文摘
肥胖是全球人类健康的一个主要挑战;然而,目前没有有效的对抗肥胖的药物干预。最近的研究改进我们的理解的能量体内平衡通过识别复杂的神经体液的网络传达大脑和肠道之间的信号来控制食物摄入量。下丘脑是一个关键地区具有互惠等更高的大脑皮层之间的联系中心犒赏边缘通路,和脑干。此外,下丘脑集成的外围信号调节食物摄入量和能量消耗。肠道激素,如肽YY,胰多肽,glucagon-like peptide-1, oxyntomodulin、和胃饥饿素,是通过控制调节急性食物摄入。相比之下,肥胖瘦素和胰岛素等信号与体内平衡短期和长期的能量。在本文中,我们专注于肠道激素的作用及其相关的神经网络(肠脑轴)控制食欲,和他们的潜力作为肥胖的新的治疗方法。
1。介绍
尽管最近的进展我们了解的生理机制调节体重和能量消耗,肥胖仍然是一个主要的全球健康危机一组血管,代谢,和心理后果1,2]。超重或肥胖者(体重指数25 - 30)有一个患糖尿病的风险增加,冠心病和高血压2,3]。成年人身体质量指数为40或更高的患糖尿病的风险高,高血压,dyslipidaemia,哮喘,关节炎,和糟糕的健康状况,与体重正常的人相比(4]。
体重是由复杂的稳态机制严格监管。肥胖是一个国家长期能量摄入超过能量消耗。甚至一个微妙的不匹配(少于0.5%)在热量摄取支出足以导致体重增加(5]。肥胖患病率的上升可能导致从当代环境和生活方式等因素更多美味的食物,减少对体育锻炼的需求,与古代相比狩猎的生活方式的特点是不可预知的盛宴和饥荒时期。
除了当地的旁分泌行为和外围内分泌影响通过血流介导,肠道激素营养状况传达信息方面扮演着关键角色重要的食欲控制中心在中枢神经系统(CNS),下丘脑和脑干等。
在本文中,我们将总结我们的当前理解生理肠道和大脑之间的相互作用,称为“肠脑轴”特别关注肠道激素的相互作用与中枢神经和迷走神经6]。我们不会讨论信号转导途径,肠神经系统控制食物摄入量有关,或神经信号通路与胃肠道相关器官如肝脏和胰腺。
2。肠道激素
2.1。胰腺Polypeptide-Fold肽
PP-fold家族包括神经肽Y (NPY)、肽YY (PYY组)和胰多肽(PP)。他们是由36个氨基酸残基的链和氨基酸同源性,酰胺化c端结束。三级结构PP-fold是与一个扩展polyproline螺旋和一个U形α螺旋连接由一个β把(7]。此外,时发针形般的PP-fold主题对受体结合是至关重要的。PYY组页从胃肠道分泌,而NPY为主,广泛分布在中枢神经系统8]。这个家庭行为通过G protein-coupled受体;Y1、Y2、Y4、日元和日元(9]。的Y3 receptor has not yet been cloned, and the Y5 receptor has been found as a nonfunctional truncated form.
2.2。多肽酪氨酸酪氨酸(PYY组)
肽yy是抑制食欲的激素,隔离来自猪小肠上部(8]。它的名字来源于其特点酪氨酸(Y)残留在C和N终端。PYY组从L细胞释放的远端肠道反应摄取营养和另外两个肠道激素,GLP-1 OXM。在直肠PYY组免疫反应性最高,减少检查低水平在十二指肠和空肠。PYY组免疫反应性也是中枢神经系统中发现的地区如下丘脑、髓质,脑桥和脊髓10]。两个内生循环形式,PYY组1-36和PYY组3-36在肠道内合成。PYY组1-36是生物活性主要传播形式,它是由解理的氨基端tyrosine-proline残留PYY组吗1-36由酶dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV) [11]。PYY组1-36所有Y受体亲和力,而PYY组吗3-36行为主要通过高亲和性下丘脑Y2受体。
肽yy分泌模式表明,饱腹感的作用。循环PYY组浓度很低在禁食状态和迅速增加与峰值在餐后1 - 2小时和居高不下几个小时12]。肽yy释放增加热量摄入比例(12]。PYY组可能发病机理中的作用的厌食的炎症性肠病、脂溢,热带口炎性腹泻,和心脏恶病质,因为患者血浆PYY水平升高可这些条件(13- - - - - -15]。外围PYY组3-36政府表明减少食物摄入量和身体老鼠的体重增加(16]。在精益和肥胖的人类受试者,静脉PYY组3-36降低食欲和食物摄入量(16,17)观察到等离子体肽yy3-36饭后水平相似的生理水平;这些数据表明,肽yy的生理作用是抑制食物摄取。值得注意的是,没有恶心PYY组后报道主题3-36管理。这表明瘦素不同,话题的敏感性PYY组保存在肥胖受试者。有些研究人员未能表现出厌食的PYY组的影响,可能是由于不适应环境的控制和治疗动物(18]。
“回肠制动”是负面反馈机制的存在营养物质进入结肠抑制能动性和交通上消化道内的进一步营养(19]。脂肪是最有效的触发的回肠制动。GLP-1和肽yy可能导致这种现象20.]。
PYY组调节能量消耗,延缓胃排空,减少胃酸分泌,抑制胆囊收缩和胰腺外分泌分泌物(21,22]。循环PYY水平低在肥胖受试者(可17,23高),神经性厌食患者与对照组相比(24]。研究循环水平的PYY组在肥胖和苗条的人产生了不一致的结果25,26];然而,削弱了餐后上升PYY组在肥胖受试者表明可能与肥胖(期间受损的餐后饱腹感21]。
PYY组3-36产生厌食的影响通过直接的行动在下丘脑弓状核(ARC)。外围PYY组管理3-36增加c-fos表达式(标记神经元的激活)弧和直接注入PYY组3-36电弧抑制食物摄取。这种效应可能是通过Y2受体介导自厌食的外围PYY组的效果3-36政府封锁在Y2 receptor-null老鼠,intraarcuate Y2受体选择性受体激动剂的注入也抑制食物摄取[16]。虽然相互矛盾的结果报告(27),vagal-brainstem也可能在进食信号肽yy的行为。两个独立的实验室发现,迷走神经切断术废除厌食症c-fos激活后外围PYY组3-36政府(28,29日]。
与周边和intraarcuate PYY组观察到食欲缺乏的影响3-36管理、肽yy的直接管理3-36进了第三脑室的大脑30.]或室旁核(PVN) [31日增加食物摄入量。这个矛盾的行动可能是因为考虑到这些影响可能从内部由orexigenic CNS-distributed肽,NPY、Y1受体通过行动和Y5受体(32]。PYY组也可能行为的大脑区域以外的下丘脑和脑干。在临床研究中使用功能性核磁共振Batterham et al。(33),PYY组3-36注入调制在corticolimbic和更高的皮质的大脑区域的神经活动。
外源肽yy3-36氨基和GLP-1 exendin-4受体激动剂,有协同效应抑制小鼠的食物摄入量34]。而且最近的一项研究利用功能性核磁共振的De Silva et al。35]表明共同服用PYY组的3-36和GLP-17-36amide禁食人体导致类似在随后的能量摄入减少,大脑活动,如下观察生理喂食。
神经肽Y2受体除了有心血管影响代谢的影响。Y2激动与高血压的发病机制在高血压大鼠(36]。诺和Hofbauer37通过肽yy)报道,Y2受体刺激3-36证明心血管内生NPY对老鼠的影响在不同的饮食方案。在food-restricted老鼠,PYY组3-36平均动脉压和心率增加,而肽yy3-36不影响平均动脉压和心率高脂肪食物的老鼠。然而,迄今为止人类研究没有证明任何高血压变化由于PYY组管理。
2.3。胰多肽(PP)
从聚丙烯PP分泌胰腺胰岛细胞在一顿饭。厌食的PP的影响被认为是直接通过Y4受体介导的脑干和下丘脑。此外,它也可能通过迷走神经,PP的厌食的影响由迷走神经切断术废除在啮齿动物38]。PP Y4受体具有高度的亲和力,表达的是发现在该地区postrema(美联社),原子核的束solitarius (nt),背运动核的迷走神经(天地数码(控股)机顶盒),弧,PVN [39]。一个放射自显影法研究还发现饱和PP interpeduncular核结合位点,美联社,nt,天地数码(控股)机顶盒40]。像肽yy,矛盾的对食物摄入量的影响观察PP注塑后,根据其给药途径。与厌食的效果观察与外围人民党政府,中央人民党政府刺激食物摄入量(41]。虽然这种现象的确切机制尚不清楚,这些微分效应可能是由激活不同的受体的数量。页也有其他生理效应,如延缓胃排空、胰腺外分泌衰减,抑制胆囊收缩(42]。
等离子体PP水平显示昼夜变化:最低水平是观察在清晨和晚上最高。餐后的释放页是两相的。饭后循环页浓度增加的卡路里摄入量的比例,并增加水平停留6小时餐后(43]。循环PP水平似乎肥胖成反比;高水平与厌食症(受试者的报告44]。一些,但不是全部45,46),研究了PP的循环水平显著减少肥胖受试者(47,48]。此外,肥胖患者二氏综合征(PWS)已报告降低了PP释放基底和餐后(49]。
在小鼠,急性和慢性外围PP政府减少食物摄入量。在leptin-deficientob / ob老鼠,重复腹腔PP注塑减少身体体重增加和改善胰岛素抵抗和hyperlipidaemia [38]。此外,转基因小鼠overexpressing PP与野生型相比减少了食物的摄入量控制(50]。在体重正常的人体,静脉输液的PP实现循环页高出三倍浓度与餐后水平相比在同一个主题自助午餐(减少了25%的食物摄入量超过24小时)(51]。此外,每天输液PP在志愿者PWS导致食物摄入量减少12% (52]。受体激动剂Y4受体设计模仿PP的行动已经开发和正在进一步调查潜在的肥胖的新疗法。
2.4。Proglucagon-Derived肽
proglucagon基因表达胰腺、小肠L-cells和nt的脑干(53,54]。GLP-1、GLP-2 OXM,胰高糖素proglucagon-derived肽。胰腺胰高血糖素是主要的产品,而OXM GLP-1, GLP-2大脑和肠道中的主要产品(55]。
2.4.1。Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)
GLP-1 cosecreted与肠肽yy的L细胞以应对营养摄入。GLP-1有两个生物活性形式,GLP-17-37和GLP-17-36amide。后者截短形式是人类主要的传播形式,尽管积极亚型GLP-1有同等效力56]。此外,GLP-17-36amide中枢神经系统内的分布。免疫反应性的神经元为GLP-17-36amide静,位于PVN nt,背侧迷走神经的复杂("),垂体,丘脑(57]。GLP-1受体信使rna是分布在整个rostrocaudal下丘脑,茂密的积累弧,PVN和视上核(58]。而外围政府glp - 1在的老鼠导致增加c-fos表达弧(28),intracerebroventricular (ICV)管理结果在PVN c-fos表达增加,nt,美联社(59]。提升NTS-PVN预测包含GLP-1 [60)涉及控制食物摄入量。在中枢神经系统中,瘦素受体(Ob-Rb) GLP-1-containing神经元中表达瘦素在动物和nt glp - 1在nt(包含神经元激活61年]。信号引起的肝门静脉GLP-1R促进葡萄糖的间隙,这是独立的胰岛素分泌的变化(62年,63年]。
GLP-1施加其影响GLP-1R刺激的激活腺苷酸环化酶活动,从而营生产(64年]。GLP-1R广泛分布特别是在大脑中,胃肠道和胰腺64年,65年]。在大脑中,绑定网站GLP-1Rs被发现在下丘脑,纹状体,脑干,黑质,subventricular区结构(64年,66年]。GLP-1Rs存在神经胶质和神经元细胞类型(66年]。此外,GLP-1Rs有节的神经节中表达(67年]。而且双边subdiaphragmatic总躯干的迷走神经切断术或brainstem-hypothalamic通路transetioning取消了食物摄取[GLP-1的镇压行动28];这表明,迷走神经的行为有助于GLP-1食物摄入量。
循环glp - 1在禁食状态水平上升餐后和下降。最近的证据也表明,glp - 1在预期水平升高一顿饭(68年]。GLP-1不仅减少了食物的摄入量,也抑制胰高血糖素分泌和胃排空延迟69年]。静脉GLP-1管理局与剂量依赖性减少食物摄入量正常体重和肥胖受试者(70年],尽管肥胖受试者可能会减少响应[64年]。
glp - 1在除了拥有强有力的肠促胰岛素的影响其食欲缺乏的行动;它刺激胰岛素分泌glucose-dependent方式后碳水化合物的摄入。然而,它作为治疗肥胖是有限的多年的血浆半衰期短1 - 2分钟71年),由DPP-IV部分归因于酶促降解和肾清除率迅速灭活和删除GLP-1从血浆循环72年,73年]。连续皮下注入GLP-1为6周可以降低2型糖尿病患者食欲,体重,改善血糖控制(74年]。然而,DPP-IV-resistant GLP-1已经开发出来的类似物。Exendin-4 (exenatide),一种天然肽原本孤立的唾液毒蜥蜥蜴,是DPP-IV-resistant GLP-1R受体激动剂(75年]。Exenatide改善血糖控制和减少体重在2型糖尿病患者。(76年]。glp - 1在动物对胰腺β细胞具有营养作用模型(77年]。GLP-1和exendin-4最近显示出促进细胞增长和减少神经组织的细胞凋亡78年),但对胰腺β细胞营养的影响没有被证明在人类受试者临床。GLP-1受体激动剂,因此,一个很好的例子,如何在这个领域的研究已被翻译成临床实践。一项为期三年的治疗时间exenatide报道改善β细胞功能;然而,当调整与exenatide相关的减肥疗法,这种影响仍然投机(79年]。DPP-IV抑制剂,如sitagliptin和vildagliptin许可用于治疗2型糖尿病,不会导致体重下降。这可能是由于考虑到DPPIV还参与等肠道激素肽yy的修改,和细胞因子可能有相反的效果GLP-1 (80年]。
GLP-1-based疗法是有前途的新颖的治疗2型糖尿病,然而,长期的结果数据尚未公布。GLP-1受体激动剂的副作用是恶心和呕吐。动物安全性研究liraglutide已经确定C-cell甲状腺癌。急性胰腺炎据报道在人类对待liraglutide或exenatide [81年]。进一步的结果数据,因此,在确认很重要的长期安全GLP-1-based疗法。
2.4.2。Oxyntomodulin (OXM)
OXM 37-amino酸肽最初隔绝猪jejunoileal细胞和肝脏中发现glucagon-like展示活动(82年]。OXM proglucagon基因的另一种产品,cosecreted GLP-1和肽yy的L-cells远胃肠道,在摄入食物和热量摄取比例(83年]。OXM有厌食的效果和显示肠促胰岛素活性效能与GLP-1相比要低得多(84年]。OXM还能抑制胃酸分泌和胃排空延迟85年]。
OXM管理与减少食物摄取和增加能量消耗在啮齿动物和人类86年- - - - - -88年]。OXM的厌食的效果被GLP-1R拮抗剂,exendin9-39(89年),而不是在GLP-1R零老鼠(90年];这表明厌食的GLP-1R OXM可能介导的影响。然而,OXM相对较低在体外亲和力的GLP-1R 50倍低于亲和力GLP-1 GLP1R,尽管OXM的厌食的效力与GLP-1[的效力91年]。几个动作GLP-1R OXM似乎独立的(87年,92年,93年];OXM的心血管效应是保存在GLP-1R基因敲除小鼠(92年]。这些数据表明,进一步通过受体OXM介导其厌食的效果还有待确认。此外,exendin GLP-1R拮抗剂的直接管理9-39,无法抑制弧OXM的食欲缺乏的影响,但可以抑制GLP-1 [87年]。像GLP-1 OXM由DPP-IV灭活。OXM类似物耐DPP-IV退化正在开发作为潜在的肥胖治疗(94年]。
2.4.3。胰高血糖素
胰高糖素在葡萄糖稳态的作用是建立;胰高血糖素是由α的胰岛细胞,增加细胞中葡萄糖浓度对低血糖的反应。胰高糖素增强身体对压力的生理反应,增加能量消耗(95年,96年]。然而,胰高糖素政府也减少食物摄入量,可能通过调节迷走神经的语气和胃排空(97年,98年]。舒尔曼et al。99年)报道,胰高糖素减少食物摄入量和体重但高血糖引起的。然而,政府的双重刺激胰高血糖素和GLP-1受体受体激动剂达到提高食源性肥胖和葡萄糖耐受不良One hundred.,101年]。因此,合理的双重激动胰高糖素和GLP-1受体可能为典型药物治疗提供新靶点。
2.5。生长激素释放多肽
胃饥饿素最初被作为生长激素促分泌素受体的内源性配体(GHS-R)大鼠胃里102年]。胃促生长素由一连串的28个氨基酸与羟基的酯化第三丝氨酸残基的辛酸,它是唯一已知orexigenic肠道激素。胃促生长素主要从X /像细胞分泌胃内腺体分泌酸的(103年]。符合这一点,胃切除术导致血浆胃促生长素水平的降低80%;其余肠分泌,胰腺,垂体、结肠104年]。胃饥饿素还可以作为神经递质,表达了在电弧和下丘脑室周的区域的102年,105年]。
血清激素水平增加了禁食和减少重新喂料或口服葡萄糖政府,但他们不减少了水的摄入106年]。在大鼠胃促生长素水平显示昼夜模式,与双峰峰值发生在黑暗与光明的时期(107年]。在人类中,胃促生长素水平有昼夜节律是相同的瘦素的昼夜节律,与荷尔蒙上升天顶在0100 h一整天,然后一夜之间下降到最低点0900 h (108年]。
胃促生长素水平迅速上升和餐前的下降在餐后时期(108年]。中央和周边管理激素增加食物摄入量和体重减少脂肪的利用率在啮齿动物106年,109年]。循环之间的负相关性胃促生长素水平和身体质量指数是发现在人类。据报道空腹血浆胃促生长素水平高在神经性厌食患者110年和主题与食源性减肥111年]。相比之下,肥胖受试者显示餐后血浆胃促生长素摄入显著下降(112年]。在心力衰竭患者血浆胃促生长素水平上升报告恶病的患者相比noncachectic患者(113年]。此外,患者PWS发现循环激素水平升高,与个人相比nonsyndromic形式的肥胖(114年]。
胃饥饿素介导orexigenic行动通过刺激NPY / agouti-related肽(AgRP) coexpressing神经元在下丘脑的弧。外围政府激素增加c-fos表达式在电弧NPY / AgRP神经元(115年)和消融AgRP和NPY神经元完全废除了orexigenic饥饿激素的影响(116年]。脑干和迷走神经也可能导致胃促生长素在食物摄入量的影响。ICV注射激素诱发c-fos表达式在nt和美联社[117年]。GHS-R发现被表达在迷走神经。此外,封锁在大鼠胃迷走神经传入纤维破坏ghrelin-induced喂养和防止ghrelin-induced上升c-fos表达式内弧(118年]。除了其强大的orexigenic财产,饥饿激素也会增加胃蠕动,upstimulates hypothalamo-pituitary-adrenal轴,具有心血管反应如血管舒张和增强心脏收缩性(104年]。
胃饥饿素可以促进食物摄入量的提高享乐应对食物线索,由最近的研究证明Malik et al。119年]。在他们的研究中,核磁共振在接触食物图片,执行和研究结果表明杏仁核的激活,增加眼窝前额皮质,前脑岛、和纹状体,在静脉注入激素。
2.6。Obestatin
Obestatin 23-amino酸肽激素是源自preproghrelin转译后的乳沟,和释放胃120年]。与胃促生长素orexigenic属性,obestatin可能厌食的影响通过减少食物摄入量,延缓胃排空,减少体重在啮齿动物121年]。然而,潜在的obestatin厌食的仍然是有争议的,因为其他调查人员没能证明对食物摄入量的影响在精益或肥胖啮齿动物(122年]。
2.7。缩胆囊素(CCK)
CCK是第一个发现肠道激素与食欲控制(123年]。CCK由我餐后分泌细胞的小肠进入流通124年),血浆半衰期短的几分钟。血浆CCK水平上升一餐摄入后15分钟内(124年]。注入的c端八肽CCK减少食物摄入量在12个瘦男人(125年]。然而,间歇餐膳食CCK灌注减少大小的老鼠但导致膳食频率补偿增加(126年]。2周连续腹腔内注入CCK未能抑制食物摄取在任何时间点(127年]。CCK的其他生理功能包括刺激胰腺酶的释放和胆囊,促进肠道蠕动,延缓胃排空。有两个已知CCK受体亚型;CCK1 CCK2受体,以前归类为CCK和CCK CCK的厌食的作用似乎主要是通过CCK1受体介导对迷走神经的神经128年,129年]。1和2 CCK受体广泛分布于大脑包括脑干和下丘脑(130年]。
一些研究表明瘦素和CCK可能实现协同交互诱导短期抑制食物摄取和长期减少体重的131年]。Leptin-deficient老鼠对CCK的meal-terminating影响管理。此外,大脑瘦素信号通路抑制与CCK在缺乏互动释放饭后或CCK-A受体封锁的设置(132年]。
2.8。糊精
糊精是coreleased膳食摄入与胰岛素的反应,它可能作为一个食欲缺乏的激素。循环水平的糊精发现更高肥胖比苗条科目(133年,134年]。糊精与管理减少食物摄入量和体重135年]。糊精的厌食的影响可能是由血清素的调节活动,组胺,和大脑中多巴胺能系统以及抑制NPY释放(133年]。pramlintide总局合成模拟人类的糊精,改善血糖控制和导致2型糖尿病患者使用胰岛素减肥(136年]。因此,糊精替代pramlintide作为兼职胰岛素被报道为小说生理方法对改善糖尿病患者的长期血糖和体重控制(137年]。
3所示。外围肥胖信号
3.1。胰岛素
积极循环胰岛素和瘦素水平与脂肪组织大规模的体内。胰岛素和瘦素都涉及长期调节能量平衡。胰岛素是胰腺的ß细胞合成和分泌迅速餐后,与特征明显那些潜在的影响(138年]。然而,胰岛素也充当厌食的中枢神经系统内的信号。ICV政府的胰岛素导致剂量依赖性抑制食物摄入量和体重增加的狒狒和啮齿动物(139年,140年]。Intrahypothalamic胰岛素注射PVN也导致减少食物摄入量(141年]。胰岛素通过饱和和受体介导运输过程进入中枢神经系统(142年]。胰岛素受体广泛表达于大脑,尤其是下丘脑核,如弧、静,和PVN参与控制食物摄入量(143年]。尽管insulin-mediated厌食症的机制尚未完全阐明,下丘脑NPY似乎参与。ICV管理增加胰岛素抑制fasting-induced NPY mRNA表达PVN和弧的老鼠。这表明,禁食增加在下丘脑NPY通过ARC-PVN生物合成途径通过机制依赖于低胰岛素水平(144年]。
3.2。瘦素
瘦素的产品ob基因,它主要是由脂肪细胞分泌的循环水平与脂肪量成正比(145年]。循环瘦素水平有一个昼夜,悸动的模式,晚上和最高水平(146年]。瘦素是由饱和穿越BBB运输车系统[147年),它通过电弧产生厌食的效果,NPY / AgRP和pro-opiomelanocortin (POMC) /可卡因,amphetamine-regulated成绩单(车)神经元表达瘦素受体(148年]。瘦素抑制NPY / AgRP神经元和神经元激活POMC /车(149年,150年),导致减少食物摄入量(149年),增加能量消耗(151年]。肠道饱感信号如CCK的影响可以通过瘦素放大作用在中枢神经系统,特别是包括弧(152年]。
有三种类型的瘦素受体识别:长、短,分泌形式(153年]。其中,Ob-Rb受体,在下丘脑中表达的高度154年),也被用来作为主要受体参与控制食欲。的db / db鼠标,灭活突变Ob-Rb受体,有肥胖表型(155年,156年],leptin-deficientob / ob老鼠表现出食欲过盛和肥胖,瘦素可以抵消政府(157年]。
皮下管理重组瘦素减少脂肪量,高,瘦素在肥胖儿童hyperlipidaemia先天性缺陷(158年]。然而,肥胖者往往有高瘦素水平,导致未能应对外生瘦素。这个瘦素抵抗严重限制了瘦素的治疗效用,并可能导致从降低瘦素受体信号转导159年]或运输的能力受损BBB瘦素(160年]。
4所示。神经通路与食欲控制有关
喂养和能量消耗由复杂的神经网络控制的形式分布于整个前脑和脑干。犒赏神经大脑区域被卷入nonhomeostatic喂养行为的控制(161年]。相比之下,自我平衡的喂养行为是集成在下丘脑。肠道激素等关键外围信号的能量状态和发病信号直接下丘脑或信号,间接地通过脑干和下丘脑迷走神经的传入纤维。肥胖信号如胰岛素和瘦素参与长期能源体内平衡,和肠道激素肽yy等GLP-1, PP、OXM,胃促生长素与膳食摄入的短期调节(162年- - - - - -164年]。
5。下丘脑
下丘脑控制进食通过集成外围体液信号,影响食物摄入和能量消耗,与脑干的神经信号和更高的皮质中心。下丘脑的重要性在能源体内平衡是首先提出了经典损伤啮齿动物实验(165年];后续研究表明下丘脑核的作用,如弓状核(ARC),室旁核(PVN),腹内侧核(VMN),内侧核(静)和下丘脑外侧区(方面)的能量体内平衡。
弧,有两个重要的离散神经元数量:神经元coexpress神经肽Y (NPY)和agouti-related肽(AgRP)刺激食物摄取,而神经元coexpressing pro-opiomelanocortin (POMC)和可卡因,amphetamine-regulated成绩单(车)抑制食物摄取(图1)。弧位于正中隆起的基地访问循环激素可能由于缺乏血脑屏障(BBB) [166年)或carrier-mediated运输。
(一)
(b)
劈理的前体蛋白,称为POMC,产生α促黑激素(α-MSH)结合melanocortin-3受体(MC3R)和melanocortin-4受体(中的)抑制食物摄取167年]。中的下丘脑中高度表达,被认为是一个重要的角色在抑制食物摄取MC3R相比。中的淘汰赛老鼠食欲过盛和肥胖167年]。MC3R-deficient老鼠也有增加脂肪量和减少瘦体重(168年];然而,选择性MC3R受体激动剂未能抑制喂养(169年]。
购物车是第三个最丰富的记录标识在下丘脑和POMC主要是与弧。ICV管理购物车抑制摄食,而ICV注入车抗血清增加食物摄入量(170年]。然而,马车直接注入PVN或弧禁食大鼠引起的食物摄入量的增加在1 - 2小时接受(171年),这表明反对可以观察到购物车对食物摄入量的影响取决于政府的网站。因此,能量车体内平衡的生理作用还不清楚。
NPY / AgRP神经元广泛项目到邻近的下丘脑核,如PVN、静息和方面。专营AgRP和NPY与弧神经元,这两种起到orexigenic作用[172年]。NPY是最丰富的神经肽在中枢神经系统173年]。ICV注入NPY刺激老鼠的食物摄入量(41)和重复的日常双边PVN注入NPY的10天增加造成大约1/2每日食物摄入量和体重增加的速度比原来增加了6倍(174年]。NPY的orexigenic效应似乎是通过刺激下丘脑Y1和Y5受体介导的。AGRP被其high-sequence孤立与刺鼠毛色基因同源性与黄色外套,身体肥胖,增加长度在老鼠身上。AgRP potent-selective拮抗剂在MC3R和中的175年]。
PVN收到预测NPY / AgRP和POMC /购物车的弧,包含神经元表达厌食的因素,thyrotropin-releasing激素,促肾上腺皮质激素释放激素和。显微镜下注射orexigenic或使食欲减退的信号,如胃饥饿素,orexin-A, CCK,瘦素,GLP-1 PVN改变食物摄入量和体重163年]。虽然ICV NPY注入到PVN引起食欲过盛和肥胖(174年],PVN的破坏导致食欲过盛和肥胖176年]。这一发现意味着PVN可能有抑制作用,吸入的食物和体重。方面也收到预测电弧和包含两个orexigenic神经肽,melanin-concentrating激素(MCH)和促食素(食欲素)。转基因小鼠overexpressing妇幼保健发展肥胖和胰岛素抵抗[177年]。此外,转基因小鼠缺乏的激素原前体妇幼保健、妇幼保健1受体是精益178年]。食欲素1和2是由一组神经元在方面179年]。这些项目广泛嗅球神经元,大脑皮质、丘脑、下丘脑、脑干,蓝斑,tuberomamillary核和中缝核。除了orexigenic对食物摄取的影响,促食素似乎也有一个作用等生理功能调节血压、神经内分泌系统、体温、睡眠周期(180年]。食欲素神经传递的障碍与人类嗜睡症的病理有关,这是一种慢性睡眠障碍特点是日间极度嗜睡,猝倒,催眠的幻觉,和睡眠瘫痪症181年]。MCH-R1拮抗剂可能治疗肥胖的治疗潜力(182年),但需要进一步的工作来确定他们的使用将会与不利影响归因于其他促食素的生物学行为。
静息收到NPY / AgRP预测从弧183年)和项目α-MSH纤维PVN [162年,184年]。静病变引起食欲过盛和肥胖,这表明抑制食欲作用[185年]。在食源性老鼠,约40倍增加NPY表达观察静息和VMN与控制[相比186年]。VMN,脑源性神经营养因子(BDNF)高度表达,和VMN神经元脑源性神经营养因子抑制食物摄取通过中的信号(187年]。增加信号在口服葡萄糖负荷后的VMN已经观察到(162年]。选择性删除BDNF VMN神经元静息的成年老鼠肥胖导致食欲过盛和(188年]。
大脑的葡萄糖感应起着重要的作用。一般来说,葡萄糖感应被认为涉及glucokinase-dependent ATP代谢葡萄糖,然后改变膜兴奋性调节ATP-dependent渠道或转运蛋白,如ATP-inhibited K +通道(敏感)。然而,最近的研究表明,glucose-excited和glucose-inhibited神经元葡萄糖能够感觉不管这样的代谢途径。大脑葡萄糖传感器,专业神经元响应的波动局部细胞外葡萄糖浓度,发现只在一些大脑区域,特别是下丘脑和脑干。下丘脑glucose-sensing神经元在方面,弧,和VMN神经元响应已确定要么增加发射率(glucose-excited神经元)或降低发射率(glucose-inhibited神经元)在细胞外葡萄糖189年]。
6。脑干
在脑干背侧迷走神经的复杂(")中扮演一个重要的角色在传送外围信号通过迷走神经传入纤维从肠道到下丘脑。"已经预测下丘脑和更高的皮质中心(190年),包括迷走神经的背运动核(天地数码(控股)机顶盒),区域postrema(美联社)和原子核的束solitarius (nt)。nt是一个理想的位置,将外围信号由于其靠近美联社,拥有一个不完整的BBB [163年]。
除了提升brainstem-hypothalamus通路,脑干下行下丘脑预测也是重要的控制食物摄入量。α-MSH预测电弧POMC神经元的终止在nt靠近神经解剖,它对胃膨胀(191年]。此外,下行投射的nt含有促食素和妇幼保健方面,和下行ARC-parabrachial核通路已确定(152年]。PVN项目的中脑腹侧被盖区等区域,Edinger-Westphal核、腹外侧的中脑导水管周围灰质,网状结构,pedunculopontine盖的核,中缝背核。PVN也项目prelocus coeruleus侧脑桥的细胞核模糊和nt在腹侧髓质。内侧nt收到PVN的最广泛预测,大大超过天地数码(控股)机顶盒或美联社192年]。
能量的后脑内稳态的重要性进行了强调,考虑到长期保持切除老鼠,完成高中脑的横断面,保持对味觉的刺激和回应intake-inhibitory来自肠道的反馈;然而,食物匮乏也不是贪食的反应中观察到这些动物(193年]。直接交付瘦素或第三脑室外侧以及第四脑室明显抑制食物摄取治疗后24小时(193年]。各种肠道激素食物摄入量的影响减毒的病变区域postrema [194年)或迷走神经切断术(28,29日,118年,195年]。总的来说,这些发现表明brainstem-mediated机制控制食物摄入量。
瘦素和胰岛素受体的表达,在脑干和葡萄糖传感机制,类似于在下丘脑(193年]。POMC神经元存在于nt,显示STAT-3瘦素激活,以应对政府抑制食物摄取[196年]。政府陷落的瘦素抑制食物摄取[193年]。
除了下丘脑,迷走神经调控喂养过程中扮演着重要的角色。迷走神经的传入神经元表达各种受体已被证明在脑干内,其中包括缩胆囊素(CCK) 1 r和CCK2R (CCK和胃泌激素的行为(197年]),Ob-R [198年],Y2R [29日],GLP-1 [67年],GLP-2R [199年),生长激素(gh)促分泌素受体r1,胃促生长素作用[118年),促食素受体,OX-R1 [200年]。
迷走神经的弹性和张力传感器检测营养存储在胃里。迷走神经也有助于传播肠道激素信号如CCK、脑肠肽,肽yy, PP、和GLP-1发布的预期食物和食物在上消化道的存在。细胞体腹部迷走神经的传入纤维位于有节的神经节,这些项目脑干的陷落。在老鼠身上,注入生理盐水到胃已经观察到减少食物摄入量类似区段注入营养物质进入胃(201年];这种现象可能是由于迷走神经的神经功能。迷走神经参与传输的负反馈信号依然重要决定吃饭的大小。横断面的内脏感觉迷走神经纤维导致增加膳食的大小和持续时间,但并不阻止胃preload-induced喂养镇压,这意味着迷走神经传入信号有一个重要的角色在自发餐饱腹感202年,203年]。Randich et al。204年从迷走神经)利用细胞外记录,发现它传送空肠的饱腹感信号,激活后的注入脂肪酸。
迷走神经的作用的重要性传输外围信号已经证明通过迷走神经切断术或辣椒素治疗废除其效果,并通过迷走神经刺激(VNS)来提高其活性205年]。低频迷走神经刺激法与标准饮食喂养的老鼠的结果在减少食物摄入量和体重206年]。与虚假的集团相比,肥胖minipigs收到了VNS并没有增加体重和显示食物摄入量降低了18%——影响持续了14周(207年]。吉尔et al。208年)报道,慢性VNS 10 Hz电脉冲与高脂肪饮食喂养的大鼠显著减少食物摄入量和身体体重增加。在他们的研究中,重要的神经反应在nt和血清中瘦素减少,但增加了胃促生长素水平,观察并nesfatin-1水平倾向于增加迷走神经刺激法。这表明,迷走神经刺激法结果在减少食物摄入量和体重增加通过迷走神经传入大脑的饱腹感信号。
迷走神经传出之间的密切关联,同情,和肠道系统很难有选择地操纵迷走神经。遗传方法调节信号的生成因素(例如,BDNF和neurotrophin-3)、迷走神经传入发展至关重要,有助于进一步阐明肠道的迷走神经生理学的监管作用[209年]。
7所示。奖励制度
在人类、环境因素、认知、奖励和情感因素发挥着重要的作用在食物摄入量可能覆盖自我平衡的要求(210年]。负责corticolimbic途径获得回报喂养行为,包括纹状体、腹侧被盖区,伏隔核,岛叶皮质、前扣带皮层和前额皮质。眼窝前额皮质与调节味觉、嗅觉、视觉、和躯体感觉功能,和感官因素,比如味觉和嗅觉,在犒赏喂养(有一个重要的角色211年]。额颞叶大叶性变性患者,据报道,摄食过量与前外侧眼窝前额皮质的萎缩(212年]。
神经和阿片系统受体广泛分布在中枢神经系统和犒赏喂养中扮演很重要的角色213年]。政府的μ阿片受体激动剂在伏隔核优先刺激摄入高脂肪饮食无论在基线的饮食偏好,当脂肪和碳水化合物的饮食都是同时显示214年]。增加后下丘脑促食素已被观察到的表达阿片样物质μ受体受体激动剂在伏隔核(215年]。Preadministration的大麻素受体拮抗剂(CB1)防止orexigenic神经受体激动剂的影响,anandamide食物摄入量(213年]。瘦素已被证明会降低神经的水平在下丘脑(216年]。这表明下丘脑内源性大麻素可能通过增加食物摄入量CB1 leptin-regulated机制。伏隔核(NAs)是一个关键地区的边缘通路和可能涉及的监管享乐喂养和稳态喂养(210年]。
腹侧纹状体和人口的黑质多巴胺神经元参与奖励系统在人类和非人类的灵长类动物。腹侧纹状体接收输入从眼窝前额皮质和前扣带皮层,其中包括NA和尾状核和壳核之间的广泛的连续性和嗅结节217年]。多巴胺似乎与犒赏相关维护喂养所需食物摄入量和行为必不可少的生存。老鼠缺乏多巴胺,酪氨酸羟化酶的选择性失活,造成发展致命hypophagia;的多巴胺和替换这些动物尾状核或NA恢复偏爱蔗糖或美味食物218年]。然而,多巴胺对喂养可能更复杂的影响,因为多巴胺信号在静息和下丘脑的电弧可能抑制食物摄取149年]。
在最近的正电子发射断层扫描研究,膳食摄入会导致更多的激活中脑和middle-dorsal脑岛和较小的激活后扣带皮层,餐后颞叶皮层和前额皮质肥胖个体相比,精益个人(219年]。此外,一项研究利用机能性磁共振成像(MRI)显示,肥胖个体更大的对气味的反应和脂肪丰富的食物相比,精益科目(220年]。
8。营养及其相关信号调节食欲
尽管低能量密度的饮食诱导短期减肥(221年),他们通常与体重反弹。一些膳食模式,如地中海式饮食与心脏死亡、非致死性心肌梗死率下降与北方相比欧洲或北美的饮食模式(222年]。在地中海饮食,不饱和脂肪代替饱和脂肪和反式脂肪,摄入水果,蔬菜,纤维,和粗粮很高,建议(223年]。因此,有趣的考虑内的特定营养饮食是否能够调节食物摄入量,除了影响与营养价值直接相关。
氨基酸L-Glutamate参与多种生理功能,包括味知觉、碳水化合物代谢和大脑的兴奋性神经传递224年]。L-Glutamate刺激肠道上皮细胞的受体,激活大脑基底神经节等地区,边缘系统和下丘脑通过迷走神经的传入神经(225年]。Kondoh et al。226年)报道,有慢性的老鼠随意管理味精L-glutamate降低了体重增加,脂肪沉积和等离子体瘦素浓度相比,控制。
在啮齿动物,长链ω- 3多不饱和脂肪酸补充可以改善肥胖(227年]。在最近的一项研究中使用食源性肥胖小鼠模型,ICV管理不饱和脂肪酸减少下丘脑炎症,下丘脑和全身胰岛素抵抗,身体肥胖(228年]。游离脂肪酸起到胰岛素样作用在能量稳态的关键脑区,包括弧,可能有利于胞内积累的长链脂肪酰coa (LCFA-CoA) [229年]。
因此,免费不饱和脂肪酸可能是有益的治疗肥胖,虽然在人类的证据仍然是有限的。
果糖被越来越多地用于加工食品在西方饮食。然而,它的影响可能不同的相关糖、葡萄糖。随着进入大脑血糖水平增加,抑制食物摄取。相比之下,大脑中果糖代谢时增加食物摄入量。果糖有相反的效果AMP激活的葡萄糖激酶/ malonyl-CoA信号系统,从而提高喂养行为(230年]。
5 -羟色胺在食欲控制一个角色。5 ht-containing神经元被组织成九核(B1-B9),位于中脑和后脑。特别是,中脑中缝背(B7)包含总数的很大一部分大脑5 ht神经元,与不同的预测下丘脑核和其他feeding-related前脑区域(231年]。5-HT-stimulating药物减少食物摄入部分介导的受体(232年]。虽然对饮食行为的影响仍有待特征,lorcaserin,选择性受体激动剂是一小说典型药物减少食物摄入量和体重。
味道会影响食物的偏好和摄入量。舌蛋白质CD36和GPR120负责自发偏爱lipid-rich食品(233年和人类的味蕾已确定234年]。肠道激素如GLP-1和CCK和神经递质也在当地生产的味蕾235年]。甜和鲜味道是由T1R家庭(T1R1、T1R2 T1R3)属于家庭C GPCRs包括metabotropic谷氨酸受体,钙敏感受体,和V2r信息素受体。在肠道中,有不同的甜味(enteroendocrine,刷细胞)在上皮细胞层。这些甜味受体信号通过迷走神经传入纤维改变食物摄入量和胃排空延迟236年]。它已经表明瘦素选择性地抑制甜味通过Ob-RB敏感性或味觉细胞,而内源性大麻素增强甜味敏感的味觉细胞通过CB1受体(237年]。
9。减肥手术
而药物和行为治疗通常与减肥后体重反弹,减肥手术提供了至少15年减肥,肥胖患者(238年,239年]。减肥手术是外科手术的分为3种类型;malabsorptive手术,严格的手术,和混合过程。Malabsorption-based程序包括jejuno-ileal绕过,导致减少养分吸收通过缩短功能性小肠长度,并通过允许营养物质通过直接从近端空肠回肠末端。严格的减肥手术包括腹腔镜的应用可调胃乐队,这是降低发病率与malabsorption-based相比程序(240年]。roux - en - y胃旁路手术(RYGB)是一个限制性和malabsorptive过程相结合,长期收益率,长期减肥的一个可接受的风险水平。RYGB被认为通过勇敢实现其有益效果:胆汁流改变,减少胃的大小,解剖肠道重排和改变营养物质的流动,迷走神经的操纵,以及随后的肠肠激素调制(241年]。减少orexigenic激素的水平,和食欲缺乏的激素水平的增加PYY组GLP-1曾被观察到心脏搭桥手术后(111年,242年,243年]。能量消耗的增加可能会扮演一个角色在减肥后胃分流术(244年]。此外,微生物对更高浓度的变化Proteobaceria,特别是肠杆菌属hormaechei,证明RYGB手术后(241年]。胃分流术与更大的改善2型糖尿病患者的血糖控制,相比(胃带捆绑操作245年]。此外这些改善血糖状态往往先于减肥,这意味着心脏搭桥手术可能影响改善2型糖尿病,另外对体重的影响。
10。肠道微生物群
潜在的肠道微生物群之间的联系和肥胖的发病机制最近承认(246年]。人类的肠道港口大量的1000到1150个细菌种群集体称为肠道微生物群(247年]。成人无菌鼠全身脂肪少于40%小鼠与正常微生物群;和替换微生物群在成人无菌鼠与增加60%的身体脂肪含量和胰岛素抵抗的14天内更换248年]。与正常小鼠肠道微生物群相比,无菌鼠可能防止高脂肪食源性代谢变化;脂肪酸代谢增加,高浓度的fasting-induced脂肪因子,Fiaf,称为angiopoietin-like含有,分泌脂蛋白脂肪酶抑制剂,活化蛋白激酶活性的增加可能发挥作用在这种现象249年]。
在一个随机、双盲、平行,安慰剂对照研究探讨益生元对等离子体的影响肠道激素的水平,10名健康受试者收到16 g益生元/天或2周(16 g糊精麦芽糖/天250年]。在对象生命起源以前的治疗,增加肠道微生物群发酵,食欲下降,改善餐后血糖反应,和增加等离子体水平的GLP-1和PYY组被观察到。埃弗拉德et al。251年)报道,生命起源以前的管理导致特定的肠道微生物群的调制,提高葡萄糖稳态,瘦素的敏感性,和目标enteroendocrine在肥胖和糖尿病小鼠细胞活动。此外,Muccioli et al。252年)报道,肠道微生物群可以调节肠道神经系统,进而调节肠道通透性和血浆脂多糖水平。
总的来说,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能与肥胖的发展,有关这益生元调节肠道微生物群的小说都是潜在的治疗肥胖。
11。结论
肥胖是一个全球性的流行病和主要卫生负担相关的心血管疾病和糖尿病的危险因素。最近的进展对我们理解能量体内平衡,通过描述数组肠道和大脑之间的复杂的信号通路。但是,没有成功的药理治疗肥胖的方法已被开发,它可以竞争对手与减肥手术相关的大量的减肥。然而,减肥手术仅限于病态肥胖患者,由于其围手术期的风险。修改肠道激素的环境与持续减肥搭桥手术后观察。此外,改变肠道微生物菌群搭桥手术后可能导致减肥减肥手术后(241年]。这些观察结果可能有助于开发新的药理战略肥胖患者。肠道激素的作用在调节食欲列于表1。肠道含激素疗法如GLP-1R受体激动剂和DPP-IV抑制剂已经进入临床实践,和其他人很可能会接踵而至。模仿肠道激素环境观察减肥手术后可以帮助我们开发药理疗法导致大量和持续减肥的肥胖患者。
利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
确认
这项研究从医学研究委员会资助,不明白,NIHR,一个综合哺乳动物生物学(IMB)能力建设奖,一个fp7 -健康- 2009 - 241592之下EurOCHIP格兰特,NIHR帝国支持的,这是生物医学研究中心的资助计划。支持c . n . Jayasena NIHR临床讲师职务和AMS / Wellcome起动。