文摘
胰岛素抵抗在肥胖和2型糖尿病患者中是很常见的(T2D),经常循环胰岛素水平的增加。最近的流行病学和临床证据表明胰岛素抵抗和癌症之间的联系。这个协会的机制是未知的,但高(胰岛素抵抗的一个特征)和生物利用率的增加胰岛素样生长因子I (IGF-I)似乎在肿瘤患者在胰岛素抵抗发生和发展中的作用。胰岛素和IGF-I抑制肝合成性激素结合球蛋白(SHBG),而这两种激素刺激卵巢性激素的合成,其效果,在乳腺上皮细胞和子宫内膜,可促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外,增加患癌症的风险在胰岛素抵抗患者可由于生产过剩的活性氧(ROS),可以破坏DNA导致突变和致癌作用。另一方面,大量的炎症细胞可能在肥胖和糖尿病患者脂肪组织可以促进全身炎症可导致protumorigenic环境。在这里,我们总结一下最近的胰岛素抵抗和癌症进展,关注各种与最近被描述的机制,并讨论如何将这些机制可能有助于癌症起始和进展。
1。介绍/概述
胰岛素抵抗是一种病理状态,胰岛素的行动是在外围目标受损组织包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织。最初,在个人注定要发展T2D,胰腺β细胞胰岛素分泌增加克服胰岛素抵抗和维持正常。弗兰克T2D在胰岛素抵抗个体发展当β细胞无法补偿(1,2]。同时,胰岛素抵抗是代谢综合征的一个基本特征,一个四方的血管危险因素包括,除了胰岛素抵抗,中央肥胖、血脂异常、和系统性高血压(3]。除了罕见的单基因形式的胰岛素抵抗,常见的胰岛素抵抗是一个异构的障碍的遗传和环境因素共同决定易感性(4]。环境因素反映了不利的全球转向西方的暴饮暴食和久坐不动的生活方式习惯,与肥胖的结果(2,5]。遗传因素与定性和/或定量缺陷胰岛素受体(INSR)信号通路调节生长和代谢反应的胰岛素,胰岛素靶细胞和组织(6]。胰岛素抵抗患者发病率和死亡率增加,很大程度上归因于心血管疾病和T2D [7,8]。此外,大量的流行病学研究一贯表明,几种类型的癌症的风险(包括乳腺癌、colorectum、肝脏和胰腺)在胰岛素抵抗患者(高9]。如图1,提出了各种机制来解释这个链接,虽然一个完整的图片还没有出现。以下是总结主要具体问题目前正在辩论,与此相关的研究领域。(1)慢性高胰岛素血,在受影响的个人,可能促进癌症,胰岛素可以发挥其致癌潜力通过异常刺激多种细胞信号级联,提高生长因子依赖细胞增殖和/或通过直接影响细胞代谢。(2)胰岛素的生物活性增加IGF-I提高肝IGF-I合成和通过减少肝蛋白质生产的胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP-1)和2 (IGFBP-2) [10,11]。因此,尽管胰岛素可以直接诱导肿瘤生长,它的许多促有丝分裂的凋亡效应是通过IGF-I系统操作,报道与高水平的循环IGF-I个人,其中的风险增加发展中某些类型的肿瘤,特别是乳腺癌和前列腺癌,已经记录(12,13]。(3)胰岛素,通过减少SHBG水平,对雌激素生物利用度施加积极的影响,因此增加患乳腺癌的风险。(4)肥胖、胰岛素抵抗的最常见原因,越来越被认为是一个低度炎症状态,生产过剩的特定分子,如游离脂肪酸、白细胞介素- 6 (il - 6)、脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、纤溶酶原激活物inhibitor-1和单核细胞化学引诱物蛋白质(MCP-1),可以在恶性转化中发挥作用和/或癌症恶化[14]。在这种情况下,慢性高血糖和氧化应激增加也可能导致增加癌症风险。
因此,许多证据支持这一概念存在胰岛素抵抗和癌症之间的关系,虽然之前必须完成进一步的研究可以完全理解这种关系。
2。INSR、生物学功能及其在癌症临床意义
胰岛素的第一步行动是它与INSR交互,积分与内在酶活性膜糖蛋白。INSR属于酪氨酸激酶生长因子受体家族和功能转移磷酸基的ATP酶在细胞内酪氨酸残基的目标蛋白质,因此在指导中发挥重要作用的激素到一个特定的靶组织和编程的生物响应组织的激素。INSR由两个完全相同的细胞外α子单元(130 kDa)房子胰岛素绑定两个跨膜域和β子单元(95 kDa)包含ligand-activated酪氨酸激酶活性的胞内域(15- - - - - -18]。在绑定的胰岛素α子单元,受体激活酪氨酸自身磷酸化,然后INSR各种细胞内酪氨酸激酶磷酸化效应分子(例如,国税局蛋白质和人体自燃)进而改变他们的活动,从而产生生物反应(16- - - - - -19]。INSR存在两个拼接变异亚型:INSR-B同种型负责信号的代谢反应主要参与葡萄糖吸收和代谢的调节和INSR-A同种型,表达在特定的肿瘤(如乳腺癌症),信号的主要促有丝分裂的反应,并能绑定IGF-II高亲和力(20.,21]。由于这些细胞活动,INSR表达的异常和/或函数可以促进一些代谢和肿瘤疾病的发展。INSR异常信号通路是涉及某些常见dysmetabolic障碍,包括肥胖、T2D,代谢综合征,多囊卵巢综合征(22- - - - - -25]。同时,由于突变罕见的临床综合症INSR基因已确定单基因形式的严重患者胰岛素抵抗[26,27]。INSR和癌症之间的关系建立后,观察超表达的功能性INSRs可以发生在人类乳腺癌和其他上皮肿瘤,包括卵巢癌、结肠癌、INSR可能发挥其致癌的潜在的多个细胞信号级联通过异常刺激,增强生长因子依赖扩散,和/或通过直接影响细胞代谢(28- - - - - -33]。另一方面,流行病学和临床证据表明胰岛素抵抗综合症之间的联系,如肥胖和T2D和癌症的结肠、肝脏、胰腺、乳腺和子宫内膜。胰岛素抵抗和癌症之间的关连是未知的,但本构激活酪氨酸激酶的活性INSR和慢性持续高胰岛素血症相关的下游信号通路,在这些临床症状,似乎在肿瘤转化过程中的作用[34- - - - - -36]。由于高胰岛素血症的机制,从而促进恶性肿瘤和肿瘤进展包括性激素IGF-I和生物利用度的增加,促炎细胞因子的增加,氧化应激。虽然导致肿瘤的分子机制的转换,和维持肿瘤进展的INSR hyperexpression和/或过度并不完全理解,解释了增加INSR表达上皮肿瘤最近由我们组在乳腺癌细胞系和人类乳腺癌组织中过度的核转录因子激活蛋白2 -α(AP2 -α)占INSR超表达(37)(图2(一个))。在这些情况下,我们证明了transactivationINSR基因AP2 -α激活代表一个基本前提INSR在肿瘤基因转录乳房组织。同样,INSR之间的功能联系和细胞周期蛋白D1最近胰腺癌中描述(38]。噻唑烷二酮类),一种常用的抗糖尿病的药物,充当过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγ)受体激动剂,在许多研究也表明抗增殖作用在体外和在活的有机体内因此被提出作为一个辅助抗癌治疗在一些临床试验(39]。最近,我们发现INSR在细胞基因转录和蛋白表达减少迫使PPAR的表情γ或TZD-induced PPARγ激活(图2 (b))。这些发现被证实在人类乳腺癌细胞MCF-7 overexpressing PPARγ,3 t3-l1脂肪细胞产生内生PPAR相对较高的γ(40,41]。分子生物学研究使用销售税下拉,结合电泳迁移率改变分析和染色质免疫沉淀反应,已经证明,在选定的细胞系,PPARγ身体与Sp1, AP2 -α和C / EBPβ,防止绑定AP2 -αSp1,以及结合Sp1和C / EBPβ他们的DNA共识网站内INSR基因位点(42]。因此,它被假定PPARγ可能扰乱INSR干扰基因表达的转录起始复合物在激活的INSR基因。这个观察可能有助于确定新的治疗靶点治疗肿瘤中异常表达和/或INSR发生的函数。
(一)
(b)
INSR可以由各种各样的因素和不同环境条件下(43]。例如,糖皮质激素增强转录的INSR基因,而胰岛素会使自己的受体。作为一个一步理解调控的分子基础INSR基因表达的启动子区域的人类INSR基因被首次发现,然后分析了几组(44- - - - - -46]。这个地区的上游延伸超过1800基地INSR基因ATG密码子和极其GCrich,包含一系列的GGGCGG重复假定的哺乳动物的转录因子的结合位点Sp1。它既没有TATA盒也不是CAAT框,反映出持续表达的基因的启动子的共同特征(所谓的看家基因)。上级INSR表示在差异化目标组织如肌肉和脂肪。在这些水平,组织和无处不在的核转录因子诱导合作INSR基因转录。我们之前已经确定两个不同的DNA序列功能活跃,C2和E3,INSR基因启动子,一个重要的驱动能力INSR基因转录(46]。调节的分子机制INSR我们组基因表达被广泛研究和证据表明建筑提供转录因子高机动组A1 (HMGA1)需要适当的转录的INSR基因。HMGA1是一个很小的碱性蛋白,结合at富集区的某些基因启动子和功能基因激活(主要是一个特定的代数余子式47- - - - - -49]。HMGA1本身没有内在的转录活动;相反,它被证明transactivate发起人通过机制,促进立体定向dna蛋白质复合体的组装和稳定,“enhanceosomes,”驱动基因转录。HMGA1执行这个任务通过修改DNA构象和通过招募转录因子转录起始点,促进DNA蛋白质和蛋白质的相互作用47- - - - - -49]。其余招聘和绑定的Sp1和C / EBPβ到INSR启动子序列,HMGA1大大增强了这些因素在这个基因的转录活动上下文(46,50,51]。这些绑定蛋白定性和/或定量缺陷和/或异常的共识序列中INSR基因可能会影响INSR基因转录,导致异常INSR基因和蛋白表达26]。INSR超表达的细胞通常表达低水平的INSR,如上皮细胞,可能会增加对胰岛素的生物反应,引发ligand-mediated肿瘤转变。各种研究表明,INSRs增加在大多数人类乳腺癌,ligand-dependent恶性转化和细胞增长发生在培养的乳腺细胞overexpressing INSR [37,52,53]。同时,超表达功能INSRs参与甲状腺癌形成(54]。在所有这些情况下,INSR可以通过异常在恶性肿瘤细胞中发挥其致癌的潜力刺激多种细胞信号级联,提高生长因子依赖细胞增殖和/或通过直接影响细胞代谢。
3所示。提出了Hormone-Mediated肿瘤发生机制
慢性高胰岛素血在胰岛素抵抗患者增加生物利用度的IGF-I通过减少肝基因表达和蛋白质的生产IGFBP-1 IGFBP-2。循环SHBG水平的下降,其次是增加雌二醇和睾酮的生物利用度,可能发生在这些患者中,合并后的效果增加合成和生物利用度的雌二醇和睾酮对细胞和组织目标有不利影响雌激素和雄激素受体表达。性类固醇的影响绑定到特定的受体可以有所不同,这取决于组织类型,但在某些组织(例如,乳腺癌上皮细胞和子宫内膜),这种受体相互作用导致异常的细胞增殖和抑制细胞凋亡。主要在hormone-mediated癌症是胰岛素样生长因子系统重要性。这个系统是由至少三个配体(胰岛素,IGF-I, IGF-II),两个受体(IGF-IR和INSR)和六个结构相似的IGFBPs对igf的生物有效性产生重要影响,因为它们能够增加循环igf的半衰期,因此控制他们的可用性受体结合(55]。IGFBP-3是主要的结合蛋白表达在血清,和绝大多数的循环IGF-I IGF-II绑定在一个三元复杂IGFBP-3和第三个组件,acid-labile亚基。此外,IGFBP-3直接调节IGF-I与其受体的相互作用,通过IGF-independent机制,能够抑制细胞生长和诱导细胞凋亡。IGFBP-3生产的主要位置在肝脏,其表达式是调节由生长激素(GH)和抑制胰岛素。因为IGF-I的有丝分裂属性,低水平的IGFBP-3,通过增加IGF-I / IGFBP-3比,可能会增加患癌症的风险,相反的发生当组织IGF-I的可用性降低。像IGFBP-3 IGF-I主要发生在肝脏的生物合成,其生产是依赖于GH (56- - - - - -58),并增加了胰岛素(56,57]。低胰岛素水平,如遇到与1型糖尿病人,或长时间禁食状态后,通过确定减少GH受体表达,有助于降低肝IGF-I蛋白质合成,从而减少循环的IGF-I水平。IGF-I的生物利用度在这些条件下伴随着增加循环水平IGFBP-1 IGFBP-2,这两个的表达通常是由胰岛素抑制。一致,GH受体的高表达与IGF-I增加蛋白的生产中可以检测到持续的高胰岛素血症患者和T2D [59]。另一方面,少表达IGFBP恶性转化后据报道在一些肿瘤细胞类型的数量免费IGF-I可能,因此,即使没有增加IGF-I产量的变化(60]。
IGF-IR是同源INSR(分享84%的氨基酸身份胞内酪氨酸激酶域)。因为他们的高序列相似性[61年,62年),一个INSR hemireceptor可能组装与IGF-IR hemireceptor,形成INSR / IGF-IR混合受体。它已经证明了信号通过这些受体调节细胞生存和增殖63年,64年]。胰岛素和IGF-I绑定到细胞外α子单元的同源受体诱导构象变化引起的激活酪氨酸激酶域和self-phosphorylation酪氨酸残基的细胞内β亚基(65年]。INSR, IGF-IR以及混合受体,在恶性肿瘤细胞中上级表达(66年]。功能激活这些受体导致的upregulation INSR基质1 (IRS1),触发信号通路的下游mitogenic-activated蛋白(MAP)激酶途径和phosphoinositide-3激酶/ Akt (PI3K / Akt),最重要的两个信号级联经常在癌症特异表达(图3)。PI3K招募到膜被生长因子和细胞因子激活后。在这个层次上,酶被激活和衬底转移一个磷酸基,磷脂酰肌醇酮糖(PtdIns (4、5)P2],形成PtdIns - (3、4、5)P3 (67年]。PtdIns (3、4、5)P3新兵Akt蛋白激酶,促进其激活phosphoinositide-dependent激酶1,基因。一种蛋白激酶的磷酸化调节葡萄糖代谢至关重要,而且对细胞尺寸的规定,增殖,细胞生存。此外,Akt直接磷酸化调节基因转录的一些forkhead FOXO家族的转录因子参与控制的基本过程,包括细胞代谢和分化,细胞凋亡,细胞周期阻滞和DNA修复(68年,69年]。Akt也通过raptor-mTOR通路调节信使核糖核酸的翻译,在新陈代谢和细胞生长中起着重要的作用[70年,71年]。INSR信号通路的激活机制如何诱发增长已经被证明澄清一种蛋白激酶磷酸化薯球蛋白,使其失去活性,细胞生长抑制剂(72年]。它已经表明,激活胰岛素能缓解这种抑制PI3K的函数(73年),导致激活Rheb (Ras同族体丰富的大脑),导致激活raptor-mTOR复杂。众所周知,PTEN、脂质磷酸酶,脱去磷酸PtdIns (3、4、5)P3、负调节PI3K / Akt信号通路,从而强调的作用作为肿瘤抑制基因PTEN在多种肿瘤类型(74年]。在这方面,肿瘤细胞中PTEN经常中断,这强调了胰岛素的作用/ IGF-I-induced PI3K / Akt / mTOR S6K信号在癌症75年)(图3)。
第二个主要的细胞内信号通路包括Ras蛋白,氨基酸单体的球状蛋白189 (kDa 21日)与质膜和GDP或三磷酸鸟苷结合。响应某些增长促进刺激,Ras是“开启”通过交换其绑定GDP三磷酸鸟苷。一旦激活,Ras能够相互作用并激活下游蛋白的目标。开关拉下需要外在的蛋白质称为GTPase-activating蛋白质(差距),与Ras导致三磷酸鸟苷占国内生产总值(GDP)的转换。Ras突变影响的能力与差距,或三磷酸鸟苷转化为国内生产总值(GDP),将导致异常,长期激活的蛋白质,因此在持续信号可能导致的细胞不受控制的细胞增殖和无组织的增长。在其活动状态,Ras结合空军,蛋白激酶,并促进磷酸化级联的激活一系列的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(地图/ ERK激酶级联)被激活在序列,把信号从质膜细胞核。结束时,这个信号级联,地图/ ERK-kinase丝氨酸和苏氨酸磷酸化的底物,包括c-Jun c-Fos,原癌基因,Elk-1, ATF-2, NF-IL6, TAL-1 p53,从而修改调节基因的转录的能力可能与细胞的生存、生长,细胞周期,如Sp1,E2F,Elk-1,和AP-1(76年- - - - - -79年)(图3)。
总的来说,胰岛素样生长因子系统的失调是公认的一个重要的贡献者多种癌症的进展,中PI3K / Akt的组成性激活/ mTOR信号和地图/ ERK-kinase通路可能起到了重要的作用。因此,作为强调其他地方(80年),一直用这些观察,IGF系统正成为癌症治疗的一个有前途的新目标。
4所示。肥胖、糖尿病和癌症
许多临床和流行病学证据证明身体多余的体重增加,与高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常,可能是某些类型的肿瘤的主要危险因素,包括结肠癌和乳腺癌(表1)。如图1,在这篇文章中,除了它的重要性在存储和能量平衡,脂肪组织代谢和免疫活性,能够产生许多蛋白质和激素被称为“发病”[97年),包括adipocytokines(瘦素、脂联素、抵抗素),细胞因子(TNF -α、il - 1和il - 6)和趋化因子MCP-1 [98年),最近被认定为一个潜在的因素向脂肪组织巨噬细胞浸润(99年]。发病流传在等离子体浓度呈正相关,与身体质量指数(BMI)、除脂联素,与体重指数负相关(One hundred.]。它已经证明了adipocyte-secreted因素可以直接通过诱导凋亡促进乳腺肿瘤发生转录程序和protooncogene稳定(101年]。也提供了证据表明肥胖脂肪细胞,发病的行动,参与一个高度复杂的相互作用与周围的肿瘤细胞,促进肿瘤进展(102年]。在脂肪组织瘦素的生物合成受胰岛素(103年,这也许可以解释观察到的高瘦素水平在肥胖。研究已经表明提供高瘦素浓度可能构成可能联系有关肥胖和癌症,尤其是结肠直肠癌。已经证明,通过影响特定的胞内第二信使,转录信号传感器和催化剂等3 (STAT3) AP-1, ERK2, MAPK,瘦素参与乳腺癌细胞增殖和生存。另一方面,更大的肥胖肥胖或超重的人会使脂联素的分泌,与抗炎和adipokine insulin-sensitizing属性(104年]。低血药浓度的脂联素与乳腺癌的发病率高,预后不良相关,独立于激素受体状态(105年]。已发现脂联素和脂联素受体发挥作用的PPAR的激活γ通路,进而诱发几个基因的转录调节细胞增殖和分化。增强PPAR BRCA1的表达γ据报道在MCF-7乳腺癌细胞106年]。因此,解释了协会的脂联素与乳腺癌是PPAR的功能降低γ信号,进而减少BRCA1的水平,可能损害DNA修复机制。
肥胖和T2D经常增加氧化应激(107年]。然而,氧化应激的功能作用在癌症一直是一个热议的话题。最近发现在这种情况下表明氧化应激可能直接导致肿瘤进展和转移(108年]。完成图1一种可能性是,ROS生产过剩,引发P13K / Akt信号,可能导致不良基因改造和DNA损伤其次是肿瘤形成和发展109年]。NFκB是一个中心协调者的免疫、炎症和细胞生存。相互相声ROS和NFκB已被确定(110年]。例如,成纤维细胞激活NF的情愫κB是能够促进肿瘤增长(111年]。激活NFκB在成纤维细胞导致的损失Cav-1驱动的“反向Warburg效应,”由于线粒体自噬的破坏(mitophagy)这些细胞,导致有氧糖酵解和乳酸生产(111年]。因此,通过氧化应激,癌细胞诱导自噬的激活程序,促进有氧糖酵解normoxia条件下(111年]。因此,治疗抗氧化剂(如N-acetyl-cysteine、二甲双胍、槲皮素、维生素A、C和E、硒,也许其他人)或一氧化氮抑制剂可能有利于扭转许多癌症相关的纤维母细胞的表型(112年]。
5。炎性细胞因子、糖尿病和癌症的风险
慢性炎症可能代表一个糖尿病和癌症之间的联系,尤其是在肥胖,内脏脂肪的巨噬细胞浸润构成一个重要的促炎介质来源(113年,114年]。此外,巨噬细胞在脂肪组织与当地缺氧积累脂肪(115年]。它被假定在肥胖的脂肪组织缺氧炎症激活的巨噬细胞中扮演了重要的角色。Colocalization /巨噬细胞之间的协调/脂肪细胞和其他细胞的免疫系统在白色脂肪组织导致低级,慢性炎症,产生许多细胞因子能够发起、推动和维持肿瘤进展直接(116年),或间接导致(通过抑制INSR信号)胰岛素抵抗,从而导致protumorigenic通路的激活(见图1)。例如,TNF -α系统性炎症、细胞因子参与,块胰岛素信号通过防止丝氨酸的磷酸化IRS-1 [117年]。增加肿瘤坏死因子的表达式α已经观察到在两个急性和慢性炎症状态,包括慢性炎症反应与癌症有关,肥胖和糖尿病。生产过剩的肿瘤坏死因子-α支持甚至放大炎症过程导致胰岛素抵抗[118年]。肿瘤坏死因子-α可能激活proapoptotic和凋亡通路。在某些情况下TNF -α可能作为肿瘤促进剂通过激活信号通路是生命/死亡的关键决策,如MAPKs和凋亡NF吗κB通路。因此,肿瘤坏死因子水平增高α可以促进肿瘤发生在肥胖胰岛素抵抗患者。
另一个特征明显炎性细胞因子,il - 6,还参与各种代谢,内分泌、肿瘤疾病。STAT信号激活,通过il - 6,诱导癌症细胞增殖、生存,和入侵,抑制宿主抗肿瘤免疫(119年]。记录,il - 6的表达积极在脂肪组织及其血清浓度与肥胖、胰岛素抵抗,与胰岛素抵抗和T2D,甚至癌症患者(97年,120年]。与乳腺癌患者在一项研究中,il - 6与高雌激素水平被发现胰岛素抵抗乳腺癌患者如果不治疗相比,那些没有胰岛素抵抗[121年]。同样,在前列腺癌患者血清il - 6水平更高肥胖/胰岛素抵抗和临床明显hormone-resistant前列腺癌,而这些激素依赖性肿瘤(122年]。炎症和胰岛素抵抗改变细胞的炎症反应激活NFκB,这是与腹部肥胖和胰岛素抵抗密切相关。如上所述,这个转录因子是参与细胞因子信号传导和细胞生存,和它的表达式是由许多不同的细胞外的刺激,包括化疗、压力刺激,和生长因子。NFκB促进靶基因的表达参与了细胞增殖和细胞迁移,抗凋亡和血管生成。NF的功能降低κB与降低乳腺癌肿瘤细胞增殖。另一个机制,低级燃料肿瘤的生长和肿瘤进展慢性炎症和胰岛素抵抗是受损DNA的积累123年,124年]。高血糖在胰岛素抵抗增加先进的糖化最终产品(年龄)的形成125年]。细胞内时代的生产前兆损害靶细胞通过修改蛋白质和改变其功能。据报道,血浆蛋白修改年龄前体绑定到内皮细胞和系膜细胞和巨噬细胞上的受体结合,诱导受体介导活性氧的生产。同时,年龄受体结扎,通过激活NFκB,可以诱发不良基因表达的变化126年]。
6。结论
过去几十年的医学研究检查常见肿瘤的发病机制提供了令人信服的证据的参与胰岛素抵抗癌症。因此,许多研究文章已发表文献中支持的假设患者胰岛素抵抗综合症,如肥胖和T2D可能罹患癌症的风险高于一般人群。这种关联的分子机制是未知的,但是这些胰岛素抵抗患者慢性持续高似乎在肿瘤中扮演一个角色转换的过程。本文强调,为本协会提出了几种解释;然而链接胰岛素抵抗和癌症的精确机制尚未完全理解和更详细的分子和机械的理解需要解释现有数据,连同更彻底的临床前和临床研究。理解这些机制可能导致小说在这些病人的诊断和治疗策略措施,以减少慢性高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能提供了一个通用的方法来预防癌症。
缩写
| 年龄: | 高级糖化最终产品 |
| AP2 -α: | 激活蛋白2α |
| ATF-2: | 激活转录因子2 |
| C / EBPβ: | CCAAT /增强子结合蛋白β |
| Cav-1: | Caveolin-1 |
| 兵: | 细胞外调节激酶 |
| 差距: | GTPase-activating蛋白质 |
| HMGA1: | 高机动组A1 |
| IGF-I: | 胰岛素样生长因子 |
| IGF-IR: | IGF-I受体 |
| IGFBP: | 胰岛素样生长因子结合蛋白 |
| il - 1: | Interleukin-1 |
| INSR: | 胰岛素受体 |
| IRS-1: | 胰岛素受体底物 |
| 地图: | 促有丝分裂的激活蛋白 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| MEK: | 增殖蛋白激酶激酶 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| NFκB: | 核因子k B |
| 基因: | Phosphoinositide-dependent激酶1 |
| PI3K: | Phosphoinositide-3激酶 |
| PPAR: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| PTEN: | 磷酸酶和tensin同族体 |
| 英国皇家空军: | 快速纤维肉瘤 |
| 拉: | 鼠肉瘤 |
| Rheb: | Ras同族体丰富大脑 |
| ROS: | 活性氧 |
| SHBG: | 性激素结合球蛋白 |
| Sp1: | 特异性蛋白1转录因子 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| T2D: | 2型糖尿病 |
| TAL-1: | t细胞急性淋巴细胞白血病蛋白1 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| TSC: | 结节性硬化症复杂。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
研究支持已经收到MIUR(协议2004062059 - 002意大利)a Brunetti作者承认金融支持Belcastro博士Baffa夫人,夫人Tiano从Associazione (Cotronei、意大利)和“E Solidarieta”(克罗托内、意大利)。