,长时间的ER应激有严重的后果,包括细胞凋亡。当严重而持久的ER应激广泛损害ER功能,不仅对删除的细胞凋亡是必要的威胁生物的完整性,也适当的发展和分化1]。虽然诱导细胞凋亡是人们了解最少的ER应激反应中,ER应激诱导的凋亡机制仍然能够大致分为几类,总结在图2。
的第一个激活凋亡通路包括c-Jun n端激酶(物)的途径。ER应激期间,激活IRE-1新兵肿瘤坏死因子receptor-associated因子2 (TRAF2)和细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK-1)形成IRE-1-TRAF2-ASK1复杂从而导致激活物和下游线粒体/ Apaf-1-dependent半胱天冬酶激活(60,61年]。此外,c-Jun-N-terminal抑制激酶(JIK)与激活IRE-1和促进磷酸化和IRE-1 TRAF2协会(图2)。
第二个凋亡途径取决于ER-localized半胱氨酸蛋白酶的激活,caspase-12在啮齿动物62年]。有几个过程被认为是促成因素在ER-stressed caspase-12活化细胞。米-Calpain,半胱氨酸蛋白酶激活打扰ER-stressed细胞钙稳态,可以直接裂开并激活caspase-12 [63年]。Caspase-7,改变从胞质ER表面强调细胞,可以粘住并激活caspase-12 [64年]。ER压力激发了IRE-1和活跃可能导致集群caspase-12 TRAF2 ER膜通过招聘的蛋白质(60]。激活后,在啮齿动物而不是人类,caspase-12把从ER细胞溶质,直接劈开procaspase-9,这反过来,激活下游效应器细胞凋亡蛋白酶,caspase-3不需要线粒体放大(62年,65年]。因此,caspase-12-mediated细胞凋亡是一个特定的细胞凋亡途径的呃,是独立于线粒体或死亡受体激活。最近的假字的啮齿动物之一,Caspase-4 caspase-12,有人建议履行这个角色通常归因于啮齿动物caspase-12人类(ER应激的上下文中66年)(图2)。在最近的一项研究中,增强表达的裂解caspase-12作为ER跟压力的指标细胞凋亡也观察到在糖尿病的心脏32]。
第三凋亡通路激活ER应激介导的转录激活切/ GADD153 C / EBP成员b-ZIP转录因子家族,强化细胞凋亡,可能通过抑制凋亡Bcl2和Bcl-X的表情l和诱导ER氧化酶1α而产生活性氧(ROS)和耗尽谷胱甘肽(GSH) (67年]。当切几乎没有发现在生理条件下,强烈诱导ER应激反应(68年]。尽管IRE-1和ATF6通路可以上调砍,活跃通路主导通过选择性upregulation ATF4的翻译,最终诱发转录剁碎,其他基因参与氨基酸代谢和运输,和氧化还原反应(69年,70年]。切导致细胞凋亡的下游目标仍不清楚(图2)。
此外,长期的ER应激与ER Ca的释放2 +商店可以扰乱线粒体,引发氧化应激。Ca2 +全身的氧化应激可以诱导细胞死亡。增加细胞溶质Ca2 +也激活钙蛋白酶,Ca的家庭2 +端依赖半胱氨酸蛋白酶,proteolytically裂开caspase-12(激活),Bcl2, Bcl-Xl(抑制)。细胞凋亡是ER-Ca后迅速启动2 +损耗在光动力治疗,严格要求伯灵顿/贝克在线粒体71年)(图2)。
3所示。ER应激的心
3.1。要求ER应激的心
几项研究已经表明,ER应激需要合适的心脏分化和发展。据报道,许多基因编码ER-resident cardiogenesis的早期阶段期间蛋白质被激活。例如,GRP78可以激活通过合作促进早期心脏器官形成细胞类型特异性转录因子和ERSE-binding因素(72年]。GRP78缺陷是致命的胚胎发生在非常早期的阶段73年]。GRP94淘汰赛细胞不能形成中胚层,导致预防心脏从开始发展74年]。靶向破坏XBP1的基因在小鼠胚胎致命因为心脏发育缺陷75年]。所有这些研究清楚地证实ERSR合适的心脏发展的要求。
ERSR还包括心脏保护的一些挑战。例如,GRP78反义oligodeoxynucleotide部分废除endothelin-1预处理对缺氧心肌细胞损伤的保护作用[76年]。过度或药理感应GRP78可能减弱心肌细胞死亡引起的蛋白酶体抑制(77年]。同样,过度的GRP94也会降低心脏细胞死亡所致钙超载或缺血78年]。在心脏缺血/再灌注损伤模型中,ATF6转基因心表现出更好的复苏室压力和降低心肌细胞死亡的发生率[79年]。最近的一项研究表明,自噬的诱导缺血前ER应激(类似于缺血性预处理)可以减少缺血/ reperfusion-induced致命的伤害[80年]。因此,所需的ER应激不仅是心脏的发展,但也提供一定的保护机制对各种压力造成的损害心脏。
3.2。ER压力对心脏的有害影响
然而,ER应激了病态参与心脏疾病和损害赔偿在许多情况下,包括心肌梗塞、缺血/再灌注,过载压力。例如,ERSR被激活的转基因小鼠单核细胞过表达化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和开发心脏衰竭(81年]。他们发现心脏衰竭主要是由于激活proapoptotic阶段ERSR导致巨大损失的心肌细胞(81年]。ER应激的作用的进一步支持心脏衰竭是突变的发现转基因超表达KDEL受体,检索受体ER陪伴早期分泌通路,诱导的ERSR心,与扩张型心肌病的结果(82年]。
缺氧是一种侮辱,激活心脏ER应激。在缺血,这可能导致减少可用性的分子氧,心脏能量代谢发生显著的变化(83年]。在严重缺氧、厌氧代谢已经发生和结果在活性氧的大量增加,导致心脏氧化损伤,细胞死亡,,最终,心脏功能障碍(84年]。此外,再灌注后缺血产生氧化应激增加心脏转换回有氧呼吸,从而产生致命的ROS水平。在心脏缺血/再灌注损伤导致大量细胞和分子事件导致损失的心脏损害和功能障碍,如破坏氧化状态或Ca2 +体内平衡,引起细胞的损伤,最终导致心肌凋亡死亡(84年,85年]。
作为细胞早期凋亡细胞死亡事件应对糖尿病已经被报道在糖尿病心肌病的发展起到了关键的作用[28- - - - - -30.]。因为细胞很少增殖在成人心脏肌肉、心肌细胞的损失最终将导致受损心脏功能。内皮细胞的损失将导致血管系统功能障碍,加重心脏的缺血。凋亡的心肌细胞和内皮细胞中观察到糖尿病患者的心脏,在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病小鼠和大鼠(27,29日,86年]。证据表明,ER应激诱导细胞凋亡参与糖尿病和非糖尿病患者心衰的发病87年- - - - - -89年]。UPR ER-initiated凋亡共存,没有心和CHOP-dependent细胞死亡途径可能参与从心脏肥大过渡到小鼠的心脏衰竭(90年]。最近的研究也证明了ER-initiated的UPR和激活凋亡信号模型的自身免疫性心肌病(91年和酒精性心肌病92年]。ERSR基因的超表达产品,p53-upregulated调制器的细胞凋亡(PUMA),导致ER stress-mediated细胞凋亡在心肌细胞培养93年彪马的)和有针对性的删除老鼠心脏变弱时心肌细胞死亡Langendorff体外缺血/再灌注(94年]。所有这些研究表明,凋亡心肌细胞死亡中起着关键作用的发展糖尿病心肌病,心脏细胞死亡在糖尿病早期阶段是否由糖尿病诱导的ER应激仍然需要进一步的研究。
4所示。糖尿病心肌病的ER应激的贡献
早在1985年,ER应激是否可能发挥重要作用的发展糖尿病心肌病以来一直质疑在糖尿病心下的人变得肿胀的超微结构检查(95年,96年),这表明糖尿病条件下ER的障碍。2007年,李等人提供了实验证据的ER应激的参与心肌细胞凋亡在STZ-induced 1型糖尿病大鼠模型(32]。他们与超声心动图检查了心脏功能,形态变化与hematoxylin-eosin染色,用TUNEL染色和心脏细胞死亡。免疫组织化学、免疫印迹和实时PCR方法被用来检查两个ER应激标志,GRP78和caspase-12。他们发现GRP78和caspase-12调节蛋白和mRNA水平相比,糖尿病患者心脏正常的心。由于细胞凋亡在糖尿病心肌病中扮演重要作用[28,30.),这些结果表明,ER应激诱导的糖尿病的心,和ER跟压力细胞凋亡参与了糖尿病心肌病的发病机制。我们还展示了心脏老年病的几个ERSR蛋白质,包括活跃——和ATF6-mediated通路在糖尿病小鼠的心脏模型由多个低剂量STZ诱导(MLD-STZ)。然而,这些ERSR没有观察到糖尿病小鼠心脏的过度金属硫蛋白(MT)基因(MT-TG) [86年]。因为我们已经证明diabetes-induced心脏细胞死亡阻止了MT在糖尿病的早期阶段,导致心脏重构和功能障碍的一个重要预防5或6个月,也就是说,一个重要的预防糖尿病心肌病。基于这项研究我们进一步假设太预防糖尿病心肌病通过抑制糖尿病诱导的ER应激和细胞死亡有关。定义直接保护的太ER stress-mediated凋亡细胞死亡,骨盆韧带MT-TG老鼠和野生型小鼠(WT)与化学管理ER应激诱导物,衣霉素。我们发现心脏ERSR等peif2,裂解ATF6 GRP78和心脏细胞死亡都显著调节tunicamycin-treated WT老鼠,但不是在tunicamycin-treated MT-TG老鼠(86年]。
我们已经批准,Angⅱ糖尿病心肌病的发展起着至关重要的作用[97年];因此,我们探索和证明胚胎鼠heart-derived细胞的接触(H9c2)诱导ERSR,效果太废除的Ang II-treated MT-TG老鼠(86年]。的直接作用和II诱导的心脏ERSR也通过最近的一项研究olmesartan治疗心脏GRP78的表达和caspase-12表达下调,以及氧化和nitrosative损伤(98年]。支持这项研究,吴等人报道,缬沙坦,另一个选择性AT1受体拮抗剂,能缓解ER应激心肌细胞凋亡,导致心脏重塑的重要预防(99年]。
现在欣赏,除了高血糖和Ang II,糖尿病心脏经历许多其他条件可以调用ER应激,如氧化应激增加,缺氧,同型半胱氨酸、脂质沉积,增加分泌蛋白的合成One hundred.- - - - - -102年]。最近的一项研究报告的作用半胱氨酸(Hcy)诱导ER应激在糖尿病心肌病(103年]。以来显著增加Hcy一直在糖尿病心肌病的发展,指出其致病性影响糖尿病的心是否也与ER应激一直使用Hcy的老鼠模型来解决。这些老鼠被重载的蛋氨酸诱导高血浆Hcy。在这些老鼠的心脏,有显著的GRP78,排骨,caspase-12,暗示Hcy心脏ER应激诱导的存在,发挥了至关重要的作用在糖尿病心肌病的发展103年]。
5。潜在机制的ER应激引起糖尿病心肌病的发展
高血糖会导致细胞死亡的分子机制可能与活性氧的生产。ROS主要是由线粒体NADPH氧化酶在心肌细胞(29日,104年]。我们使用太转基因模型表明氧化应激的重要性ER应激诱导的糖尿病的心脏。因为太是一个强有力的,非特异性的抗氧化剂,可以清除多个ROS和/或RNS (104年- - - - - -106年],我们检查了是否糖尿病诱发心脏压力和,如果是这样,是否太可以预防糖尿病诱导的ER应激,导致心肌病的预防我们先前的研究中观察到30.,107年,108年]。因此我们使用STZ诱导糖尿病MT-TG和WT老鼠。两周,糖尿病发病,2和5个月后,心脏在体外检测ER应激表达ER的陪伴,和细胞凋亡是被砍,裂解caspase-3 caspase-12。WT糖尿病小鼠心肌细胞凋亡,但不是在MT-TG糖尿病老鼠,显著提高糖尿病发病2周后(86年]。与凋亡效应,显著上调的陪伴,包括GRP78、GRP94,裂解ATF6 eIF2磷酸化α在WT的心,但不是MT-TG糖尿病老鼠。预处理抗氧化剂完全阻止Ang II-induced ER压力和培养的心肌细胞的凋亡。因此,我们的结果表明,糖尿病患者中存在ER应激的心,这可能导致心肌细胞死亡。太阻止diabetes-induced心脏ER应激和细胞死亡很可能通过其抗氧化作用有关,这可能是太负责预防糖尿病心肌病(86年]。
在一致性与我们的发现,最近,Younce et al。109年)也报告说,通过生产高葡萄糖诱导心肌细胞死亡MCP-1 MCP-1-induced诱导蛋白质(MCPIP),导致活性氧的生产,导致ER应激导致细胞自噬和最终的死亡。选择性抑制Rac1或NADPH氧化酶防止ER应激通过阻断high-glucose-stimulated心肌细胞的活性氧产量(110年]。
糖尿病可能损害ERSR某些功能,可以观察到在非糖尿病患者条件可能不是观察到糖尿病条件。例如,非糖尿病的条件下,与促红细胞生成素(EPO)可以防止缺血预处理/ reperfusion-induced心脏损伤,但ER应激在糖尿病心废除EPO-induced心脏损伤的保护phospho-glycogen合成酶激酶3β——(GSK-3β-)介导的抑制线粒体渗透性转换(111年]。在这项研究中,作者使用了2型糖尿病OLETF大鼠和其控制(勒托)处理tauroursodeoxycholic酸(TUDCA)诱导ER应激。梗死诱发了20分钟再灌注心肌梗塞和2 h。ER水平监护人(GRP78、GRP94)在心脏和non-phoshopho-GSK-3水平β在线粒体在比勒托OLETF大鼠显著提高。TUDCA规范化水平的GRP78、GRP94和线粒体GSK-3β在OLETF大鼠。管理促红细胞生成素产生一种蛋白激酶的磷酸化和GSK-3β和减少梗塞大小勒托的心。然而,无论是一种蛋白激酶的磷酸化和GSK-3β也梗塞大小限制在OLETF大鼠引起的促红细胞生成素。线粒体通透性转换孔的门槛注射(mPTP药物)开放显著低于线粒体EPO-treated OLETF大鼠比从EPO-treated勒托老鼠。因此,保护信号的中断导致GSK-3β磷酸化是由于增加了ER强调抑制EPO-induced注射抑制mPTP药物打开和心脏保护在糖尿病的心111年]。
在最近的一项研究,解决如何在心肌细胞葡萄糖诱导ER应激(109年]。他们发现glucose-induced心肌细胞死亡是通过生产和MCPIP MCP-1介导,导致连续events-ROS生产、ER应激,自噬,细胞死亡109年]。这是一个优雅的研究,H9c2 cardiomyoblasts 28更易处理/ L葡萄糖进行评估MCPIP MCP-1生产和感应。他们打乱了MCP-1与受体相互作用,CCR2,小干扰rna来确定和可拆卸的MCPIP MCP-1和MCPIP调解glucose-induced细胞死亡葡萄糖治疗H9c2 cardiomyoblasts和孤立的心肌细胞造成MCP-1生产、MCPIP感应,ROS生产、ER压力,自噬,细胞死亡。治疗CCR2拮抗剂和击倒MCPIP减毒glucose-induced ROS生产、ER压力,自噬,细胞死亡。抑制活性氧与抗氧化剂减毒ER压力,自噬,细胞死亡。特定抑制剂的ER应激和击倒IRE-1减毒glucose-induced自噬,细胞死亡。自噬抑制剂和击倒beclin-1减毒glucose-induced死亡。因此,他们展示了一个新颖的机制:高血糖诱导心肌细胞ER应激和细胞死亡是介导通过MCP-1生产和感应小说锌指蛋白MCPIP [109年]。
总之,各种致病因素的糖尿病最有可能诱导活性氧,轮流导致ER应激和细胞死亡相关,如图3。心脏细胞死亡将启动心脏炎症和重塑,最终心脏功能障碍,也就是说,糖尿病心肌病。糖尿病的致病因素包括高血糖、高脂血症,Angⅱ等等(图3)。
6。潜在的预防糖尿病心肌病的抑制ER应激
自上述研究强烈证明了ER应激的重要作用在糖尿病心肌病的发展,ER应激抑制剂药物发现的新目标和治疗干预糖尿病心肌病。化学或制药陪伴,如4-phenyl丁酸(PBA) TUDCA是一群低分子量化合物已知蛋白质构象稳定提高ER折叠能力,促进突变蛋白的贩卖。研究表明,这些化学ER陪伴可以减少ER应激小鼠模型的2型糖尿病(112年]。TUDCA规范化水平的GRP78、GRP94和线粒体GSK-3β在2型糖尿病大鼠模型111年]。抑制ER应激与tauroursodeoxycholate (TUDC)和PBA导致cardiomyoblast死亡的衰减109年]。我们最近研究显示心脏过度的拯救糖尿病,Angⅱ-,甚至化学ER stressor-induced通过抑制心肌细胞死亡的心脏ER应激。太保护Ang II-induced ER应激和相关的凋亡效应是由它的抗氧化作用;这表明MT诱导物如锌也可能扮演相同的角色ER应激直接抑制剂(109年,112年]。我们有治疗糖尿病小鼠第一STZ-induced高血糖的建立三个月后,导致一个重要的预防糖尿病心肌病的发展(113年]。虽然我们没有检查ER应激的状态在心脏的研究中,锌治疗显著诱导心脏MT表达可能预防糖尿病诱导的ER应激和相关的细胞死亡,我们观察到在其他研究86年]。
也有一些研究间接抑制ER应激预防糖尿病心肌病。吴等人探索的可能性使用缬沙坦预防糖尿病ER应激,因此预防糖尿病心肌病(99年]。他们证明了缬沙坦可以改善心脏重构和ER应激在糖尿病心肌病心肌细胞凋亡。同样,硫化氢也探索可能减弱hyperhomocysteinemia-induced cardiomyocytic ER应激大鼠模型(103年),发现硫化氢减毒Hcy-induced心脏损伤心肌细胞ER应激。
14-3-3蛋白也发现防止心脏ER应激和ER stress-initiated细胞凋亡在实验性糖尿病114年]。采用STZ诱导转基因小鼠显示心脏的表达主要负(DN) 14-3-3eta蛋白质突变体。IRE-1心脏GRP78的表达水平α,TRAF - 2蛋白在糖尿病DN 14-3-3eta显著增加小鼠相比,糖尿病野生型控制。此外,心脏细胞凋亡和排骨的表达,caspase-12,裂解caspase-12蛋白在糖尿病显著增加DN 14-3-3eta老鼠。因此,他们发现部分消耗的14-3-3蛋白在糖尿病心脏加重心脏压力和激活内质网应激细胞凋亡途径,至少在某种程度上,通过调节通过IRE-1 caspase-12无常α/ TRAF2通路。14-3-3蛋白表达的增强可以用作小说保护性治疗对ER应激和ER stress-initiated细胞凋亡在糖尿病的心脏114年]。
据报道,脂联素水平低,脂肪激素,被认为是与冠状动脉心脏病、2型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗。相反,高脂联素水平的降低冠心病风险预测长期的流行病学研究。脂联素是否具有一定的心脏保护和,如果是这样,脂联素与ER的心脏保护是否压力已经被董质疑和任115年]。他们已经检查了脂联素在心脏收缩功能的作用的db / db模式糖尿病肥胖和表明脂联素改善心肌细胞收缩功能在db / db糖尿病肥胖老鼠,并没有与改进的ER应激有关115年]。他们发现,从db / db小鼠心肌细胞表现出更大的横截面积,抑郁缩短峰值和最大速度缩短/ relengthening relengthening时间长的。一致,细胞从db / db老鼠显示降低电刺激细胞内Ca2 +细胞内钙和长时间2 +衰变。这些功能和Ca2 +改变是废除脂联素治疗。水平的磷酸化ER应激制造商活跃(Thr980) IRE-1, eIF2α在db / db显著升高小鼠与精益控制相比,但效果是影响脂联素。集体,他们认为脂联素可以改善心肌细胞功能障碍在db / db糖尿病肥胖老鼠通过一个ER stress-independent机制。然而,本研究在另一项研究显示,相比TUDCA规范化水平的GRP78、GRP94和线粒体GSK-3β2型糖尿病大鼠模型导致显著的预防糖尿病心脏损伤(111年]。因此更多的研究需要不同类型的糖尿病患者和不同条件下解决抑制ER应激是否能预防糖尿病心肌病T2D模型。
如图3,这些研究表明各种直接和间接的潜在应用ER应激抑制剂防止糖尿病ER stress-mediated细胞死亡,并最终发展的心脏重构和功能障碍,作为一个潜在的方法在未来临床应用。
7所示。结论
总之,虽然我们理解ER应激在糖尿病心肌病的病理生理作用近年来的进展,许多重要的问题仍未得到解决。有几个基本的问题。这些重要问题之一是如何细胞决定生死之间发生之后ER应激。提高理解UPR激活和ER-initiated细胞凋亡的分子机制在糖尿病心肌病将给我们提供新的药物发现和治疗干预的目标。
确认
作者引用的实验室数据支持部分由美国糖尿病协会(1-11-BS-17 l .蔡博士),国家科学基金会中国没有。81000330,许博士j .),吉林省科技发展计划(20100124,许博士j .)。